Evasione apoptosi. Angiogenesi

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Bartolomeo Romeo
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1 Il cancro rappresenta un gruppo d malaae che comprende almeno 100 Bpi differenb di tumori. A secondo del tessuto di origne si classificano tre Bpi principali di tumori: in tessub epiteliali: Carcinoma (85%) In tessub del mesoderma (ossa e muscoli): Sarcoma In tessub ghiandolari (ghiandola mammaria, Broide) : Adenocarcinoma Nel midollo osseo : Leucemie Evasione apoptosi Autonomia segnali di crescita Evasione dei segnali di inibizione della crescita Nel sisiema nervoso centrale (CNS): Medulloblastoma (origina da progenitori neuronali: NPC ) Le cara'eris*che fondamentali Glioblastoma di una cellula (origine cancera da progenitori sono gliali comuni (progenitori a tu4 di I *pi astrocib di tumori e oligodendrocib) Angiogenesi Invasione e metastasi Potenziale replica*vo illimitao Copyright Oxford University Press, 2011.

mammaria, Broide) : Adenocarcinoma Nel midollo osseo : Leucemie Evasione apoptosi Autonomia segnali di crescita Evasione dei segnali di inibizione della crescita Nel sisiema nervoso centrale (CNS):

2 Il cancro prende origine a livello cellulare a seguito di mutazioni geniche In organismi mulbcellulari, I vari Bpi di cellule sono interconnesse e collaborano per il mantenimento della omeostasi *ssutale. A tale scopo, ciascuna cellula assume una carlerisbca sociale e risponde a segnali extracellulari aavando pathway metabolici che possono indurre o fermare la divisione cellulare, così come indurre la differenziazione o l apoptosi Mutazioni geniche che intaccano la funzioni di geni aa a controllare tale omeostasi Bssutale possono dare origine a cloni di cellule che si dividono molto più efficacemente delle altre cellule e che se diventano resisten* a segnali apopto*ci perdono definibvamente la caralerisbca sociale a scapito dell omeostasi Bssutale

A tale scopo, ciascuna cellula assume una carlerisbca sociale e risponde a segnali extracellulari aavando pathway metabolici che possono indurre o fermare la divisione cellulare, così come

3 L accumulo di mutazioni nel clone cellulare iniziale aumenta la sua capacità prolifera*va e le cellule di quel clone diventano sempre più maligne Solo il 5%- 10% delle mutazioni geniche che si accumuliamo durante la vita possono contribuire all insorgenza di tumori La maggioranza di mutazioni pro- tumorali avviene in cellule soma*che e quindi non vengono trasmesse alle generazioni successive.

accumuliamo durante la vita possono contribuire all insorgenza di tumori La maggioranza di

4 Quali sono I geni le cui mutazioni danno vantaggio sele4vo alla cellula che la con*ene? Oncogeni: Mutazioni dominan* in geni che codificano per fa'ori regolatori posi*vi della: proliferazione (fanno avanzare il ciclo cellulare) sopravivvenza cellulare (an*- apopto*ci) Geni oncosoppressori: Mutazioni recessive in geni che codoficano per regolatori nega*vi della: proliferazione (bloccano il ciclo cellulare) sopravivvenza cellulare (pro- apopto*ci)

avanzare il ciclo cellulare) sopravivvenza cellulare (an*- apopto*ci) Geni oncosoppressori: Mutazioni recessive

5 Fa'ori di crescita, citochine, ormoni G1 S G2 M

6 Ciascun complesso CDK- ciclina perme'e una specifica transizione del ciclo Fa'ori di crescita

7 Un checkpoint è un punto nel ciclo cellulare nel quale le cellule eucariotiche controllano di avere completato correttamente la fase precedente prima di iniziare la fase successiva. Il checkpoint di Anafase (del fuso mitotico) impedisce il passagio all anafase quando le fibre del fuso non sono tutte collegate ai cinetocori dei cromosomi Il checkpoint di fase G1 è localizzato al termine della fase G1 ed è il punto in cui la cellula prende la decisione chiave se dividersi o entrare in uno stato di quiescenza Il checkpoint di fase G2 controlla l'entrata della cellula in mitosi. Questo checkpoint, negli eucarioti superiori, permette l'avvio della fase M se sono soddisfatte alcune condizioni fra cui ad esempio la fine della replicazione.

localizzato al termine della fase G1 ed è il punto in cui la cellula prende la decisione chiave se dividersi o entrare in uno stato di quiescenza Il checkpoint di fase G2 controlla

8 I fa'ori di crescita inducono la transizione G1- S

9 I fa'ori di crescita funzionano da mitogeni in quanto inducono l espressione dei geni necessari alla transizione G1- S del ciclo cellulare

10 La segnalazione dei FaLori di Crescita: EGFR come esempio di Tirosin kinase Receptor (RTK) Dominio chinasico Il legame del ligando induce la dimerizzazione del recelore Autofosforilazione

11 L autofosforilazione determina il legame a proteine che traslocano dal citoplasma alla membrana dove intereagiscono con il EGFR tramite I domini SH2 o SH3 A cascata si ha il reclutamento della proteina SOS che a sua volta lega ed aava la proteina Ras L aavazione di Ras è fondamentale per la trasduzione della segnalazione dalla membrana citoplasmabca al nucleo, dove avviene l aavazione di falori di trascrizione che aavano l espressione di geni importanb per l entrata in G1 del ciclo cellulare

Ras L aavazione di Ras è fondamentale per la trasduzione della segnalazione dalla membrana citoplasmabca al nucleo, dove

12 AAvazione di Ras Target terapeubco La farnesilazione (aggiunta del lipide isoprenoide fernisil al mobvo CAAX) è fondamentale per il suo ancoraggio in membrana Ras, nella sua forma inaava lega il GDP e la sua aavazione avviene ad opera di SOS che determina lo scambio del GDP con il GTP Al contrario la proteina GAPS (ATP asi) determina la disaavazione di Ras, catalizzando l drolisi del GTP in GDP

GDP e la sua aavazione avviene ad opera di SOS che determina lo scambio del GDP con il GTP Al

13 Una seconda segnalazione che parte dall aavazione di ras, tramite la sua interazione direla con la kinasi PI3K porta all aavazione della chinasi AKT che a sua volta segnala al nucleo l aavazione di falori di trascrizione importanb per la sopravvivenza cellulare (segnali anb- apoptobci) Entrata in G1 sopravvivenza

che a sua volta segnala al nucleo l aavazione di falori di trascrizione

14 Oncogeni Mutazioni nei geni codifican* le proteine chiave che consentano la trasduzione del segnale dalla membrana al nucleo Entrata in G1 Gli oncogeni sono forme alterate di geni normali (protooncogeni) sopravvivenza Inzialmente sono sta* iden*fica* come componen* genomiche di virus animali v- src è il primo oncogene iden*ficato nel genoma del virus del Sarcoma di Raus

normali (protooncogeni) sopravvivenza Inzialmente sono sta* iden*fica* come componen*

15 Esempi di Fa'ori trascrizionali che possono funzionare da oncogeni c- Jun

16 Meccanismi di a4vazione oncogenica

17 Isolamaneto di Oncogeni

18 Isolamento di oncogeni

19 I geni oncosoppressori Oncogeni: Mutazione eterozogo*ca dominante in cellula soma*che Geni oncosoppressori: prima mutazione (eterozigo*ca) in cellule germinali seconda mutazione (omozigosi) in cellule soma*che Già l eterozigosi origina la crescita anormale PRINCIPALI FUNZIONI DEI GENI ONCOSOPPRESSORI Repressione di geni essenziali per la prosecuzione del ciclo cellulare. Interruzione del ciclo cellulare in caso di DNA danneggiato. Avvio dell'apoptosi. Soppressione di metastasi Riparo del DNA danneggiato

anormale PRINCIPALI FUNZIONI DEI GENI ONCOSOPPRESSORI Repressione di geni essenziali per la prosecuzione del ciclo cellulare.

20 Repressione di geni essenziali per la prosecuzione del ciclo cellulare: RETINOBLASTOMA (RB): Cdk4 Cyclin D Cdk6 P prb prb E2F E2F, Cdk2, cyclin E TUMORE DELL INFANZIA (1: ) Tumore della re*na Trasforma I re*noblas* Chemioterapia e radioterapia locale Crioterapia: uso del freddo per eliminare le cellule tumorali Fotocoagulazione (laser): eliminazione dei microvasi Rimozione del bulbo oculare 40% 60% Bilaterale 2 occhi Unilaterale 1 occhio

000) Tumore della re*na Trasforma I re*noblas* Chemioterapia e radioterapia locale Crioterapia: uso del freddo

21 Il falore di trascrizione p53 Interruzione del ciclo cellulare in caso di DNA danneggiato Avvio del Riparo Avvio dell'apoptosi Chemioterapici o Radiazioni p53 p21 p53

22 A4vazione di p53 in risposta al danno del DNA IR,UV, MMC.etposide,ROS p21 p53, inaavo e instabile Geni target off p53, inaavo e stabile Geni target on Puma, Bax apoptosi Rilasco del citocromo c

23 APC: Adenomatous polyposis coli E coinvolto sia in sindromi tumorali familiari come la POLIPOSI FAMILIARE DEL COLON che in tumori sporadici del colon, del pancreas e dello stomaco. E un importante regolatore della via di segnalazione WNT- caderina. In condizione di riposo le cellule della mucosa del colon sono adese tra loro mediante giunzioni comunicanb formate da E- caderina che si associano all alfa- catenina e all acbna citoscheletrica mediante la beta- catenina. In condizioni di rido'a s*molazione, la beta.catenina è rapidamente degradata dall azione di un complesso proteico in cui è compresa la GSK3beta, l axina e la proteina APC, che funge da collante tra le varie subunità. In par*colare la GSK3beta fosforila la beta- catenina favorendone l ubiqui*nazione e la successiva degradazione proteasomica. Quando le cellule sono s*molate dal fa'ore di crescita WNT, esso lega un rece'ore de'o Frizzled associato a LRP6. Ciò induce l a4vazione della proteina dishevelled, che si lega a GSK3beta impedendogli di funzionare nel complesso di degradazione. Di conseguenza, la beta- catenina è stabilizzata. Essa trasloca nel nucleo e a4va il fa'ore TCF/LEF, il quale perme'e la trascrizione di ciclina D, MYC etc

24 APC funziona anche come degradatore di β- catenina Nei villi intes*nali il pathway iniziato da Wnt controlla il rinnovamento delle cellule staminali Mutazioni di APC originano displasia delle cellule staminali che diventano Cancer stem cells e danno via alla progressione tumorale

25 PTEN: Una fosfatasi sia di proteine che di lipidi PTEN inibisce la produzione del fosfolipidi inositolico trifosforilato PP3(substrto della chinasi IP3) e pertanto inibisce l a4vazione della chinasi AKT che funziona nei pathay di sopravivvenza AKT sopravvivenza Si trova mutato o deleto in : Tumore della prostata (70%) carcinoma dell endometrio Mammella Glioblastoma (CNS)

26 Sono necessarie più mutazioni soma*che affinchè un epitelio normale si trasformi in adenoma, poi carcinoma maligno ed infine metasa*zzare Loss of APC Loss of p53 Ras ac*va*on Loss of Smad4 Loss of p63 Alterazioni sconosciute Epitelio normale Epitelio iperprolifera*vo Adenoma primario Adenoma secondario Adenoma avanzato Carcinoma Metastasi Ogni *po di tumore maligno è cara'erizzato da un set specifico di mutazioni in geni con a4vità oncogeniche e oncogene- soppressore

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