POLICLINICO DI MONZA BIOSIMILARI: PRIMI DATI OSSERVAZIONALI PRESSO LA DIALISI DEL POLICLINICO DI MONZA ERITROPOIETINA IL GENE UMANO E' STATO CLONATO NEL 1985: rhuepo è stata utlilizzata con successo nel trattamento dell'anemia EPO e rhuepo : hanno sequenze aminoacidiche identiche ma si differenziano nella parte glicosilata, con particolare riguardo alla quantità di cho contenenti acido sialico 1
Biotecnologia Biofarmaci Biologici Biofarmaci (= Biologici) sono proteine complesse con un alto peso molecolare derivate da organismi viventi (lievito, batteri, cellule di mammifero) geneticamente modificati per produrre la proteina desiderata. Questi farmaci sono quindi prodotti con tecniche biotecnologiche e non di sintesi. prokaryonts eukaryote Lievito batterio (E. coli) Cellula di mammifero ~3-8 µm ~3x0.6 µm ~ 30 µm Produzione: creazione di una master cell bank (MCB) Il gene è rimosso da una cellula umana Il gene è inserito nel genoma di una cellula ospite direttamente o tramite un plasmide come veicolo La cellula ospite trascrive e traduce il DNA inserito al fine di produrre la proteina Queste cellule ospite sono poi immesse in coltura per produrre quantità commerciali 2
ERITROPOIETINA rhuepo è prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese con diverse forme disponibili in commercio, alfa, beta e darboeritorpoietina alfa che si differenziano: numero di acido sialico presente nei cho (maggiore per l'alfa EPO) numero di catene cho (maggiore per la darboeritropoietina α) sostanze stabilizzanti (sieroalbumina, polisorbato, glicina, urea, CaCl..) che possono modificarne l'immunogenicità: l'alfa EPO contiene albumina umana con maggior immunogenicità 22 I farmaci biologici sono molto costosi e l accesso è un problema crescente in tutto il mondo Il costo dei biologici è di circa 22 volte il costo dei farmaci comuni 5 Il costo elevato dei biologici è un fattore limitante per molti pazienti 1 Circa ¼ delle 46 nazioni Europee non consente l accesso ai biologici per l AR 2 Negli USA i pazienti oncologici hanno il doppio delle probabilità di fallimento economico ad un anno dalla diagnosi rispetto alla popolazione generale 3 Farmaci di sintesi chimica Biologici I costi sono considerati una barriera importante per l uso dei biologici dal 19 24% dei dermatologi nelle principali nazioni europee ed in Canada 4 1. Abraham J. Semin Oncol 2013;40 (Suppl1):S5 S24 2. Putrik P. European League Against Rheumatism (EULAR) Congress 2012: Abstract OP0011. Presented June 6, 2012. 3. Ramsey SD, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl; abstract 6007) 4. Nast A, et al. Arch Dermatol Res 2013;305(10):899 907 5. McCamish M & Woollett G. MAbs 2011; 3(2): 209 17 3
Cos è un biosimilare? Biosimilare è una termine regolatorio che non indica una qualità intrinseca della proteina terapeutica per BIOSIMILARE si intende un successore di un farmaco biologico non più coperto da brevetto come i farmaci biotech è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante (inserimento di un gene nella cellula ospite per indurla a produrre la proteina) non è semplicemente un generico per complessità, dimensione, struttura e tecnica produttiva 4
Dal 2006, 15 biosimilari sono stati autorizzati da EMA Omnitrope Binocrit Epoetin Alpha Hexal Abseamed Retacrit Silapo Biograstim Tevagrastim Zarzio Filgrastim Hexal Nivestim Inflectra Remsima Gradtofil Ovaleap http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/special_topics/document_listing/document_listing_000318.jsp Linee Guida EMA sui biosimilari IL biosimilare dimostra similarità al farmaco di riferimento in termini di qualità, attività biologica, sicurezza ed efficacia sulla base di un completo esercizio di comparabilità. Il farmaco di riferimento deve essere autorizzato nell'ema, il principio guida del biosimilare è quello della similiarità tra biosimilare e farmaco di riferimento. ESERCIZIO DI COMPARABILITA' DI QUALITA' proprietà fisicochimica (composizione, proprietà fisiche e struttura primaria della molecola); proprietà biologiche (test di legame recettoriale, test enzimatici, test cellulari); purezza ; qualità COMPARABILITA' PRE-CLINICA (in vitro e in vivo su modelli animali per valutazione della farmacodinamica e della tossicità non clinica) COMPARABILITA' CLINICA studi di farmacocinetica e dinamica, studi di efficacia, studi di sicurezza e studi di immugenicità 5
EMA e procedure precliniche STUDI IN VITRO: validazione dell'azione farmacodinamica del biosimile STUDI IN VIVO: comparativi verso il farmaco biotecnologico di riferimento STUDI DI TOSSICITA': con dosaggi ripetuti compresi i test di validaizone tossicologica e di mutagenesi STUDIO DI BIOEQUIVALENZA: comparativo con il prodotto biotecnologico di marca (corrispondenza dei parametri farmacocinetici e farmacodinamici) STUDI DI FASE III: efficacia e profilo di tollerabilità del farmaco biosimile EPO ALFA BIOSIMILI Attualmente sono stati prodotti due tipi di EPO alfa biosimili con struttura aminoacidica identica ma composizione glicosilica diversa: EPO alfa (Binocrit, Epoetub Alfa Hexal, Abseamed) EPO zeta (Silapo, Retacrit) 6
EPO ALFA BIOSIMILE EMEA : profilo simile all'eprex/erypo per quanto riguarda QULITA', SICUREZZA ED EFFICACIA. Il 28 AGOSTO 2007 la Comminsione Europea ha concesso l'immissione in commercio valida nell'unione Europea per: trattamento EV pz affetti da IRC adulti e pediatrici trattamento SC pz in trattamento chemioterapia pz in un programma di predonazione autologa, per ridurre l'esposione a trasfuzioni di sangue allogenico EPO ZETA BIOSIMILE EMEA : profilo simile all'eprex/erypo per quanto riguarda QULITA', SICUREZZA ED EFFICACIA. Il 18 DICEMBRE 2007 la Commissione Europea ha concesso l'immissione in commercio valida nell'unione Europea per: trattamento pz affetti da IRC adulti e pediatrici trattamento SC pz in trattamento chemiotx pz in un programma di predonazione autologa, per ridurre l'esposione a trasfuzioni di sangue allogenico 7
Binocrit: assessment of quality, safety and efficacy of biopharmaceuticals - Preclinica Brockmeyer C. and Seidl A. Eur J Hosp Pharm 2009; 15: 34 40 INJ-9: Binocrit in the treatment of anemia in CKD patients receiving haemodialysis Studio condotto in accordo alle guidelines EMA per la preparazione di dossier per l applicazione di domande AIC di Biosimilari. «for the preparation of a dossier for application for MKT authorization for biosimilars». Haag-Weber M et al. Clin Nephrol 2009; 72: 380 90 8
SWITCH TRA PROTEINE TERAPEUTICHE Dimostrata equivalenza terapeutica (endpoint primario) tra Binocrit ed Eprex La concentrazione di Hb e la dose dei farmaci rimane stabile dopo lo switch da Eprex a Binocrit Nel trattamento a lungo termine (56 settimane), la concentrazione di Hb rimane stabile in linea con la dose stabile del trattamento con Binocrit Il profilo di sicurezza è comparabile a quello di Eprex Haag-Weber M et al. Clin Nephrol 2009; 72: 380 90 STUDI CROSS-OVER 478 PZ IN HD: STUDIO DEL 2009 RANDOMIZZATO E CONTROLLATO E SEGUITO IN FOLLOW UP. Epo alfa verso alfa biosimilare: sicurezza sovrapponibile 298 PZ IN HD: STUDIO DEL 2009 IN APERTO BRACCIO SINGOLO. Qualsiasi ESA verso epo alfa biosimilare: non segnalati problemi di sicurezza correlati allo switch 1695 PZ : STUDIO DEL 2011 IN APERTO BRACCIO SINGOLO. Qualsiasi ESA verso epo alfa biosimilare: non segnalati problemi di sicurezza 9
Aspetti clinici e farmacoeconomici... Risultati- analisi dello switch (Hb) Livelli di Hb Naive: incremento medio Hb è pari a 1,1±0,3 g/dl/4 settimane. Non sono stati rilevati eventi avversi riconducibili alla terapia con Binocrit. In particolare non si sono verificate crisi ipertensive nei soggetti trattati con Binocrit Switch da epo: mantenimento dei livelli di Hb. La dose media di Binocrit risulta sovrapponibile a quella degli ESA usati in precedenza (35) Switch da Darbepoetina: il mantenimento dei livelli di Hb è stato ottenuto con una dose superiore di Binocrit (9) Tarroni A et al Biosimilari 2012; 2: 18-24 Aspetti clinici e farmacoeconomici... Risultati- analisi dello switch (dose) e analisi costi Dose settimanale media iniziale di Binocrit =11134,6 ± 7393,8 UI Dopo 24 settimane è risultata pari a 11823,3 ± 7143,5 UI, senza variazioni statistiche significative Risultati farmacoeconomci (dopo 6 mesi) - Overall: da 60,6 ± 43,2 euro/sett/paziente a 31 ± 18,2 euro/sett/paziente (-48,8 %). Il risparmio è stato pari al 54,8% per Epo-α e al 56% per Epo-β. - Vs Darbepoetina il risparmio è stato pari a 11,2% Tarroni A et al Biosimilari 2012; 2: 18-24 10
DIALISI DEL POLICLINICO DI MONZA DAL 2013 INIZIO UTILIZZO DEL BINOCRIT CON: SWITCH DI TUTTI PAZIENTI EMODILIZZATI PRESSO IL CENTRO TRATTAMENTO DELL'ANEMIA IN PAZIENTI INCIDENTI IN EMODIALISI DA META' 2013 Andamento del valore medio annuale di Hb nella nostra popolazione di emodializzati 11,3 11,2 11,1 11 10,9 10,8 2012 2013 2014 11
Dati medi di Hb nei pazienti del Centro Dialisi del Policlinicodimonza ANNO 2012 2013 2014 MEDIA Hb 10.98 11.23 11.21 DS 0.76 0.57 0.50 N pz. 71 63 63 Media Hb% emodializzati & consumo EPO/sett 12 10 Hb%; 11,21 Hb%; 11,23 Unità EPO *1000 8 6 2,95 3,97 Hb%; 10,98 4 3,35 2014 Binocrit 2 2013/ Eprex/Binocrit 0 2012 /Eprex 12
CONCLUSIONI DIALISI POM Dall'analisi dei dati dopo un anno completo di trattamento dallo swich dei pazienti in emodialisi e dei pazienti incidenti nel 2014 trattati solo con Binocrit si evidenzia: I livelli di emoglobina si sono mantenuti stabili rispetto agli anni precedenti Le unità di EPO/PZ/SEDUTA somministrate non presentano differenze significative con risparmio dei costi Non si sono verificati casi né di PRCA né di intolleranze farmacologiche RIFLESSIONI: BISIMILARI IN DIALISI L'introduzione di farmaci biosimilari in emodialisi in questi ultimi anni ha permesso: Aumento della COMPETITIVITA' con riduzione dei costi da parte delle ditte produttrici dei farmaci biotecnologici Incremento della possibilità di prescizione dell'eritropietina a PIU' PAZIENTI CONTENIMENTO DEI COSTI SANITARI 13