Classificazione molecolare nelle MDS

Novità dall EHA: mielodisplasie Massimo Breccia Azienda Policlinico Umberto I Sapienza Università Roma

Dati Biologici

Classificazione molecolare nelle MDS Malcovati Educational EHA 2015

Clonal architecture and evolution in MDS Studio della composizione clonale sulla base del profilo mutazionale, cambiamenti nel tempo dell architettura clonale e le correlazioni tra questi cambiamenti, la possibile evoluzione e la risposta al trattamento 12 pazienti low/int risk con un lungo follow-up (2.5-11 anni) studiati con whole exome sequencing e SNP-arrays 348 mutazioni identificate in 300 differenti geni Estrema eterogeneità di comportamento: da pt con singolo clone stabile per anni a pt con shift dinamico nella composizione dei subcloni. 1 pt in RC post lenalidomide: remissione molecolare (<1% mutazioni) con successiva recidiva per acquisizione di p53 e RELN nel clone originale Eterogeneità delle MDS= eterogeneità clonale e della sua evoluzione da Silva-Coelho et al S131-EHA 2015

In vivo treatment by lenalidomide changes the clonal evolution of hematopoietic stem progenitor cells of non del(5q) low risk MDS pts Correlazione tra mutazioni e sensibilità alla lenalidomide Utilizzando NGS, monitoraggio di 26 mutazioni in 99 pts non del (5q) trattati con lenalidomide. 99 pts al baseline e 15 dopo 4 cicli di terapia 4 geni con mutazioni con frequenza > 10%: SF3B1 (73%), TET2 (46%), ASXL1 (20%), DNMT3A (20%) Le mutazioni di DNMT3A sono associate alla risposta alla lenal. Concomitante alla perdita di risposta, comparsa di subcloni EZH2, p53, ASXL1 DNMT3A e SF3B1 sono sempre mutazioni dominanti Chesnais et al S133-EHA 2015

CSNK1A1 behaves like a tumor suppressor gene and mutations in CSNK1A1 associate with mutations in spliceosomal genes in MDS with isolated del (5q) Valore prognostico delle mutazioni di CSNK1A1 (frequentemente mutato nei pts con del (5q) 115 pts con del (5q) isolata analizzati per tutte le mutazioni note Le mutazioni più frequenti sono DNMT3A e p53 (18%), SF3B1 (16%), CSNK1A1 (10%, tutte missense, 5 gene più mutato) Nessuna correlazione tra CSNK1A1 e parametri clinici (età, sesso, WBC, Hb, plts, %blasti) Nessun impatto di CSNK1A1 sulla OS I casi con mutazioni di CSNK1A1 sono associati frequentemente a mutazioni dello spliceosoma (46%, SF3B1, SRSF2, U2AF1) CSNK1A1 è presente nel clone con del (5q) Meggendorfer et al S135-EHA 2015

Landscape of Tp53 mutation and in-depth clinical correlation in MDS p53 è associata ad una prognosi negativa anche nelle MDS Identificazione di p53 attraverso NGS e immunoistochimica in 279 pts affetti da MDS 47 pts mutati (40 singola mutazione 7 pts doppia mutazione) nel 93% nel core binding domain, 87% missense. Frequenti nei pts con RAEB (31%), seguiti da 5q- syndrome (25%), alto rischio IPSS-R Frequenti nelle t-mds (26% vs 14% de novo) Associata a profonda neutropenia, piastrinopenia e alta % blasti, K complesso, monosomiale e del 17p/-17 Nessuna differenza nella risposta a HMA Nei pts p53+, elevato rate di trasformazione leucemica (23% vs 10%) e scarsa OS (mediana 9.5 mesi vs not reached) Takahasci et al P620-EHA 2015

Basso rischio

Clinical and molecular predictors of response to erythropoiesis stimulating agents (ESA) in lower risk MDS Fattori prognostici per la risposta eritroide all ESA in 90 pts basso rischio (FISM, GFM, GMDS) Età mediana 74 anni, 26% trasfusione dipendenti WHO: 21% RA 24% RAEB-1 24.6% RARS 24% RCMD 2% del (5q) 3.6% MDS-U 86% dei pazienti con almeno 1 mutazione SF3B1, DNMT3A, TET2 possono essere concomitanti; ASXL1 e DNMT3A sono mutualmente esclusive come anche SRSF2 E SF3B1. Il no. di mutazioni non correla con il grado di displasia Più di 2 mutazioni sono predittive di cattive risposte eritroidi In multivariata, mutazioni, età, cariotipo e displasia non hanno impatto su HI-E Kosmider et al S507-EHA 2015

Luspatercept increases hemoglobin and reduces transfusion burden in patients with low or intermediate-1 risk MDS: preliminary results from the phase 2 PACE-MDS study Luspatercept (recettore attivato modificato IIB-IgG Fc) lega TGF-B ligandi (incluso GDF11), inibisce Smad 2,3 e promuove la differenziazione degli stadi tardivi Studio di fase II in 27 pts per la dose escalation cohort e 31 pts nella expansion cohort. 61% pts precedentemente esposti a EPO, 21% a lenalidomide. 77% incremento Hb > 1.5 gr7dl in 8 sett (69% IWG HI-E) nei pts a bassa richiesta trasfusionale 50% HI-E nei pts con elevata richiesta trasfusionale Elevate risposte nei pts con SF3B1 o con sideroblasti ad anello Più frequenti Aes: dolori ossei, cefalea, diarrea, mialgie Platzbecker et al S509-EHA 2015

A phase 2, dose-finding study of sotatercept (ACE-011) in pts with lower-risk myelodysplastic syndromes and anemia requiring transfusion Sotatercept (first-in-class activin type IIA fusion protein) a diversi dosaggi per pts resistenti a EPO Studio di fase II in 59 pts. 95% pts precedentemente esposti a EPO, 31% a AZA, 27% con lenalidomide, 44% altri trattamenti. 43% HI-E. Risposte elevate (63%) nei pts con bassa richiesta trasfusionale vs 13% nei pts ad alta richiesta. Più frequenti AEs: astenia, edema periferico, diarrea Komrokji et al S510-EHA 2015

MDS-005 study: effect of baseline endogenous erythropoietin on RBC transfusion independence in lenalidomide-treated pts with low or intermediate-1 risk MDS without del(5q) Lenalidomide associata a TI in 26.9% in low/int-1 IPSS risk non responsivi/refrattari a ESA Impatto del valore basale di EPO in 155 pts (97 con valore di EPO < 500 MU/ml). Il 78% dei pts con EPO > 500 ha ricevuto ESAs I pts con EPO < 500 sono più anziani (72 anni) e con maggiore durata di malattia (3.7 anni). EPO< 500 e precedente ESAs: 35% RBC-TI (vs 9% nei pts con EPO >500 MU/ml e nessun uso di ESAs) Correlazione lineare tra dosaggio di EPO e RBC-TI (EPO < 100 MU=RBC-TI >40%) Il basso livello di risposte nei pts con EPO > 500 potrebbe essere implicato un difetto nel signaling eritroide (JAK2, STAT5). E quindi possibile identificare un subset di pts rispondenti a lenalidomide Santini et al P245-EHA 2015

Long-term outcome of lower risk MDS pts receiving ESA, and impact of post ESA treatments on survival: a retrospective study from the GFM, Dusseldorf, and GESMD registries 991 pts da registro spagnolo, francese e tedesco Età mediana 76.5 anni, 55.9% maschi, 36.8% trasfusione dipendente 66.5% risposte eritroidi; 331 con resistenza primaria e 227 recidive dopo iniziale risposta In seconda linea, ORR 42% con AZA e 29.7% con lenalidomide In terza linea maggior rate di risposta con AZA, anche dopo failure con lenalidomide I fattori prognostici per una risposta in seconda linea sono: RARS-T e IPSS-R low AZA dopo fallimento di ESA (risposte > 1 anno) migliora la OS e riduce il rischio di progressione in AML Park et al P239-EHA 2015

SPRESAS (Spanish registry of erythropoietic stimulating agents study): the largest retrospective study of treatment with ESAS in lower risk MDS Outcome di 722 pts: 530 trattati con ESA rispetto a 192 pts con BSC del registro spagnolo Età mediana 77 anni (low risk 66% int1 34%) 470 pts valutabili per la risposta: incidenza risposte eritroidi 64.6% Impatto di ESAs sull outcome rispetto a BSC: dopo un followup mediano di 3 anni, 14% di AML con una OS mediana di 6.7 anni vs 2.6 anni per i pts in BSC Il trattamento con ESA nei pts con basso rischio migliora la OS (6.7 aa vs 2.6 aa) e non incrementa il rischio di evoluzione leucemica Diez Campelo et al P244-EHA 2015

Alto rischio

Randomized, placebo-controlled, phase I/II trial of the thrombopoietin receptor agonist eltrombopag (EPAG) in thrombocytopenic patients with advanced MDS Safety e efficacia di eltrombopag in MDS in fase avanzata 32 pts arruolati (18 EPAG, PBO 14), tutti pre-trattati con 10-19% blasti Independenza trasfusionale in Plts in 28% EPAG vs 21% PBO Simile rate di leucemizzazione Non differenze in PFS e OS (ma molti pts hanno iniziato HMA) Non differenze in Aes (trend per riduzione emorragie Gr3 nel braccio EPAG) Platzbecker et al P241-EHA 2015

Overall survival and baseline disease characteristics in MDS pts with primary HMA failure in a randomized, controlled, phase III study of rigosertib ONTIME trial: rigosertib (inibizione di PI3K e PLK) vs BSC (2:1) in 299 pts alto rischio non rispondenti o in failure post HMA 69% maschi, età mediana 73 anni Riscontrato un vantaggio di OS per i pts trattati con rigosertib Aes più frequenti con rigosertib: anemia, neutropenia febbrile, polmonite Garcia-Manero et al P616-EHA 2015

Efficacy of CC-486 (oral AZA) treatment in pts with higher-rik MDS Pooled analysis di studi di fase I/II in pts ad alto rischio naive o pre-trattati in cui CC-486 è stata utilizzata con dosaggi diversi 7 gg ogni 28 (7D cohort); 14 o 21 gg ogni 28 (ED cohort) 13 pts nella 7D cohort e 13 pts nella ED cohort 11 pts pre-trattati (EPO, lenalidomide, post failure HMA) ORR 56% (inclusi 5/8 pts con poor K) ORR in 7D cohort 46% e in ED cohort 67% ORR più alta (60%) nei pts non pre-trattati ORR simile tra pts con fattori di rischio alla diagnosi rispetto ai pts senza fattori di rischio (Hb <11 gr/dl, plts <100 x 10 9 /l, ANC < 1.0 x 10 9 /l, blasti BM > 5%, dipendenza trasfusionale) Garcia-Manero et al P618-EHA 2015

AZA in higher risk MDS pts with chromosome 7 abnormalities: results of a retrospective study from the GFM and GESMD registires Ancora dibattuta la prognosi dei pts con alterazioni del cr. 7 235 pts con alto rischio e anormalità del cr 7 nei registri spagnolo e francese (115 pts hanno ricevuto AZA vs 120 solo BSC) Caratteristiche simili tra i 2 gruppi. ORR ad AZA: 46.2% (16.4% CR) ORR 43% nei pts con K complesso, 35% nei pts con K non complesso e -7, 50% nei pts con K non complesso e del(7q) AML-free survival a 2 anni 31%; OS a 2 anni 16% Ogni tipo di risposta ad AZA vs BSC riduce il rischio di mortalità e di progressione in AML Campelo et al P619-EHA 2015

Fattori prognostici

Evaluation of dysplasias in 1979 patients with myelodysplastic syndromes collected in a german-austrian data set to approach the heterogeneity of the disease Impatto della displasia morfologica sull outcome in 1979 pts (età mediana 73 anni, 53% maschi, OS mediana 32 mesi) Displasia eritroide nel 90%, mieloide nel 76%, megacariocitica nel 70%. Associazione displasia eritroide e alto rischio Displasia unilineare nel 18% dei casi, bilineare nel 27.6% e trilineare nel 54% In multivariata la displasia mieloide e megacariocitica ha un impatto sulla trasformazione leucemica mentre l eritroide ha il dominio sulla mortalità non-leucemica. Nessuna correlazione con la stratificazione IPSS-R Possibile ruolo della displasia come fattore prognostico nei low risk e nei pts con K normale Pfeilstocker et al P240-EHA 2015

Impact of MDS on health-related QoL: a comparison of IPSS low and int-1 risk MDS pts from the European Leukemianet MDS (EUMDS) registry and european reference populations Registro ELN per MDS low/int-1 risk per valutare dati demografici, management ed outcome Impatto della diagnosi di MDS sulla QoL rispetto alla popolazione generale, utilizzando EQ-5D al baseline e ogni 6 mesi 1490 pts registrati (età mediana 74 aa, 62% maschi) hanno completato il questionario Diverse restrizioni nei pts con MDS rispetto alla popolazione generale: mobilità nel 41%, self-care 13%, attività quotidiane 36%, dolore 49%, ansia 40% Differenze significative rispetto alla popolazione generale (match per sesso ed età) in Francia, Spagna, Germania, Olanda I risultati forniranno lo strumento per la creazione di uno specifico questionario di valutazione per le MDS Stauder et al P243-EHA 2015

Analysis of prognostic markers in 615 pts with t-mds-are currently available scoring systems suitable in this pts group? Analisi su 446 pts valutabili da diverse nazioni Età mediana 67 anni Analisi del cariotipo: 39% poor secondo IPSS, 16% secondo IPSS-R (21% very poor). Molti K favorevoli! Stratificazione IPSS-R: 8% very low, 26% low, 16% intermediate, 22% high, 27% very high Più frequentemente secondarie a NHL (19%), K mammella (16%), mieloma (10%): molti pts hanno ricevuto terapie di combinazione Fattori predittivi di OS: tempo mediano di diagnosi (>12 anni), Hb, LDH, uso di alchilanti Necessario score apposito Kuendgen et al S508-EHA 2015

1^ domanda per il gruppo di lavoro E necessario lo studio mutazionale per una corretta definizione della diagnosi di MDS?

2^ domanda per il gruppo di lavoro Quali pensate siano i fattori prognostici più importanti nei pazienti affetti da MDS a basso rischio, per una risposta ad ESAs e per la prognosi a lungo termine?

3^ domanda per il gruppo di lavoro Qual è il vostro comportamento nei pazienti ad alto rischio che utilizzano AZA: - Quando fate la prima valutazione? - Quanto continuate il trattamento? - Cosa fate se il paziente perde la risposta? - Pensate che siano necessari dati aggiuntivi per i pazienti in failure dopo AZA?