Normale controllo della crescita cellulare STOP STOP Cellula normale STOP
Alterato controllo della crescita cellulare X STOP STOP Cellula tumorale STOP X
Le cellule tumorali presentano alterazioni cromosomiche Uomo sano Uomo affetto da leucemia
I tumori sono il risultato di diverse mutazioni nella cellula: teoria del doppio HIT Divisione cellulare normale apoptosi Danno cellulare- no riparo Divisione Cellulare cancerosa Prima mutazione Seconda mutazione terza mutazione Quarta mutazione Crescita incontrollata
La formazione di un tumore richiede diversi eventi: esempio ca colon DCC p53 APC Demetilazione K-ras Mucosa normale Iperplasia Displasia Carcinoma in situ Carcinoma invasivo
Requisiti genetici minimi richiesti per lo sviluppo del cancro Affinchè una cellula diventi trasformata si devono avverare TRE requisiti: 1- La prima mutazione deve portare un vantaggio SELETTIVO. 2- Sono richieste diverse mutazioni, a livello di multipli geni. 3. La cellula deve presentare INSTABILITA GENETICA Questo consente la presenza di mutazioni a livello di multipli geni. Difetti nei meccanismi di riparo al DNA e nella stabilità cromosomale.
Geni e cancro
Oncogeni ed Anti-oncogeni I geni che stimolano la crescita in maniera anomala sono chiamati oncogeni I geni che bloccano la crescita sono chiamati antioncogeni o oncosoppressori
IL CANCRO E DOVUTO A MUTAZIONI DEI GENI ONCOGENI Accelleratori Le mutazioni ne fanno aumentare la funzione ONCOSOPPRESSORI Freni Le mutazioni ne fanno perdere la funzione
Geni che regolano la divisione cellulare Geni il cui prodotto proteico promuove un aumento del numero di cellule (oncogeni) Geni il cui prodotto proteico induce una riduzione del numero di cellule (oncosoppressori). Oncogeni = acceleratori Oncosoppressori = freni
ANTI-ONCOGENI ONCOGENI Crescita cellulare
Cellula normale Proto-oncogèni Mutazioni Cellula tumorale Oncogèni Stimoli mitogenici Stimoli antimitogenici Fattori di crescita Adesione alla matrice extracellulare Contatto tra cellule Assenza di fattori di crescita Assenza di adesione alla matrice extracellulare Proliferazione indipendente da stimoli esterni
Oncogèni: 1) Gli oncogèni, geni che provocano il cancro, derivano da i protooncogèni, geni cellulari coinvolti nel regolare i normali processi di proliferazione cellulare 2) Nel genoma di cellule dei tumori, i proto-oncogèni subiscono mutazioni in grado di trasformarli in oncogèni. Le alterazioni geniche che trasformano i proto-oncogèni in oncogèni vengono definite processo di attivazione. 3) L oncogène è quindi una versione modificata di un gene cellulare che acquisisce funzione dominante nel promuove la proliferazione cellulare
Regolazione Regolazione Proto-oncogène Mutazione Oncogène Induzione proliferativa Induzione proliferativa
Quesiti? Qual è la normale funzione dei proto-oncogèni, geni così altamente conservati tra le specie? In che modo le mutazioni dei proto-oncogèni osservate nei tumori liberano il potere trasformante rendendoli oncogeni?
Stimolo Mitogenico Recettore di membrana Trasduzione del segnale dalla membrana al citoplasma e dal citoplasma al nucleo Replicazione cellulare Regolazione dell espressione delle molecole del ciclo di divisione cellulare Innesco del ciclo di divisione cellulare
Fattori di crescita Recettori di fattori di crescita Membrana citoplasmatica Proteine trasduttrici del segnale Nucleo Fattori trascrizionali Proteine del ciclo cellulare Ciclo di divisione cellulare
Proto-oncogèni attivati in tumori Fattori di crescita Catena b del PDGF: sis, Osteosarcomi Fattore di crescita fibroblasti: int2, carc. Vescica, Mammella Membrana citoplasmatica Recettori per fattori di crescita Recettore per EGF: erbb1, carc. Polmone ErbB2, carc. Mammella, Ovaio, Stomaco, Polmone Recettore per GDNF: ret, carc. Papillifero Tiroide, Men2A, MEN2B, carc. Midollare Tiroideo Familiare Nucleo Recettore per CSF-1: fms, Leucemie Ciclo di divisione cellulare
Proto- oncogèni attivati in tumori Proteine trasduttrici segnale GTP binding monomeriche: ras, diversi carc. (Colon, Vescica,Tiroide,Pancreas.) GTP. binding eterotrimeriche: as, Adenomi Ipofisari Membrana citoplasmatica Fattori trascrizionali c-myc, N-myc, L-myc, Linfomi, Neuroblastoma, carc. Polmone Proteine del ciclo cellulare Cicline D: PRAD-1, bcl-1, Adenoma Paratiroideo, Linfomi, carc. Fegato, Mammella, Nucleo Ciclo di divisione cellulare
Geni soppressori Classe di geni che controllano negativamente la proliferazione cellulare. Esempi: TP53 e Rb. Mutazioni che inattivano i geni soppressori sottraggono la cellula al controllo proliferativo e conducono a crescita non controllata. Ambedue gli alleli di un gene soppressore devono essere inattivati affinchè la regolazione della crescita venga alterata.
Mutazioni che trasformano i protooncogèni in oncogèni 1) Modifiche nella struttura del gene: sintesi di un prodotto genico qualitativamente anomalo (iperfunzionante o senza regolazione) 2) Modifiche nella regolazione dell espressione genica: aumentata sintesi di proteina normale ma non più regolabile quantitativamente.
I principali tipi di mutazioni responsabili di entrambe le condizioni sono: mutazioni puntiformi, riarrangiamenti cromosomici (inversioni, traslocazioni), delezioni, amplificazione genica
Traslocazioni cromosomiche Traslocazione 8>14 del sarcoma di Burkitt Traslocazione 9>22 della leucemia mieloide cronica (cromosoma Filadelfia) Da: Robbins Basic Pathology, Saunders 2003