Progetto ASMA/GINA. Adattamento italiano Linee Guida GINA

Progetto ASMA/GINA Adattamento italiano Linee Guida GINA

Progetto ASMA/GINA Slide-Kit 2009. lobal itiative for sthma Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2009 Modena, 1-4 marzo 2009 Slide-Kit 2009.

La definizione di asma Le Linee Guida per la gestione dell asma sono ormai radicate nella cultura sia per gli pneumologi, sia per i medici di medicina generale, e rappresentano indubbiamente un importante punto di riferimento per tutti quelli che si occupano della gestione di questa malattia. Delle varie Linee Guida prodotte da Società Scientifiche Nazionali o Internazionali, quelle prodotte dal National Health Lung and Blood Institute (le Linee Guida GINA, Global Iniziative for Asthma) (1) sono sicuramente le più diffuse e conosciute, e sono state appositamente preparate per poter essere applicate nelle diverse realtà mondiali. Il presente documento rappresenta la sintesi dell adattamento italiano delle Linee Guida GINA Internazionali. Il documento ricalca pertanto l impostazione generale presente nel documento internazionale, ma viene adattato alla realtà italiana e quindi modificato sulla base dell opinione degli esperti. Come il documento internazionale, anche quello italiano si basa sui risultati TABELLA 1. Asma bronchiale: definizione L asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da: episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica; ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico); iperreattività bronchiale; infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree. della più recente letteratura scientifica sull argomento, ed è periodicamente aggiornato. La versione attuale è quella discussa nella riunione tenutasi a Modena nel periodo 1-4 marzo 2009, ed è il frutto del lavoro congiunto di numerosi ricercatori e clinici italiani. 1. La definizione di asma L asma bronchiale è una malattia cronica delle vie aeree caratterizzata da ostruzione bronchiale più o meno accessionale, solitamente reversibile spontaneamente o in seguito alla terapia, da iperreattività bronchiale e da un accelerato declino della funzionalità respiratoria che può evolvere in alcuni casi in una ostruzione irreversibile delle vie aeree (CFR. TAB. 1). Nella patogenesi di queste alterazioni partecipano numerosi meccanismi quali l infiltrazione di cellule infiammatorie, il rilascio di mediatori e il rimodellamento delle vie aeree. Clinicamente, l asma si manifesta con dispnea, respiro sibilante, tosse, sensazione di costrizione toracica, la cui intensità varia in rapporto all entità dell ostruzione bronchiale e al grado della sua percezione da parte del paziente. Infatti, la gravità delle manifestazioni cliniche dell asma è in genere correlata all entità dell ostruzione bronchiale, ma questa può essere percepita in modo diverso da diversi individui o nelle diverse fasi della malattia. Anche la relazione tra infiammazione e conseguenze fisiopatologiche, e tra queste e le manifestazioni cliniche e funzionali dell asma, non è stretta, e ciò ha conseguenze rilevanti nella valutazione della malattia e nelle scelte terapeutiche. 9

Progetto ASMA/GINA 90 2. Epidemiologia e impatto socioeconomico dell asma Epidemiologia dell asma L asma è una delle patologie più diffuse al mondo; è presente in tutti i Paesi, ma varia in modo considerevole da nazione a nazione e può mostrare variazioni anche all interno della stessa nazione. La variazione geografica è confermata anche dalla distribuzione dell atopia e della reattività bronchiale, ed è simile per bambini e adulti. In Italia, la prevalenza di asma è più bassa rispetto a quella di molte altre nazioni, soprattutto dei Paesi anglosassoni, sia nella popolazione infantile sia negli adulti (CFR. FIGG. 1-2). I più recenti studi epidemiologici mostrano una prevalenza della malattia nei giovani adulti di circa il 3,6%. Le regioni a clima mediterraneo presentano una prevalenza di attacchi di asma maggiore rispetto alle regioni a clima subcontinentale (CFR. FIG. 3). Per 20 anni, fino agli anni Novanta, la prevalenza di asma è aumentata considerevolmente in molti Paesi, soprattutto nei bambini; nell infanzia si osserva una maggiore prevalenza di asma nei maschi, ma questa differenza si riduce nell adolescenza. Negli ultimi anni il trend dell asma negli adulti non è in ulteriore aumento in molte nazioni (Inghilterra, Italia, Svizzera, Australia, Messico), mentre è ancora incerto il quadro negli Stati Uniti e sembra in diminuzione nei bambini (Inghilterra, Australia) (CFR. FIG. 4). La stabilizzazione sembra dovuta al miglioramento dei trattamenti antiasmatici. Il plateau sembra dovuto al raggiunto sviluppo della patologia in tutti i soggetti suscettibili ( Saturation : massimo effetto del cambiamento dell esposizione ambientale negli individui suscettibili). FIGURA 1. Distribuzione geografica della prevalenza del wheezing (popolazione di 13-14 anni) (3) 5% 5-10% 10-20% 20%

Epidemiologia e impatto socio-economico dell asma FIGURA 2. Distribuzione geografica della prevalenza dell asma in atto (popolazione 20-45 anni) (2) 9 FIGURA 3. Prevalenza degli attacchi d asma in Italia, con intervalli di confidenza (95%), per centro e regioni climatiche (Subcontinentale versus Mediterranea) (4) 7 6 ISAYA 1998/00 Totale prevalenza 3.6 (3.3-3.9) 5 Prevalenza (95%CI) 4 3 2 1 FE PV SAS TO UD VR PI SS SR SUBCONTINENTALE MEDITERRANEA 3.3 (3.0-3.6) 4.2 (3.7-4.8)

Progetto ASMA/GINA 92 3. Epidemiologia dell asma negli immigranti La prevalenza dell asma negli immigranti in Italia dai Paesi in via di sviluppo è maggiore rispetto ai nativi italiani; si associa a comparsa di sensibilizzazione allergica ad allergeni locali, che si manifesta entro pochi anni dall arrivo in Italia. L asma negli immigranti è spesso più grave, anche per il minor accesso ai servizi sanitari e le peggiori condizioni socioeconomiche. Gli immigranti dovrebbero pertanto essere considerati come una categoria a elevato rischio di asma, e di asma non controllato. Impatto socio-economico dell asma L attuale prevalenza di asma in Italia, benché inferiore a quella di molte altre nazioni, rappresenta una notevole fonte di costi sia sociali sia umani. I costi diretti dell asma, cioè quelli dovuti al consumo di farmaci, visite mediche, esami, ricoveri in ospedale, sono pari all 1-2% della spesa sanitaria totale; i costi diretti sono tuttavia inferiori a quelli indiretti, dovuti alla perdita di giornate lavorative e alla perdita di attività in generale, che rappresentano oltre il 50% della spesa totale. I costi dovuti all asma in Italia sono comunque simili a quelli riscontrati negli altri Paesi industrializzati e, nonostante l introduzione delle Linee Guida internazionali per la gestione della malattia, la percentuale di pazienti che rappresenta un onere in termini di perdita di attività associata o meno a utilizzo di servizi ospedalieri è ancora elevata. I costi maggiori sono associati a fattori facilmente intuibili, quali maggiore frequenza di sintomi, peggiore funzione respiratoria, compresenza di tosse e ca- FIGURA 4. Andamento nel tempo della prevalenza di asma nei bambini (A) e giovani adulti (B) (5) Prevalence of Asthma (9%) A 40 35 30 25 20 15 10 Australia United States Canada Switzerland Germany United Kingdom Norway Finland Estonia Poland Italy Spain Israel Singapore Hong kong Taiwan Korea Prevalence of Asthma Symptoms (9%) B 40 35 30 25 20 15 10 Australia United States Canada Switzerland Germany United Kingdom Norway Finland Estonia Italy Spain Singapore Hong kong Korea 5 5 0 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 0 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

Epidemiologia dell asma negli immigranti tarro, e ad altri fattori quali l obesità e l eziologia non allergica, in particolare nelle donne (6). In Italia, il costo annuale medio per paziente asmatico è di 741 euro, con un range da 599 a 884 euro. I costi medici diretti costituiscono il 42,8% della spesa totale; di questi, il 47% è rappresentato dal costo dei farmaci, mentre il 23% è da attribuirsi ai costi per ricovero in ambiente ospedaliero (7). I costi sono principalmente imputabili ad un uso improprio delle risorse diagnostiche e ad un mancato controllo dell asma. Un fattore indispensabile al raggiungimento del miglior controllo possibile della malattia è l aderenza allo schema terapeutico da parte del paziente; sono pertanto necessari ulteriori sforzi soprattutto per migliorare la compliance dei pazienti al trattamento. Altrettanto necessari sono gli investimenti nei farmaci preventivi che, pur costituendo essi stessi una voce importante dal punto di vista economico, contribuiscono in maniera decisiva a ridurre i costi sia diretti che indiretti, tuttora molto alti soprattutto per le categorie di asma di maggiore gravità. Il controllo della malattia I dati internazionali e nazionali dimostrano che, nonostante la diffusione delle Linee Guida, il controllo dell asma è ancora insufficiente (CFR. FIG. 5). Le ragioni di ciò sono verosimilmente molteplici; tra queste, il fatto che solo una minoranza dei pazienti asmatici viene vista dallo specialista, e molti non vengono mai visitati da un medico, sembra rivestire particolare importanza. La sola visita medica può tuttavia non essere sufficiente ai fini del risultato che si vuole ottenere; si è visto infatti che il controllo è migliore nei soggetti che, oltre alla visita, effettuano anche la spiro- 9 FIGURA 5. Prevalenza dell asma non controllato in Europa (8) Iceland Norway France Germany Belgium Spain Sweden UK Switzerland Italy Overall prevalence 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 %

Progetto ASMA/GINA 9 metria e posseggono un piano scritto di gestione dell asma e delle riacutizzazioni. In Europa, 6 pazienti su 7, pur assumendo terapia con steroidi inalatori, non riescono a raggiungere un buon controllo dell asma; una possibile spiegazione di ciò è un utilizzo dei farmaci in modo non ottimale. Il costo socio-economico dell asma è dovuto in larga parte ai pazienti con asma grave (CFR. FIG. 6); il 15% di tali pazienti consuma infatti oltre il 50% delle risorse destinate all asma, e oltre metà di queste sono costituite da costi indiretti. 4. I fattori di rischio per asma I fattori di rischio per asma possono essere distinti in fattori individuali, che predispongono l individuo all asma, e in fattori ambientali, che influenzano la possibilità di sviluppare asma in soggetti predisposti, scatenano le riacutizzazioni e/o causano la persistenza dei sintomi (CFR. TAB. 2). Le manifestazioni cliniche dell asma sono pertanto il risultato di una complessa interazione tra le caratteristiche genetiche dell individuo, ancora non del tutto definite, e l ambiente che lo circonda (CFR. FIG. 7). Tra i fattori ambientali, l esposizione ad allergeni ai quali il soggetto può sensibilizzarsi rappresenta un aspetto fondamentale sia nel favorire lo sviluppo di asma che nel provocare la ricomparsa di sintomi e riacutizzazioni (CFR. TAB. 3). La sensibilizzazione a più di un allergene aumenta non solo il rischio di malattia, ma anche la gravità dell asma. Esistono inoltre altri fattori che possono portare all insorgenza della malattia (CFR. TAB. 4); tra questi, l inquinamento atmosferico sembra rive- FIGURA 6. Costi diretti e indiretti suddivisi in base alla gravità dell asma (9) Il costo socio-economico dell asma è specialmente dovuto ai pazienti con asma grave. Il 5% dei pazienti con asma grave consuma oltre il 50% delle risorse destinate all asma. Cost. 3500 3000 2500 2000 1500 1000 Asthma-related direct ( : drug; : physician; : emergency department and hospitalisation) and indirect ( ) annual costs per patient by asthma severity grade. 500 0 Intermittent Mild persistent Moderate persistent Severe persistent

I fattori di rischio per asma TABELLA 2. Fattori di rischio di asma Fattori individuali Predisposizione genetica Atopia Iperresponsività delle vie aeree Sesso Razza/etnia Obesità Fattori ambientali Allergeni Sensibilizzanti professionali Fumo di tabacco Inquinamento atmosferico Infezioni delle vie respiratorie Fattori socio-economici Dimensioni del nucleo familiare Abitudini alimentari e farmaci Stile di vita prevalente in ambienti interni TABELLA 3. Fattori di rischio che portano all insorgenza di asma: allergeni Allergeni domestici Comuni Acari e animali a pelo (cane, gatto) Meno comuni Animali a pelo (coniglio, animali domestici più rari) Scarafaggi Miceti Allergeni degli ambienti esterni Piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc.) e arboree Altri animali (cavallo) Miceti (alternaria) 95 La polisensibilizzazione aumenta il rischio e la gravità di asma. FIGURA 7. Asma = Malattia genetica complessa iperreattività bronchiale Funzione Sintomi respiratoria Allergeni Infezioni?? FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE? IgE totali Eosinofili IgE specifiche + prove cutanee??? Inquinanti atmosferici Obesità e fattori alimentari Esercizio fisico

Progetto ASMA/GINA TABELLA 4. Fattori di rischio che portano all insorgenza di asma: altri fattori esterni Inquinamento atmosferico Inquinanti gassosi Particolato Inquinanti di uso professionale Fino al 5% dei casi di asma è collegato al lavoro: allergeni sostanze chimiche semplici Fumo attivo e passivo Il 20% degli asmatici fuma Il fumo aumenta il rischio di asma nei soggetti con rinite (0) Tutti contribuiscono ad aumentare il rischio di sensibilizzazione allergica e la gravità dell asma. 9 stire una rilevanza sempre maggiore. L ambiente di lavoro può inoltre contenere sostanze capaci di sensibilizzare il soggetto esposto e indurre così la comparsa di asma. Non è inoltre da trascurare l importanza del fumo di sigaretta, sia attivo che passivo; anche nell asma, il danno indotto da fumo contribuisce in modo importante alla comparsa della malattia e al manifestarsi dei sintomi ad essa correlati. Il tipo di alimentazione sembra influire sullo sviluppo dell asma. Alcuni dati suggeriscono che determinate caratteristiche delle diete occidentali, quali l aumentato uso di alimenti trasformati, un ridotto apporto di antiossidanti, l aumentato uso di acidi grassi n-6 poli-insaturi presenti negli oli vegetali e un minore uso di acidi grassi n-3 poli-insaturi presenti nei prodotti ittici hanno contribuito al recente incremento di asma e atopia (11). L uso di farmaci quali antibiotici e paracetamolo nella prima infanzia sembra essere correlato con un aumentato rischio di sviluppare asma (12, 13); anche l uso di terapia ormonale sostitutiva è significativamente associata ad una aumentata prevalenza di asma nelle donne in menopausa (14). Asma e obesità L obesità rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di asma. Sembra infatti esistere un associazione temporale tra obesità e aumento di incidenza e prevalenza di asma sia negli adulti che nei bambini. La perdita di peso negli asmatici obesi risulta in un miglioramento della funzione polmonare, dei sintomi di asma e nella riduzione dell uso di farmaci per asma. Inoltre, l obesità rende più difficile il controllo dell asma, comportando quindi l utilizzo di misure aggiuntive per migliorare la sintomatologia (15), e si associa ad un maggiore declino del VEMS nei soggetti asmatici (16). È stato ipotizzato che obesità e asma possano avere meccanismi pro-infiammatori comuni, forse diversi da quelli classici (17). L obesità può comunque influenzare direttamente il fenotipo dell asma (plausibilità biologica) e può essere legata all asma anche tramite un meccanismo di interazione genetica con fattori ambientali quali l attività fisica e la dieta. L interazione tra obesità e asma può verificarsi a vari livelli: oltre ai fattori meccanici, che alterano i meccanismi di rilasciamento del muscolo liscio delle vie ae-

I fattori di rischio per asma ree e favoriscono la comparsa di reflusso gastroesofageo, che può peggiorare il controllo dell asma, esistono anche importanti meccanismi immunologici comuni alle due diverse patologie che possono contribuire a spiegare l aumentata frequenza di asma nei soggetti obesi (CFR. TAB. 5). Infezioni virali - Variazioni climatiche Le infezioni virali (da rhinovirus e da virus respiratorio sinciziale) nella primissima infanzia sono state associate con un aumentato rischio di sviluppo di asma e respiro sibilante (19). Alcuni autori hanno ipotizzato che soprattutto nelle popolazioni a rischio, ad esempio nei soggetti con familiarità per atopia, le infezioni nella prima infanzia costituiscano uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di asma (20); altri suggeriscono che questi fenomeni siano invece l espressione di una aumentata suscettibilità alle infezioni, dovuta a deficitaria risposta antivirale, in soggetti già predisposti a sviluppare asma (21). Le variazioni climatiche possono potenziare l effetto di allergeni e/o inquinanti atmosferici, sia nell induzione dell asma che nello scatenamento di crisi asmatiche (22). TABELLA 5. Meccanismi che correlano l obesità con l asma (18) Meccanici Contrazione tonica del muscolo liscio bronchiale legata alla minore distensione delle fibrocellule muscolari a causa di un ridotto volume corrente Reflusso gastroesofageo Immunologici TNFα IL-β IL- Leptin Genetici Geni in comune (TNFα, β2-adrenergici) Regioni in comune (5q, q, q, 2q) Geni dell obesità correlati fisiologicamente con l asma Sesso Differenze nelle dimensioni delle vie aeree Mediatori di infiammazione aumentati nelle donne Estrogeni Interazione geni-ambiente Attività fisica Dieta Sviluppo Programmazione fetale Rinite La rinite è presente nel 70-80% dei pazienti con asma, e ne rappresenta un importante fattore di rischio. I meccanismi patogenetici sono in gran parte comuni, essendo entrambe le patologie sostenute da un comune processo infiammatorio delle vie aeree. Quando asma e rinite coesistono, è necessaria una strategia terapeutica combinata, mirata a controllare entrambe le patologie allo scopo di prevenire gli effetti negativi della rinite sulla persistenza e sullo scarso controllo dell asma nonostante la terapia. Sembra che l immunoterapia specifica intrapresa precocemente, quando indicata, sia in grado di prevenire lo sviluppo dell asma. I meccanismi attraverso i quali la patologia nasale può stimolare la comparsa di sintomi di asma sono molteplici; tra questi, la rinorrea posteriore, la perdita della funzione filtrante, lo stimolo di riflessi naso-bronchi possono contri- 9

Progetto ASMA/GINA FIGURA 8. Rinosinusite: interazione tra alte e basse vie aeree Stimolazione allergenica nasale Eosinofili IL-5 Basofili Degranulazione mastocitaria Perdita della funzione filtrante Allergene Gocciolamento retronasale Riflesso naso-bronchi Precursori Citochine Infezione virale Midollo osseo 9 Eosinofili ICAM- VCAM- Asma bronchiale Stimolazione allergenica bronchiale buire al peggioramento dei sintomi di asma (CFR. FIG. 8). È stato ipotizzato che possano esistere fattori con effetto protettivo nei confronti dell asma; tra questi, il contatto con animali domestici nei primi anni di vita sembra esercitare una protezione in bambini che non siano già sensibilizzati ai derivati epidermici animali. L ipotesi igienistica indica l inalazione di endotossine nella primissima infanzia come efficace nella prevenzione dell asma (23). Anche l alimentazione può esercitare un effetto protettivo nei confronti dell asma; una dieta ricca di acidi grassi omega-3 (24), di antiossidanti e di vitamine A e C (25) sembrano essere in grado di ridurre le probabilità di sviluppare asma. 5. Fisiopatologia L infiammazione riveste un ruolo fondamentale nella patogenesi dell asma, ma il processo fisiopatologico è tuttavia eterogeneo (CFR. TAB. 6) e coinvolge tutte le strutture che costituiscono l albero tracheobronchiale. Oltre alla presenza dei fattori infiammatori classici quali cellule in- TABELLA 6. Fisiopatologia Malattia eterogenea anche per i meccanismi fisiopatologici. Infiammazione delle vie aeree Disfunzione del muscolo liscio Rimodellamento strutturale Interazione vie aeree - parenchima

Fisiopatologia TABELLA 7. Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell asma bronchiale Desquamazione dell epitelio Ispessimento della membrana basale reticolare Edema della mucosa e della sottomucosa con infiltrazione di eosinofili Linfociti T CD+, mastociti e neutrofili Ipertrofia e iperplasia della mucosa liscia Ipertrofia delle ghiandole mucose e delle cellule mucipare calciformi Vasodilatazione e neoangiogenesi Tappi di muco endobronchiali fiammatorie e mediatori chimici, le vie aeree dei soggetti asmatici presentano disfunzione del muscolo liscio e un complesso di alterazioni a carico di tutte le loro componenti che vanno sotto il nome di rimodellamento. È stato inoltre dimostrato che esiste un interazione tra le vie aeree e il parenchima polmonare, fino a poco tempo fa considerato del tutto estraneo ai meccanismi patogenetici dell asma. Le alterazioni osservabili nelle vie aeree dei pazienti asmatici possono essere di diversa natura e avere una persistenza diversa a seconda della fase della malattia (CFR. TAB. 7); mentre la presenza di edema e di infiltrati cellulari e la formazione di tappi di muco possono verificarsi e scomparire nell arco di tempi relativamente brevi. Altri tipi di alterazione, che interessano più strettamente la struttura delle diverse componenti che costituiscono le vie aeree, quali l iperplasia del muscolo liscio e delle ghiandole e la neoangiogenesi, possono instaurarsi più lenta- 99 FIGURA 9. Fisiopatologia dell asma Allergene Macrofago/ Cellula dendritica Mastocita TH2 Eosinofilo Neutrofilo Iperplasia Ipersecrezione di muco Vasodilatazione Angiogenesi Muscolo liscio delle vie aeree Tappo mucoso Attivazione nervosa Edema Desquamazione epiteliale Fibroblasto Epitelio delle vie aeree Fibrosi subepiteliale Broncocostrizione Ipertrofia/iperplasia Sottomucosa Attivazione dei nervi sensori Riflesso colinergico

Progetto ASMA/GINA 00 mente e persistere a tempo indeterminato. Il processo infiammatorio alla base dell asma coinvolge meccanismi eterogenei (CFR. FIG. 9). Infatti, a tale processo partecipano non solo le cellule infiammatorie, ma anche componenti quali le cellule epiteliali, le terminazioni nervose, i fibroblasti e le cellule muscolari lisce, tutti in grado di produrre fattori che possono contribuire al processo infiammatorio, sia acuto che cronico, e alla patogenesi del rimodellamento delle vie aeree. I linfociti Th2 sono ritenuti un elemento chiave nella patogenesi dell asma (CFR. FIG. 10); sono infatti in grado di produrre citochine capaci di favorire l infiammazione eosinofila e la produzione di IgE da parte dei linfociti B; nell ipotesi igienistica, l esposizione nelle prime fasi di vita a stimoli capaci di indurre la proliferazione di linfociti Th1 avrebbe la funzione di distogliere il linfocita progenitore dalla produzione di linfociti Th2, riducendo così le probabilità di sviluppare allergia e asma (26). Un aspetto fondamentale dell asma è costituito dall iperreattività bronchiale. È stato ipotizzato che esista una predisposizione genetica che, in seguito all interazione con fattori ambientali quali allergeni, virus, sensibilizzanti professionali, favorisce la comparsa di infiammazione delle vie aeree causando iperreattività transitoria; il contatto ripetuto con tali fattori ambientali porterebbe ad alterazioni strutturali delle vie aeree, responsabili dell instaurarsi di iperreattività permanente che, per azione di stimoli quali gli stessi induttori (allergeni, virus) o altri stimoli aspecifici (esercizio fisico, aria fredda), porterebbe alle manifestazioni cliniche e funzionali dell asma (CFR. FIG. 11). Per lungo tempo, il muscolo liscio bronchiale è stato considerato come l unico responsabile della sintomatologia asmatica, mentre l ipotesi infiammatoria lo aveva FIGURA 10. Patogenesi dell Asma: Th1 vs Th2 Antigene Cellula dendritica linfocita T naive Th-0 IL-2 - IL-2 + - Risposta di tipo Th-2 Risposta di tipo Th- IL-, IL- IL-9 IL- IL- IL-, IL-5 GM-CSF (IFN-γ, linfotossina, IL-2) IgE mastociti basofili eosinofili Immunità cellulo-mediata e Infiammazione neutrofila mediatori infiammatori (ad es. istamina, prostaglandine, leucotrieni, enzimi) sintomi dell asma iperresponsività bronchiale broncoostruzione

Fisiopatologia FIGURA 11. Cause di iperreattività bronchiale Genetiche Ambientali Predisposizione genetica Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Infiammatorie Infiammazione cellulare Iperreattività transitoria Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Strutturali Variazioni strutturali Iperreattività permanente Induttori (Allergeni, virus) Stimoli (Esercizio, aria fredda) Sintomi di ostruzione delle vie aeree inizialmente relegato ad un ruolo passivo nella patogenesi della malattia; in realtà, se è vero che il muscolo liscio si contrae e va incontro ad alterazioni strutturali in risposta a stimoli infiammatori, è tuttavia esso stesso capace di produrre fattori in grado di contribuire agli eventi patogenetici alla base dell asma (CFR. FIG. 12). Oltre al muscolo liscio, altre strutture della parete bronchiale sono coinvolte nel 0 FIGURA 12. Interazioni infiammazione-muscolo liscio bronchiale Infiammazione Muscolo liscio TONO. Contrazione 2. Rilasciamento STRUTTURA. Proliferazione 2. Ipertrofia. Trasformazione SECREZIONE. Mediatori 2. Citochine. Chemochine. Fattori di crescita

Progetto ASMA/GINA FIGURA 13. Infiammazione e rimodellamento AMBIENTE Allergeni, inquinanti, infezioni, dieta Epitelio Cellula dendritica (Mio) Fibroblasti Cellula T Fattori di crescita Matrice Vasi sanguigni Nervi Muscolo liscio IgE Mastocita/ basofilo Eosinofilo Macrofago RIMODELLAMENTO INFIAMMAZIONE ASMA 02 meccanismo che, in seguito a stimoli provenienti dall ambiente esterno, portano alla reazione infiammatoria e alle alterazioni che prendono il nome di rimodellamento, fenomeni che sono alla base delle manifestazioni dell asma (CFR. FIG. 13). Le alterazioni strutturali indotte dal rimodellamento, insieme a fenomeni infiammatori acuti, sono alla base dell iperreattività bronchiale (CFR. FIG. 14). FIGURA 14. Meccanismi dell iperreattività bronchiale Aumento dei riflessi neurali locali e del sistema nervoso centrale Presenza di secrezioni e alterazioni della funzionalità del surfactante Edema della mucosa subepiteliale, infiammazione e deposito della matrice Forza di retrazione alveolare distribuita su una superficie più ampia Iperplasia e alterata funzionalità del muscolo liscio

Fisiopatologia Dal punto di vista anatomopatologico, la deposizione di collageno e di proteoglicani sotto la membrana basale dell epitelio delle vie aeree è causa di fibrosi subepiteliale, che si può osservare anche in fasi precoci della malattia e persino nei bambini. Il muscolo liscio bronchiale aumenta come conseguenza dell ipertrofia e dell iperplasia delle fibrocellule muscolari lisce, e determina un aumento dello spessore della parete bronchiale. Anche il numero dei vasi sanguigni aumenta, contribuendo ulteriormente all aumento di spessore della parete bronchiale. Si assiste inoltre ad un aumento del numero di cellule caliciformi e ad una ipertrofia delle ghiandole sottomucose, con conseguente aumento delle secrezioni che, insieme ai detriti cellulari derivanti dalla desquamazione epiteliale e alle cellule infiammatorie, possono ostruire completamente il lume bronchiale (CFR. FIGG. 15 E 16). FIGURA 15. Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell asma bronchiale (bronco di medio calibro) muscolo liscio lume 0 infiltrato infiammatorio FIGURA 16. Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell asma bronchiale (bronco di piccolo calibro) infiltrato infiammatorio lume muscolo liscio

Progetto ASMA/GINA 0 6. La diagnosi di asma La diagnosi di asma inizia dal sospetto clinico della malattia, che si ricava dalla combinazione tra i sintomi riferiti dal paziente, e dai fattori di rischio per asma individuabili nel singolo paziente (CFR. TAB. 8). La presenza dei tipici sintomi di asma (dispnea accessionale, respiro sibilante, tosse secca, costrizione toracica) specie quando sono presenti contemporaneamente e in relazione a fattori scatenanti tipici (esercizio fisico, esposizione ad allergeni o a fattori climatici, infezioni virali) in un soggetto giovane, atopico e con familiarità per asma, rende facile il sospetto di asma; nei casi in cui i sintomi sono atipici o non si evidenziano chiari fattori di rischio, il sospetto diagnostico è più difficile da porre. L esame obiettivo può essere di aiuto, per la presenza di reperti di ostruzione bronchiale (sibili espiratori). La conferma del sospetto diagnostico deve essere fatta attraverso la dimostrazione della presenza di ostruzione bronchiale reversibile e/o variabile, oppure della presenza di iperreattività bronchiale. Altre indagini, sia per identificare ulteriori fattori di rischio, sia per definire meglio l entità della malattia, possono essere consigliate. La spirometria è cruciale per identificare l ostruzione al flusso aereo e monitorare la risposta alla terapia e l andamento della malattia. La sola auscultazione del torace è poco sensibile e molto poco specifica nell identificare l ostruzione al flusso aereo, e non consente di valutare la gravità dell ostruzione. La spirometria, insieme ad altre valutazioni (come eno) consente di predire la comparsa di esacerbazioni sia nell adulto che nel bambino, ed è un buon predittore della prognosi e in particolare della remissione di asma a TABELLA 8. Diagnosi asma Anamnesi e insieme dei sintomi Esame obiettivo Iperreattività bronchiale Prove di funzionalità respiratoria - Spirometria - Test di reversibilità - Test di provocazione bronchiale aspecifico Indagini per identificare i fattori di rischio Altre indagini distanza di anni (27). In base alla presenza o assenza di ostruzione bronchiale alla spirometria, si può ricorrere rispettivamente al test di reversibilità o al test di iperreattività bronchiale. Si raccomanda di identificare l ostruzione sulla base del FEV1/VC < 5 percentile del predetto (< 88% del predetto, usando teorici CECA) (ATS/ERS 05). L impiego di FVC invece di VC rende meno sensibile il test. L uso del rapporto fisso FEV1/FVC al posto dell indice di Tiffeneau espresso in percento del valore predetto è causa di sottostima dell ostruzione bronchiale nei soggetti giovani, e di sovrastima nei soggetti più anziani (28) (CFR. FIG. 17). Il test di broncodilatazione si effettua somministrando salbutamolo per via inalatoria in 4 dosi successive da 100 mcg via MDI con spaziatore, e ripetendo la spirometria dopo 15 minuti. Un aumento di FEV1 e/o FVC >12% e > 200 ml rispetto al basale costituisce una risposta positiva (29). Una significativa bronco-dilatazione può essere riscontrata anche quando non è evidente una ostruzione al flusso aereo. Si consiglia di ripetere il test anche nei successivi controlli. Il test è poco

La diagnosi di asma sensibile perché molti soggetti con asma non presentano reversibilità, particolarmente quelli già in trattamento. Il test non consente una distinzione sicura tra asma e BPCO, ma aumenta la probabilità diagnostica. Il test di provocazione bronchiale con metacolina, per la scarsità di effetti collaterali e la buona riproducibilità, è il metodo più usato per lo studio della reattività bronchiale. Un test negativo è utile per escludere la diagnosi di asma in soggetti con spirometria normale e sintomi simili all asma. Un test positivo è tanto più utile per confermare la diagnosi di asma quanto maggiore è la probabilità clinica (sintomi e prevalenza della malattia) (CFR. FIG. 18). Altri test utilizzabili per una migliore definizione della malattia sono: a) la misura dei volumi polmonari statici nei casi dubbi di ostruzione e/o iperinflazione e per diagnosi differenziale; b) la misura delle resistenze al flusso aereo nei pazienti non in grado di eseguire la spirometria; c) la misura della DLco per diagnosi differenziale con enfisema se è presente ostruzione; d) la misura dell ossido nitrico esalato come marker surrogato di infiammazione eosinofila; e) l espettorato indotto per misurare e tipizzare l infiammazione. Relativamente ai marcatori di infiammazione bronchiale numerosi studi ne hanno documentato l utilità. La misura dell ossido nitrico nell aria esalata (FENO) è influenzata da fattori costituzionali e ambientali. Il FENO è un marker di infiammazione delle vie aeree, prevalentemente dell infiammazione eosinofila e può essere utile per confermare la diagnosi di asma (30); può essere utile per predire una risposta positiva agli steroidi. Il monitoraggio di FENO permette di valutare se l asma è ben controllata soprattutto nei pazienti steroido-naive e in coloro che sono in trattamento con dosaggi di CS inalatori medio-bassi (31). Valori di FENO < 25-30 ppb si associano di norma ad un buon controllo. Il monitoraggio di FENO può aiutare a predire le 05 FIGURA 17. Diagnosi asma: ostruzione del flusso aereo Si raccomanda di identificare l ostruzione sulla base del FEV/VC < 5 percentile del predetto (< % del predetto, usando teorici CECA) (ATS/ERS 05). L impiego di FVC invece di VC rende meno sensibile il test. Potenzialmente sottodiagnosticati L uso di FEV/VC < 0.0 sovrastima 74 72 l ostruzione negli anziani e la sottostima nei giovani. 70 68 66 Limite inferiore 64 della normalità 62 60 Potenzialmente sovradiagnosticati 58 30 40 50 60 70 80 90

Progetto ASMA/GINA FIGURA 18 Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza allo sforzo Sospetto clinico di asma Spirometria Test di broncostimolazione NO Sindrome ostruttiva? SÌ Diagnosi alternative dell asma NO Iperreattività bronchiale? Test di reversibilità SÌ SÌ Ostruzione reversibile? NO Trattamento ex adiuvantibus - settimane Diagnosi di asma NO Diagnosi alternative all asma 0 riacutizzazioni in pazienti controllati dalla terapia in cui gli steroidi vengono ridotti o sospesi. Il conteggio degli eosinofili nell espettorato indotto permette di differenziare due diversi fenotipi di asma: eosinofilico e neutrofilico (32). L eosinofilia nell espettorato può essere utile per: a) valutare il controllo dell infiammazione bronchiale nell asma; b) predire la perdita di controllo dell asma; c) predire la risposta a breve termine alla terapia con CS inalatori (33, 34). La neutrofilia nell espettorato può essere osservata in particolari condizioni: a) riacutizzazioni asmatiche (specie quelle a rapida insorgenza); b) asma grave; c) esposizione a endotossine, inquinanti atmosferici, agenti professionali. Molti altri fattori e/o malattie possono essere associati all asma e contribuire alla sua gravità e/o difficoltà nel raggiungere e mantenere il controllo: a) rinite, rinosinusite e poliposi nasale; b) reflusso gastro-esofageo; c) obesità; d) fattori psicologici e/o psichiatrici. Queste condizioni devono essere diagnosticate e appropriatamente trattate. È utile anche una valutazione sulla presenza di intolleranza ad aspirina, conservanti alimentari e rischi professionali. Una valutazione allergologica approfondita può essere raccomandata. Questa consiste nei test allergologici cutanei (skin prick test) come indagine di primo livello utilizzando estratti allergenici standardizzati, e/o nel dosaggio delle IgE specifiche sieriche (esame di secondo livello). Il test di provocazione bronchiale specifica è da riservarsi a scopi di ricerca o per la conferma diagnostica dell asma professionale o dell asma indotta da aspirina. Nei pazienti asmatici deve essere indagata la coesistenza di rinite allergica, poiché questa può condizionare la gravità e l andamento dell asma, e può richiedere opzioni terapeutiche comuni.