Tavolo A.Re.S.S. sullo Screening delle Anomalie Fetali Proposta di riorganizzazione del percorso per lo screening delle anomalie fetali
Documento redatto a cura di: Carla Guglielmo Mario Vito Daniela Paola Maria Rosa Enrico Maria Marco Giovanna Giuseppina Gaetano Grace Nereo Annunziata Tullia Elsa BOLLATI BRACCO CAMPOGRANDE CHECCHIA DALL AMICO GHIOTTI GIOLITO GROSSO MASPOLI PAGLIANO PATRUCCO POPPA RAGONESI RABACCHI SEGNAN(o L.GIORDANO) SCIACCA TODROS VIORA Torino, 31 gennaio 2008 2
Indice Indice 3 Introduzione 4 Anomalie cromosomiche 5 Malformazioni maggiori 7 Ricognizione dell esistente 10 Attività e strutture 10 Punti di forza 16 Criticità 20 Modelli e linee guida esistenti 23 Sistemi di controllo dei marcatori biochimici 26 Sistemi di controllo per gli esami ecografici 26 Informazione 29 Formazione 30 Situazione a regime 32 Proposta di programmazione per quanto riguarda le anomalie cromosomiche 32 Il percorso ideale 32 Il percorso di riferimento 33 Proposta di programmazione delle ecografie ostetriche per l area metropolitana 35 Proposta di gestione dello screening delle anomalie cromosomiche 38 Aspetto economico 39 Valutazione 45 Futuro 45 3
Introduzione In Italia si può stimare che l incidenza delle anomalie congenite nella popolazione generale sia complessivamente del 3% circa 1. Al momento sono praticabili pochissimi interventi di prevenzione primaria 2, ma alcune patologie congenite possono essere diagnosticate in fase prenatale ed in particolare in epoca gestazionale ancora compatibile con interventi di prevenzione secondaria. Tali patologie sono principalmente: A. le anomalie cromosomiche o aneuploidie (segnatamente la trisomia 21 o sindrome di Down) individuabili con i test di diagnosi prenatale invasiva (prelievo dei villi coriali o di liquido amniotico, comunemente indicati anche come villocentesi ed amniocentesi); B. le malformazioni maggiori individuabili mediante ecografia diagnostica. Sia i test di diagnosi prenatale invasiva che l ecografia diagnostica vengono di regola eseguiti prima delle 22 settimane di età gestazionale. Negli ultimi anni non sono mancati interventi legislativi a livello nazionale e regionale sul tema della diagnosi prenatale quali: 1. Il Progetto Obiettivo Materno-Infantile, approvato con DM 24 aprile 2000: nel percorso nascita è previsto l obiettivo di prevenzione e trattamento della patologia materna e dei grandi ritardi di accrescimento intrauterino, della prematurità, delle malformazioni maggiori e delle altre patologie fetali, con le azioni di individuazione di protocolli di prevenzione pre-concezionale, di diagnosi prenatale e di terapia materno-fetale e neonatale ; inoltre, fra gli indicatori, si individuano la percentuale di servizi che hanno attivato protocolli di diagnosi prenatale e di terapia materno-fetale. 2. Il Piano Sanitario Nazionale 2006-2008, approvato con DPCM del 7 aprile 2006: è prevista, tra gli obiettivi da raggiungere per la salute nelle prime fasi della vita, infanzia ed adolescenza, la definizione di appropriati percorsi diagnostici-terapeutici-riabilitativi per le patologie congenite, ereditarie, e le malattie rare, mediante una migliore organizzazione dei Centri di riferimento a valenza regionale o interregionale e la realizzazione di reti assistenziali. 3. Il Piano Socio Sanitario Regionale 2007-2010, approvato con DCR 137-40212 del 24 ottobre 2007: fra le AREE PRIORITARIE DI INTERVENTO, si annovera l area materno-infantile, con l evidenza delle criticità rappresentate da disomogeneità organizzative tra le diverse ASR con conseguenti differenze nei servizi offerti, nel diritto di accesso dei pazienti, nella presa in carico, nella lettura dei bisogni della popolazione di riferimento e, fra gli obiettivi di salute da perseguire, la prevenzione ed il trattamento della patologia materna e dei grandi ritardi di accrescimento intrauterino, della prematurità, delle malformazioni maggiori e delle altre patologie fetali, attraverso l individuazione di protocolli di prevenzione pre-concezionale, di diagnosi prenatale e di terapia materno-fetale e neonatale. L A.Re.S.S., nel mese di luglio 2007, ha attivato un tavolo di lavoro multiprofessionale per definire un percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale appropriato per la diagnosi precoce-prevenzione delle anomalie cromosomiche e delle malformazioni fetali, con l analisi della domanda e della offerta di prestazioni sanitarie in Regione Piemonte, la raccolta delle evidenze scientifiche, le criticità e, conseguentemente, la proposta di interventi di razionalizzazione. Questo documento rappresenta la sintesi del lavoro portato a termine. 1 Registro delle malformazioni congenite della Regione Piemonte, Servizio Sovrazonale di Epidemiologia ASL 20. 2 A tal proposito si veda il documento in corso di redazione Proposta di raccomandazioni per il monitoraggio della gravidanza a basso rischio da parte del gruppo costituito in seno all Assessorato Tutela alla Salute e Sanità Regione Piemonte anno 2007. 4
Anomalie cromosomiche Il DM 10 settembre 1998 3 recante protocolli di accesso agli esami di laboratorio e di diagnostica strumentale per le donne in stato di gravidanza ed a tutela della maternità nell allegato C prevede, fra l altro, le indicazioni ai test di diagnosi prenatale e, tra queste, le indicazioni per le indagini citogenetiche per anomalie cromosomiche fetali ; esse sono: l età materna di 35 anni o più genitori con precedente figlio affetto da patologia cromosomica, genitore portatore di riarrangiamento strutturale non associato ad effetto fenotipico, genitore con aneuploidie dei cromosomi sessuali compatibili con la fertilità anomalie malformative fetali evidenziate ecograficamente la probabilità di 1/250 o maggiore che il feto sia affetto da Sindrome di Down (o alcune altre anueploidie) sulla base dei parametri biochimici valutati su sangue materno o ecografici, attuati con specifici programmi regionali in centri individuati dalle singole Regioni e sottoposti a verifica continua della qualità. I parametri biochimici o ecografici, definiti comunemente marcatori, sono gli strumenti dei test di screening prenatale per le anomalie cromosomiche. Può essere utile ricordare che, se un test diagnostico è definito come l applicazione di un esame o una serie di esami ad un paziente che ha attivamente cercato prestazioni sanitarie allo scopo di identificare la causa esatta dei suoi mali, un test di screening è una procedura che aiuta ad identificare, in modo organizzato, una specifica malattia o condizione fra gli individui asintomatici. I due non si escludono reciprocamente: i test diagnostici sono applicati a soggetti che richiedono assistenza a causa di risultati positivi di uno screening e quindi i test diagnostici devono essere molto accurati, mentre i test di screening, che si applicano a persone asintomatiche, devono essere semplici e rapidi da eseguire e soprattutto privi di effetti collaterali negativi. Per questo possono essere meno accurati ed avere margini di errore superiori 4-5. Il criterio età materna avanzata è stato proprio il primo tentativo di screening prenatale per la sindrome di Down ed è rimasto per oltre vent anni l unico strumento disponibile per l individuazione di un certo numero di casi di sindrome di Down, sulla base di un osservazione pubblicata da G. E. Shuttelworth 6 nel 1909. Dopo che nel 1958 J. Lejeune 7 ha segnalato che la condizione è dovuta alla presenza di un cromosoma 21 in più e che negli anni 60 sono state fatte le prime diagnosi prenatali mediante l esecuzione del cariotipo sulle cellule ricavate dal liquido amniotico, nei primi anni 70 nel Regno Unito è nata, e si è diffusa anche in Italia, la prassi di proporre il prelievo di liquido amniotico al sottogruppo di gestanti costituito dalle donne più anziane. I dati relativi all età delle gestanti di Inghilterra e Galles consentivano di ritenere che solo il 5% delle donne iniziasse una gravidanza oltre i 35 anni. Se tutto questo sottogruppo avesse accettato la proposta, sarebbe stato possibile individuare in epoca prenatale il 30% dei casi attesi. Tuttavia il timore di possibili effetti negativi derivanti dai test diagnostici (l amniocentesi è gravata da un rischio di aborto di circa 1% 8 ) ne ha sempre contenuto l applicazione anche tra le donne di età più avanzata, peraltro spesso portatrici di gravidanze ottenute con difficoltà e quindi particolarmente preziose. I test di screening si basano sulla misurazione di marcatori, parametri peculiari espressi in gravidanza (rilevabili nel siero materno o evidenziabili con l ecografia) che assumono valori differenti da quelli comunemente riscontrati nelle gravidanze con feto sano nella maggior parte dei casi in cui il feto è affetto da anomalia cromosomica. I valori dei marcatori consentono di modificare la stima del rischio di sindrome di Down, noto a priori in quanto legato all età, e di personalizzarlo in base ai valori dei marcatori espressi dalla gravidanza in corso. I test di screening per le anomalie cromosomiche, realizzati mediante 3 Aggiornamento del Decreto Ministeriale 6 marzo 1995 concernente l aggiornamento del DM 14 aprile 1984 (GU 20 ottobre 1998, il cosiddetto Decreto Bindi in Allegato 1) 4 Wilson JM, Jungner G, Principles and Practice of screening for Disease. Public health papers 34 (1968) WHO, Geneva. 5 Sackett DL, Holland WW: Controversy in the detection of disease. Lancet, 1975, ii, 357,35 6 Shuttelworth GE. Mongolian imbecility. Brit Med J, 2:661;1909 7 Lejeune J, Gautier M, Turpin R. Etude de chromosomes somatique de neuf enfants mongoliens. CR Acad Sci, 1959 248 :1721-1722. 8 Vedi allegato 2 e allegato 3 5
parametri biochimici o mediante associazioni di parametri ecografici e biochimici, applicati alle donne di tutte le età, hanno efficienza più elevata rispetto al criterio età materna 9 e sono ben accetti dalla maggior parte delle gestanti poiché sono informativi senza essere invasivi. E forse opportuno ricordare che tutti i test di screening non identificano i malati, ma selezionano un sottogruppo ad alto rischio di malattia, al cui interno c è la maggior parte dei malati: più è alta la percentuale dei malati che finisce nel sottogruppo, più il test è sensibile. Meno numeroso è il sottogruppo ad alto rischio di malattia, più il test è specifico. Attualmente sono disponibili molteplici test di screening che utilizzano marcatori biochimici del secondo trimestre, o combinazioni di marcatori ecografici e biochimici del primo trimestre, o marcatori ecografici e biochimici del primo e del secondo trimestre integrati tra loro. Le più note strategie di screening prenatale per la sindrome di Down mediante marcatori biochimici o associazioni di marcatori ecografici e biochimici sono attualmente: 1. il tritest : dosaggio di alfa-fetoproteina, estriolo libero o non coniugato e gonadotropina corionica totale (AFP, ue 3 ed hcg) a 16 settimane ecograficamente dimostrate; 2. il test combinato : dosaggio della proteina plasmatica A associata alla gravidanza e della sub-unità beta libera della hcg (PAPP-A e free-βhcg) a 11-13 settimane alle gestanti con il referto di un esame ecografico attestante la misura della lunghezza vertice-sacro dell embrione e la misura ecografica della translucenza nucale (NT) da parte di operatore accreditato da idonea società scientifica e sottoposto a verifica esterna della qualità (VEQ); 3. il test integrato : alle gestanti con un esame ecografico ed idonea misura di NT (come per test combinato), dosaggio di PAPP-A a 11-13 settimane e poi tritest a 15 settimane con espressione del rischio solo dopo il secondo prelievo; 4. il test integrato biochimico : alle gestanti con un esame ecografico per la sola datazione nel I trimestre dosaggio di PAPP-A a 11-13 settimane e poi tritest a 15 settimane con espressione del rischio solo dopo il secondo prelievo. I risultati degli studi SURUSS 10 e FASTER 11 concordano nell attribuire diversi risultati in termini di efficienza ai diversi tipi di test; nella sottostante tabella 1 si riportano i diversi livelli di DR% (detection rate o sensibilità) ottenuti con lo stesso livello di aspecificità, cioè con lo stesso tasso di FPR (false positive rate, test falsamente positivi), stabilito pari al 5%. Tabella 1. Sensibilità al 5% di aspecificità Tipo di test: SURUSS FASTER Test combinato a 83% 85% Tritest 74% 70% Test integrato biochimico b 89% 88% Test integrato 93% 96% In base al dettato dell allegato C del decreto del 10 settembre 1998 12, nella pratica clinica con tutti i tipi di test di screening si utilizza lo stesso cut-off, e quindi con qualsiasi tipo di test il rischio è considerato sufficientemente alto da giustificare il ricorso alla diagnosi prenatale invasiva (DPN) se è almeno pari a 1 probabilità di feto affetto ogni 350 gravidanze all epoca del parto, corrispondente al rischio di 1 probabilità di feto affetto ogni circa 250 gravidanze all inizio del II trimestre. Questo livello di rischio coincide con 9 Vedi allegato 4 10 Wald NJ et al. First and second trimester antenatal screening for Down s syndrome: the results of the serum, urine and ultrasound screening study (SURUSS). Health Technol Assess 2003;7:1 88 11 Malone FD et al. First and Second Trimester Evaluation of Risk trial: principal results of the NICHD multicenter Down syndrome screening study. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:S56 a Il test combinato viene eseguito però in età gestazionale troppo precoce per la stima del rischio delle malformazioni aperte del SNC: le gestanti che lo scelgono possono programmare un ulteriore passaggio a 16 settimane per il dosaggio dell AFP. b Il test integrato biochimico è una buona opzione per il periodo in cui gli ecografisti stanno acquisendo l esperienza necessaria per la misurazione della NT. 12 Vedi Allegato 1 6
quello delle donne che al momento del concepimento hanno compiuto i 35 anni. Nella tabella 2 sono riportati i livelli del rischio per le diverse classi di età materna e le diverse età gestazionali 13. Tabella 2. Prevalenza della trisomia 21 per età materna ed età gestazionale Età materna 10 sett. 12 sett. 14 sett. 16 sett. 20 sett. 40 sett. <25 1/983 1/1068 1/1140 1/1200 1/1295 1/1527 25 1/800 1/946 1/1009 1/1062 1/1147 1/1352 30 1/576 1/626 1/668 1/703 1/759 1/895 31 1/500 1/543 1/580 1/610 1/658 1/776 32 1/424 1/461 1/492 1/518 1/559 1/659 33 1/352 1/383 1/409 1/430 1/464 1/547 34 1/287 1/312 1/333 1/350 1/378 1/446 35 1/229 1/249 1/266 1/280 1/302 1/356 36 1/180 1/196 1/209 1/220 1/238 1/280 37 1/140 1/152 1/163 1/171 1/185 1/218 38 1/108 1/117 1/125 1/131 1/142 1/167 39 1/82 1/89 1/95 1/100 1/108 1/128 40 1/62 1/68 1/72 1/76 1/82 1/97 41 1/47 1/51 1/54 1/57 1/62 1/73 42 1/35 1/38 1/41 1/43 1/46 1/55 43 1/26 1/29 1/30 1/32 1/35 1/41 44 1/20 1/21 1/23 1/24 1/26 1/30 45 1/15 1/16 1/17 1/18 1/19 1/23 Lo studio SURUSS comprende circa 47.000 gravidanze delle quali il 16% di età ai 35 anni e 5% di età 38 anni. Le diverse strategie di screening dimostrano diversi livelli di appropriatezza, che viene espressa in termini di OAPR (odds of being affected with a positive result), mantenendo fisso il livello di rischiosoglia (cut-off) per accedere ai test diagnostici. E evidente che più è elevata la probabilità di gravidanza affetta nel gruppo selezionato come ad alto rischio, più è efficiente l approccio. Per un cut-off pari a 1/250 al 2 trimestre, corrispondente a 1/350 a termine di gravidanza i risultati delle diverse strategie sono indicati nella tabella 3. Tabella 3: Risultati SURUSS secondo le diverse strategie DR % FPR % OAPR Età ai 35 anni* 45 16 1:160 Test combinato 83 5.0 1:26 Tritest 81 6.9 1:38 Test integrato biochimico 85 5.0 1:26 Test integrato 90 3 1:14 *Lo stesso cut-off, se usato per la semplice selezione secondo l età, consente di individuare solo i feti affetti delle donne ultratrentacinquenni che sono il45% del totale degli affetti, nella popolazione SURUSS. Il Decreto Bindi prevede inoltre che tutti i marcatori ecografici o biochimici che entrano nella valutazione del rischio vengano sottoposti a verifica continua della qualità (VEQ). Malformazioni maggiori Le patologie malformative maggiori sono presenti nel 3% dei nati e sono responsabili del 25% della natimortalità e del 45% della mortalità perinatale; inoltre costituiscono circa un terzo dei motivi di ospedalizzazione in età pediatrica e sono causa di metà dei ritardi mentali 14 (Registro ASL 20). 13 KH Nicolaides, NJ Sebire, RJ Snijders.,L ecografia a 11-14 settimane, Parthenon Publishing 1999 14 Vedi allego 6: Registro Malformazioni Congenite della Regione Piemonte - manuale operativo 7
Lo strumento a disposizione per lo screening delle malformazioni è l ecografia eseguita a 19-21 settimane di età gestazionale 15. Essa consente di identificare circa metà dei feti con malformazioni ed è suggerito da molte Società Scientifiche Internazionali come anche dalla Società Italiana di Ecografia Ostetrica e Ginecologica (SIEOG) come test di screening da proporre a tutte le gravide. Alle donne in cui sono stati identificati fattori di rischio specifico precedenti la gravidanza (anamnesi personale e familiare, patologia materna) oppure insorti durante la gravidanza (sospetto all esame ecografico di screening o al test di screening biochimico, assunzione di farmaci, patologie infettive, ecc.) è proposta l ecografia diagnostica (comprendendo in questo termine la cosiddetta ecografia di II livello, l ecocardiografia fetale ed eventuali ulteriori accertamenti quali la valutazione dopplerflussimetrica). La tabella 4 indica come la prevalenza delle malformazioni individuabili con gli esami ecografici sia cambiata nel corso degli anni, in ragione della migliore performance delle macchine e degli operatori Tabella 4. Prevalenza delle malformazioni secondo diversi studi Autore Anni Feti (n ) Prevalenza (%) Sensibilità(%) Rosendhal 80-88 9.012 1,0 58,1 Brocks 84-89 14.297 0,5 79,7 Levi 84-89 15.888 2,4 40,4 Lys 86 8.316 2,3 14,2 Eik-Nes 87-90 10.317 2,5 44,0 Shirley 89-90 6.412 1,4 60,0 Chitty 89-90 8.342 1,5 74,4 Luck 89-91 8.844 1,9 85,0 Ewingman 87-91 7.671 2,4 17,0 Levi 90-92 8.345 2,4 41,0 Grandjean 90-93 170.800 2,2 64,1 Gillerot 91-96 41.974 3,2 23,6 Boyd 91-96 33.375 2,2 54,6 Economides 1995 1.632 1,0 82,4 Behrens 94-96 11.172 2,5 45,5 Taipale 94-96 4.856 0,7 48,0 Eurenius 96-97 8.345 1,7 22,0 Stefos 96-97 7.336 2,2 80,2 Whitlow 97-98 6.443 1,4 81,0 Garne 95-99 1.198.519 0,36 64,0 Carvalho 95-00 2.855 4,6 68,0 TOTALE 1.584.751 1,8 51,9 L obiettivo della proposta di riorganizzazione è quindi: informare tutte le gestanti piemontesi in merito al percorso di screening delle anomalie fetali, garantire a tutte l accesso ai test previsti dal percorso più appropriato eseguire i test di più efficienti, cioè i test di screening per le anomalie cromosomiche di più alta sensibilità, cioè quelli che associano ai marcatori biochimici il marcatore ecografico translucenza nucale (NT) e quindi l ecografia del I trimestre con misurazione della NT (principale marcatore ecografico di anomalia cromosomica); ed inoltre 15 Vedi Allegato 5 8
l ecografia di screening per le malformazioni a 19-21 settimane. Nell ultima parte viene considerato anche l aspetto economico legato allo screening. 9
Ricognizione dell esistente Attività e strutture I dati dei Certificati di assistenza al parto (Cedap) relativi al 2006, non ancora pubblicati ma messi a disposizione dalla dottoressa Paola Ghiotti dell Ufficio Materno-Infantile dell Assessorato Tutela della Salute e Sanità, descrivono dettagliatamente anche il ricorso delle gestanti piemontesi alle procedure per l identificazione precoce delle anomalie cromosomiche mediante test di screening e/o test di diagnosi prenatale. Nella tabella 5 seguente appare evidente quanto è citato nel Piano Socio Sanitario regionale 2007-2010 e cioè che ci sono disomogeneità tra le diverse ASL: ma le differenze nei servizi offerti, nel diritto di accesso dei pazienti, nella presa in carico, nella lettura dei bisogni richiedono una rilettura che deve andare oltre la quantità di prestazioni, passare il filtro dell appropriatezza ed arrivare al giudizio sulla qualità. Tabella 5. Dati Cedap Piemonte : N dei parti, secondo le ASL di residenza delle donne, e ricorso ai test di screening e/o diagnosi prenatale Parti Azienda di residenza TRITEST Translucenza nucale Amniocentesi Prelievo dei Villi Coriali 522 non residenti in Piemonte 148 28,4% 46 8,8% 21 4,0% 4 0,8% 1626 101 798 49,1% 389 23,9% 213 13,1% 44 2,7% 1734 102 1024 59,1% 494 28,5% 263 15,2% 39 2,2% 3380 103 1666 49,3% 800 23,7% 404 12,0% 92 2,7% 1365 104 686 50,3% 282 20,7% 120 8,8% 26 1,9% 3260 105 2032 62,3% 1091 33,5% 431 13,2% 72 2,2% 1666 106 1101 66,1% 867 52,0% 158 9,5% 46 2,8% 1689 107 975 57,7% 362 21,4% 224 13,3% 27 1,6% 2789 108 1816 65,1% 816 29,3% 310 11,1% 71 2,5% 1478 109 878 59,4% 221 15,0% 177 12,0% 23 1,6% 1051 110 591 56,2% 111 10,6% 132 12,6% 13 1,2% 1252 111 399 31,9% 163 13,0% 75 6,0% 17 1,4% 1320 112 765 58,0% 344 26,1% 197 14,9% 19 1,4% 2474 113 613 24,8% 1070 43,2% 204 8,2% 88 3,6% 1259 114 710 56,4% 227 18,0% 159 12,6% 78 6,2% 1399 115 434 31,0% 173 12,4% 158 11,3% 42 3,0% 720 116 362 50,3% 237 32,9% 84 11,7% 20 2,8% 1543 117 663 43,0% 267 17,3% 103 6,7% 24 1,6% 1405 118 771 54,9% 244 17,4% 115 8,2% 21 1,5% 1389 119 949 68,3% 350 25,2% 258 18,6% 21 1,5% 1299 120 807 62,1% 321 24,7% 219 16,9% 28 2,2% 736 121 391 53,1% 486 66,0% 97 13,2% 27 3,7% 888 122 545 61,4% 98 11,0% 195 22,0% 28 3,2% Nello sviluppo della presente proposta verrà chiarito che le ASL in cui porzioni molto ampie della popolazione di gestanti ottengono l amniocentesi o il prelievo dei villi coriali non sono quelle che offrono il servizio di migliore qualità. I dati dei Certificati di assistenza al parto relativi al 2006 consentono di affermare che la richiesta di indagini prenatali per la Sindrome di Down ha ormai ampie proporzioni, ma la tipologia di tale richiesta è chiaramente distribuita in modo differente nelle diverse classi di età materna (tabella 6). 10
Tabella 6. Dati Cedap Piemonte 2006: N dei parti, secondo l età delle donne e ricorso ai test di diagnosi prenatale e/o ai diversi test di screening, biochimici e/o solo ecografico Età N gestanti N totale % N totale % Numero % Totale "qualcosa DPN 16 DPN screening bioc. screening bioc. solo NT solo NT di prenatale" % 17 18 6 33,3 6 33,3 18 54 22 40,7 1 1,9 23 42,6 19 98 34 34,7 2 2,0 36 36,7 20 244 3 1,2 93 38,1 8 3,3 104 42,6 21 362 3 0,8 122 33,7 12 3,3 137 37,8 22 489 4 0,8 191 39,1 9 1,8 204 41,7 23 586 8 1,4 241 41,1 24 4,1 273 46,6 24 731 12 1,6 318 43,5 33 4,5 363 49,7 25 950 24 2,5 463 48,7 42 4,4 529 55,7 26 1093 28 2,6 557 51,0 46 4,2 631 57,7 27 1326 23 1,7 687 51,8 62 4,7 772 58,2 28 1613 55 3,4 917 56,9 94 5,8 1066 66,1 29 1915 67 3,5 1114 58,2 107 5,6 1288 67,3 30 2204 101 4,6 1393 63,2 130 5,9 1624 73,7 31 2540 101 4,0 1552 61,1 178 7,0 1831 72,1 32 2803 111 4,0 1802 64,3 160 5,7 2073 74,0 33 2846 130 4,6 1844 64,8 207 7,3 2181 76,6 34 2785 157 5,6 1760 63,2 195 7,0 2112 75,8 35 2719 223 8,2 1744 64,1 197 7,2 2164 79,6 36 2603 300 11,5 1585 60,9 187 7,2 2072 79,6 37 2211 630 28,5 1012 45,8 171 7,7 1813 82,0 38 1892 769 40,6 701 37,1 130 6,9 1600 84,6 39 1482 689 46,5 474 32,0 98 6,6 1261 85,1 40 1131 550 48,6 323 28,6 70 6,2 943 83,4 41 805 455 56,5 184 22,9 54 6,7 693 86,1 42 590 349 59,2 122 20,7 36 6,1 507 85,9 43 374 220 58,8 77 20,6 27 7,2 324 86,6 44 213 137 64,3 35 16,4 13 6,1 185 86,9 45 96 50 52,1 19 19,8 3 3,1 72 75,0 46 49 29 59,2 14 28,6 2 4,1 45 91,8 47 17 10 58,8 4 23,5 1 5,9 15 88,2 48 5 4 80,0 1 20,0 1 20,0 6 120,0 49 2 1 50,0 0 0,0 1 50,0 2 100,0 59 1 1 100,0 0 0,0 0 0,0 1 100,0 36847 5244 14,2 19411 52,7 2301 6,2 26956 73,2 Dai dati Cedap risulta che in Piemonte nel 2006 ci sono stati 36847 parti: oltre 5200 gestanti si sono sottoposte a test diagnostici e quasi 22000 gestanti hanno richiesto un test di screening (oltre 19000 biochimico e 2301 ecografico mediante NT) per le anomalie cromosomiche nel corso della loro gravidanza. Il 73.2% delle gestanti piemontesi ha quindi fatto qualcosa di prenatale e il 58.9% ha scelto uno screening biochimico oppure ecografico (solo translucenza nucale nel I trimestre). Il volume dell Assessorato Tutela alla Salute e Sanità Nascere in Piemonte, 1 rapporto sui dati del Certificato di assistenza al parto (Cedap) relativi a 2003, 2004 e primo semestre 2005, fornisce molte 16 DPN: diagnosi prenatale invasiva: amniocentesi oppure prelievo dei villi coriali. La % è calcolata sul numero dei parti. 11
informazioni sul Percorso Nascita della nostra Regione; in particolare, nel periodo studiato già il 68.4% delle gestanti piemontesi (74% se italiana, 38.8% se straniera) era favorevole a fare qualcosa di prenatale, se raggiunta dall informazione sulle indagini prenatali disponibili. Tali indagini possono essere: indagini di screening: a) Per le anomalie cromosomiche: il tritest, il test integrato, il test combinato. Tutti richiedono un ecografia (il test combinato e il test integrato con misurazione della translucenza nucale) e possono essere eseguiti entro le 18 settimane; b) Per le malformazioni fetali: lo screening è effettuabile mediante un esame ecografico a 19-21 settimane indagini diagnostiche: a) Invasive: che richiedono un campione di tessuto fetale e sono il prelievo dei villi coriali (CVS o impropriamente villocentesi), di liquido amniotico (amniocentesi) e di sangue fetale (funicolocentesi) per indagare il cariotipo fetale o malattie genetiche per cui esistono fattori di rischio 17 b) Non invasive: l ecografia diagnostica (o di II livello) per le gravidanze in cui sono emersi rischi specifici. Non tutte le gestanti però hanno potuto fruire dei test di screening ritenuti più sicuri e più efficienti poiché dotati di una maggior sensibilità o di una minore aspecificità presentati nella tabella 1 di pag.6. La situazione relativa all anno 2006 può essere tracciata in base ai dati di tre fonti: i dati dei Certificati di assistenza al parto relativi a 36847 donne, e già presentati nella tabella 6 da cui si ricavano due informazioni utili: a. la distribuzione delle gestanti piemontesi all interno delle varie classi di età: la conoscenza di tale distribuzione è la chiave di volta di ogni ragionamento sullo screening e la diagnosi prenatale delle anomalie cromosomiche poiché essa dà la misura della prevalenza dei nuovi casi di malattia, se non ci fossero interventi preventivi; la tabella 7 indica la stima del numero di nuovi casi attesi; Tabella 7 Età N. gestanti % N. casi attesi di Sindrome di Down < 20 anni 414 1.2 21-25 3.118 8.5 4 26-30 8.151 22.1 7 31-35 13.693 37.1 25 36-40 9.319 25.3 47 >40 anni 2.152 5.8 30 Totale 36.847 100 113 b. 19411 puerpere dichiarano di essersi sottoposte a test di screening biochimico e 2301 a screening ecografico mediante NT; i dati del Tracciato C con cui vengono registrate le prestazioni previste dal nomenclatore tariffario della Regione Piemonte verso i pazienti ambulatoriali 18, aggiornati al 24/01/2007, per cui è probabile una sottostima del 5-10% rispetto al dato definitivo. Risultano registrate 17718 impegnative con richiesta di tritest (cod. 90.43.1), 477 con impropria richiesta di estriolo non coniugato (cod. 90.19.4), e 72 con richiesta di integrato biochimico (cod. 90.43.8), comunque certamente riferibili a dosaggi come marcatori prenatali, per un totale di 18267 test di screening di cui una cinquantina registrate in sedi improbabili e 162 FRG (pazienti residenti fuori Regione?) il database del Laboratorio di Chimica Analitica dell ASO OIRM-Sant Anna con cui numerose ASL ed ASO della Regione hanno attivato convenzioni per l esecuzione dei test di screening prenatale per 17 Vedi allegato 7 18 Vedi allegato 8 12
la sindrome di Down ed i Difetti del Tubo Neurale: contiene 19840 referti di test di screening eseguiti per 19469 gestanti 19 Nella tabella 8 sono riassunti i dati relativi al 2006: Tabella 8: i dati relativi al 2006 A B C D E F G H ASL di Ospedale n nati/asl Lab.S.Anna Lab.S.Anna "Tracciato C" CSI "Tracciato C" CSI duotest residenza punto nascita Cedap 2006 n tritest n test integrati n tritest cod. 90.43.1 cod. 90.19.4 e 43.8 "bitest" ASL 1 AO Mauriziano 1626 272 0 61 207 ASL 2 Martini 1734 25 330 347 72 ASL 3 Maria Vittoria 3380 301 0 258 ASL 4 // 1365 ASL 5 Rivoli 215 328 Susa 3260 195 35 Giaveno 94 330 ASL 6 Ciriè 1666 64 1184 1205 ASL 7 Chivasso 1689 400 0 241 Chieri 49 634 ASL 8 Carmagnola 2789 211 498 1813 Moncalieri 230 483 ASL 9 Ivrea 180 0 1478 Cuorgnè 321 0 ASL 10 Pinerolo 1051 364 393 659 S.Andrea 11 ASL 11 VC 1252 370 Borgosesia ASL 12 BI Osp.degli Infermi 1320 304 494 799 69 ASL 13 NO ASL 14 VCO 1303 AO Maggiore 246 225 898 2474 Borgomanero Verbania 294 440 1259 658 Domodossola ASL 15 CN S.Croce e Carle 1399 600 ASL 16 Ceva 300 720 Mondovì 47 ASL 17 Savigliano 1543 107 665 754 ASL 18 ASL 19 AT ASL 20 AL Alba 10 465 1405 Bra 200 0 Asti 771 0 1389 Nizza M.to 137 0 non compilato SS.Antonio e Biagio 1299 446 Tortona ASL 21 Casale 736 111 ASL 22 Novi L. Acqui T. 203 556 888 489 Tot. Parziali 4990 6504 517 1580 TO S.Anna Div.Osped. 1427 2922 Ospedale 8888* TO S.Anna Catt. Univ. 480 1123 Università S.Anna gin.priv. Sala prelievi 756 1134 6612 500 180 19 vedi allegato 9 13
TOTALI 7655 11683 17672 517 1580 NB: nella colonna F della tabella sono riportati in grassetto i test eseguiti dalle ASL e ASO convenzionate con AO OIRM-Sant Anna per i dosaggi dei marcatori e il calcolo del rischio * numero dei parti AO OIRM-Sant Anna: fonte ARCOS AO OIRM-Sant Anna, non Cedap La somma dei totali delle colonne D (tritest e test integrato biochimico) ed E (test integrato completo e test combinato: esprime anche il potenziale di ecografie per NT) è 19336 test: se si aggiungono i 264 test eseguiti per la ASL Valle d Aosta ed i 240 di provenienza varia (Promea, Cidimu, ecc) arriviamo a 19840. La colonna F riporta i tritest registrati correttamente nel tracciato C con il codice previsto dal nomenclatore tariffario e aggiornati al 24/12/2007. Questa andrebbe integrata con: i 517 test con codici errati ma senza dubbio riconducibili al test di screening (estriolo libero e test integrato biochimico, indicati nella colonna G) i test eseguiti dalle gestanti residenti nell ASL 19 che non compila il tracciato C pur fornendo alle sue utenti la prestazione che viene prodotta dall ASO OIRM-Sant Anna (771 dalla SC di Ostetricia dell Ospedale di Asti +137 da Nizza M.to, secondo il data base del Sant Anna, indicato nella colonna D) Forse bisogna precisare che la registrazione più rigorosa appare quella dell ASL 12 di Biella dove gli esami ecografici necessari per lo screening sono attività dell ambulatorio divisionale di Ostetricia, mentre per i prelievi, che vengono inviati a Torino per i dosaggi dei marcatori ed il calcolo del rischio, le gestanti si recano al laboratorio analisi, dove il personale amministrativo e tecnico ha cognizioni precise in fatto di impegnative. Inoltre nel tracciato C non sono identificabili i bitest ed i duotest, presumibilmente registrati con i codici 90.05.5 dell alfa-fetoproteina (tra migliaia di dosaggi di AFP eseguiti come marker di neoplasie o epatopatie), ed i codici 90.27.5 e 90.27.4 della gonadotropina corionica totale o della sua frazione beta libera (tra migliaia di dosaggi di hcg e di free-ß eseguiti per la diagnosi o per le complicanze precoci della gravidanza oppure ancora come marker in alcune neoplasie). Non c è però motivo di pensare che gli addetti ai laboratori che eseguono tali test a due marcatori, specificamente interrogati, non riferiscano correttamente sul loro lavoro, che viene riportato nella colonna H. In totale si possono ritenere eseguiti complessivamente almeno 21500 test di screening con marcatori biochimici nel 2006. La discrepanza tra questo censimento e quanto rilevato attraverso i Cedap (con la sottostima del 5-10% già dichiarata) è di meno di 1000 test (inferiore quindi al 5%): può migliorare la compilazione del Cedap con la progressiva informatizzazione dei reparti di Ostetricia, ma soprattutto quella del tracciato C che è un atto puramente amministrativo. Per esempio, in base alla tabella 8, l ASO OIRM-Sant Anna si vedrebbe riconosciuti 10034 tritest per le ASL/ASO convenzionate, quando ne ha obiettivamente refertati 11503. Anche per il Sant Anna non c è completa corrispondenza tra impegnative registrate e test di screening refertati per quelle gestanti sottoposte ai prelievi presso gli ambulatori aziendali: c è un discrepanza di (7842-6612)=1230 test. Il dato potrebbe essere giustificato dal semplice fatto che il 24 gennaio 2007 non era ancora completamente rendicontata l attività dell anno precedente; inoltre, nel corso del 2006 una parte dei test, eseguita presso il servizio di ecografia del dipartimento universitario, potrebbe non essere stata registrata come attività ambulatoriale di laboratorio analisi ma come attività ambulatoriale di ostetricia. Nel corso del 2007 tale ambulatorio ha progressivamente circoscritto la propria attività di screening al solo esame ecografico per datazione e misura della translucenza nucale. Dal 15 novembre 2007 tutte le gestanti vengono inviate al Laboratorio per l esecuzione dei prelievi ematici e pertanto la registrazione delle impegnative con richiesta di test di screening prenatale per la s. di Down è ora da ritenersi perfettamente omogenea e corretta. Per descrivere la situazione attuale si può dire che: l ASO OIRM-Sant Anna, mediante i Centri di Ecografia e Diagnosi Prenatale delle SC di Ostetricia ospedaliere ed universitarie e la Sala Prelievi del Laboratorio, garantisce efficaci strategie di screening prenatale per le anomalie cromosomiche a quasi 8000 gestanti/anno (pari al 22% del totale 14
delle gestanti piemontesi e al 37% di quelle che si sottopongono a screening per le anomalie cromosomiche); l ASO OIRM-Sant Anna, con i suoi Centri di Ecografia e Diagnosi Prenatale delle SC di Ostetricia ospedaliere ed universitarie non è però la struttura idonea a fornire ad altrettante gestanti lo screening ecografico delle malformazioni a 19-21 settimane poiché ha funzione di Centro di 2 e 3 livello per l esecuzione delle indagini ecografiche diagnostiche; invece il laboratorio dell ASO OIRM-Sant Anna, presso cui sono disponibili i quattro tipi di indagine di screening citati nell introduzione, ha eseguito lo screening delle anomalie cromosomiche anche per altre 12000 gestanti: tali esami sono stati richiesti in regime di convenzione da numerose ASL ed ASO della Regione per le gestanti residenti, come rilevabile dalla tabella 8. alcune ASL possono così rispondere alla domanda di screening prenatale che arriva dalle gestanti residenti: i dirigenti ostetrici sono in grado di eseguire le ecografie per translucenza nucale e per screening delle malformazioni e c è la convenzione con l ASO OIRM-Sant Anna per tutti i marcatori biochimici; è quanto accade nelle ASL 5, 6, 8, 10, 12, 14, 17, 18, e parte della 13, secondo la vecchia suddivisione; altre ASL non sono in grado di rispondere quantitativamente alla domanda di screening prenatale che arriva dalle gestanti residenti: i dirigenti ostetrici sono preparati a eseguire le ecografie per translucenza nucale e per screening delle malformazioni, ma l offerta delle strutture pubbliche è molto inferiore alla domanda; anche se c è la convenzione con l ASO OIRM-Sant Anna per tutti i marcatori biochimici spesso viene offerto solo il tritest, e l ecografia per screening delle malformazioni molte volte viene eseguita nel privato. E quanto accade nell area metropolitana di Torino per le ASL 1, 2, 3 e dei loro presidi ospedalieri, compresa l AO Mauriziano, e in particolare la ASL 4 che non ha un presidio ospedaliero con UO di Ostetricia; gli ambulatori di ecografia dell ASO OIRM-Sant Anna possono coprire una parte della domanda dell area metropolitana, non certamente tutta; Tabella 9: capacità di copertura della domanda di screening prenatale da parte delle ASL mediante convenzione. 2006 dati Cedap dati Cedap dati CSI* S.Anna Convenzione tra Sant Anna e punto nascita ASL Nati da donne residenti Tritest eseguiti da donne Tracciato C 90.43.1 90.14.4 % copertura domanda n test convenz. % copertura domanda tramite convenz. nella ASL residenti 90.43.8 Mauriziano 1 1626 798 268 33.6 272 34.1 Martini 2 1734 1024 419 40.9 355 34.7 Maria Vittoria 3 3380 1666 258 15.5 301 18.1 ASL 4 4 1365 686 0.0 0.0 Rivoli-Susa-Giaveno 5 3260 2032 1303 64.1 1200 59.1 Ciriè 6 1666 1101 1205 109.4 1248 113.4 Chivasso 7 1689 975 241 24.7 400 41.0 Moncalieri-Ch-Carm. 8 2789 1816 1813 99.8 2107 116.0 Ivrea-Cuorngè 9 1478 878 203 23.1 501 57.1 Pinerolo 10 1051 591 659 111.5 757 128.1 Biella 12 1320 765 799 104.4 798 104.3 NO AO Maggiore 13 2474 613 898 146.5 473 77.2 VCO 14 1259 710 658 92.7 739 104.1 Savigliano 17 1543 663 754 113.7 772 116.4 Alba-Bra 18 1405 771 556 72.1 665 86.3 non compilato 908 Asti 19 1389 949 Centri Privati- Promea 240 Totale convenzione 10034 11736 * Possibile sottostima del 5-10%: dati Cedap aggiornati al 24/01/2007 15
le ASL 7, 9 e 19 hanno la convenzione con l ASO OIRM-Sant Anna per tutti i marcatori biochimici ma alle gestanti viene offerto solo il tritest poiché non ci sono ancora operatori accreditati per la translucenza nucale, sebbene le procedure siano in corso; per contro, le ecografie per lo screening delle malformazioni vengono eseguite quasi regolarmente; troviamo delle situazioni molto particolari nelle ASL 11, 15, 16, 20, 21, 22 e parte della 13 dove ci sono ben otto laboratori pubblici che eseguono con differenti tecniche i dosaggi di vari marcatori e raggiungono con qualche screening biochimico porzioni di gestanti nettamente al di sotto della media regionale che è del 52,7% (25% nella ASL 13, 31% nella ASL 15 e 32% nella ASL 11); ci sono alcuni ecografisti accreditati che misurano la translucenza nucale, ma spesso solo nel privato. In definitiva in queste zone il numero di gestanti che ricorre alla diagnosi invasiva è o nettamente inferiore alla media regionale del 14.2% (amniocentesi 11.8% + prelievo dei villi coriali 2.4% ), per esempio solo il 6% per la ASL 11, oppure decisamente più elevato, come il 22% della ASL 22. Grafico 1: adesione delle gestanti piemontesi di diverse classi di età allo screening biochimico nel 2006. 3000 2500 2000 1500 parti screening OSA tritest da Cedap 1000 500 0 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 Punti di forza Nella situazione attuale si individuano alcuni punti di forza che sono: l elevato numero di test di screening per le anomalie cromosomiche, oltre il 90% del totale, concentrati nello stesso laboratorio ospedaliero (SC Chimica Analitica dell ASO OIRM-Sant Anna) opportunamente organizzato; il notevole numero di test eseguiti all OIRM-Sant Anna secondo le strategie più efficienti e sicure (test integrato, test integrato biochimico e test combinato) con requisiti di qualità analitica ed epidemiologica verificati e certificati. Ogni anno i risultati ottenuti vengono organizzati in un audit, che rimane a disposizione dei colleghi ostetrici interessati e delle gestanti che fruiscono dei servizi ambulatoriali dell Azienda e che viene distribuito ai responsabili delle SC di Ostetricia delle ASL/ASO convenzionate. I risultati ottenuti nel 2006 sono stati raccolti nell AUDIT 2006 riportato di seguito. AUDIT 2006. Nel corso dell anno 2006 abbiamo registrato un incremento delle richieste di test di screening del 18% rispetto al 2004, quando è stato raggiunto l attuale assetto di ASL/ASO in convenzione. La quota di test richiesti direttamente dalle gestanti alle strutture ambulatoriali dell ASO OIRM-Sant Anna è costituita da 7842 screening : 2643 gestanti si sono presentate con esame ecografico per datazione e misura della translucenza nucale (NT) eseguito dal Centro di Ecografia e Diagnosi prenatale dell Ospedale Sant Anna, 1706 con datazione mediante BPD a 15-16 settimane da parte dello stesso centro; 1603 si sono presentate con esami 16
ecografici eseguiti presso gli ambulatori di ecografia degli Istituti Universitari (70% con datazione e NT, 30% con BPD a 15-16 settimane) e 1890 con esami ecografici eseguiti privatamente presso specialisti di fiducia (60% con datazione e NT, 40% con BPD a 15-16 settimane). Dagli Ambulatori Dedicati allo screening attivi presso le varie ASL/ASO convenzionate sono pervenuti i test indicati nella tabella sottostante dove l asterisco * indica le strutture presso cui, già da gennaio 2006, era possibile eseguire il test integrato in regime istituzionale: è evidente l incremento della richiesta per le strutture che eseguono il test integrato e la riduzione per quelle che continuano ad offrire solo il tritest. I test eseguiti per le ASL/ASO in convenzione sono stati in tutto 12000 Sede 2005 2006 Sede 2005 2006 Maria Vittoria 415 301 *Rivoli 540 543 Mauriziano 238 272 *Giaveno 375 427 *Martini 289 355 *Susa 171 230 Asti 881 771 Chivasso 423 400 Nizza M.to 113 137 *Ciriè 1127 1248 *Biella 747 798 Ivrea 230 180 *VCO 819 739 Cuorgnè 364 321 *Novara 443 473 *Moncalieri 668 713 *Alba 319 465 *Carmagnola 588 709 Bra 203 200 *Chieri 491 683 *Savigliano 683 772 *Pinerolo 640 757 Aosta 269 264 *Altre 232 240 Nel 2006 sono state valutate complessivamente 19469 gravidanze con 19840 test di screening : 371 test sono stati ripetuti; di questi 229 sono stati ripetuti perché il rischio si avvicinava al cut off o perché la likelyhood ratio era uguale o superiore a 2. Hanno avuto un test di aumentato rischio ( 1/350 a termine) per s. di Down 841 gestanti. Hanno avuto un test di aumentato rischio ( 1/300 a termine) per trisomia 18 o Sindrome di Edwards 184 gestanti. Hanno avuto un test di aumentato rischio per Spina Bifida (AFP 2.5 MoM) 144 gestanti e quasi tutte hanno ripetuto il test ed eseguito ecografia diagnostica. A fine luglio 2007 hanno partorito anche le gestanti sottoposte a test combinato a fine dicembre 2006, e possiamo pensare che il follow up sia completo. Riguardo alla s. di Down, per una FPR (aspecificità, cioè percentuale di test falsi positivi) complessiva del 4.3% i risultati ottenuti sono: Tipo di test Numero FPR% N veri positivi N falsi negativi Triplo test 6494 5.3 9 1 Test Integrato 11338 3.3 15 2* Test Integrato Bioch. 1176 4.5 1 0 Test Combinato** 832 10.6 6 0 Totale 19840 4.3 31 3 *Uno dei due è stato identificato a 20 settimane per soft markers all ecografia di screening malformativo **E opportuno precisare che il 10.6% di FPR del test combinato è effetto di un bias : una parte delle gestanti che hanno eseguito il test combinato lo ha scelto dopo il rilievo di una translucenza nucale border line : infatti 88 successivi test diagnostici hanno identificato 6 casi (OAPR 1/15, prevalenza 1/55 a 12 sett., come se l età mediana fosse di circa 41 aa!) La DR (sensibilità) del programma, che utilizza le quattro le strategie, risulta pari al 91.17% cioè di 31 casi su 34. Poiché 841 test di screening positivi hanno portato ad individuare 31 casi affetti, la OAPR (odds of being affected with a positive result) complessiva è 1/27. In base alla distribuzione per età, dalla popolazione in esame erano attesi 37 casi di s. di Down. C è quindi buona corrispondenza tra casi attesi e casi accertati. Inoltre tra le 184 gestanti con screening positivo per s. di Edwards (trisomia 18) sono stati individuati : 4 casi di trisomia 18 1 casi di trisomia 13 Sindrome di Patau 3 casi di anomalie dei cromosomi sessuali, tutti 45,X - Sindrome di Turner; 3 casi di anomalie cromosomiche diverse. 17
L esame ecografico diagnostico, cui sono state sottoposte le 144 gestanti (0.7% della popolazione valutata nel 2006) che presentavano un elevato livello di AFP nel siero materno, ha consentito di diagnosticare 5 casi di spina bifida aperta (la prevalenza in Europa meridionale è 1 ogni 3000-3500 nati vivi), 2 casi di gastroschisi e 2 casi di onfalocele. Pertanto sono stati individuati, prima delle 19-21 settimane, epoca classica per l ecografia di screening malformativo, 9 casi di malformazioni maggiori, con OAPR 1/16. Possiamo infine valutare i risultati dello screening per la s. di Down complessivamente (ma non proprio dall inizio nel 1990, quando l offerta del test di screening era limitata alle donne oltre i 30 anni): dal gennaio 2000, quando il cutoff è stato stabilito a 1/350 a termine e lo screening è diventato accessibile alle donne di tutte le età, fino all ultima annata, sopra riferita, cioè fino al dicembre 2006 Tritest Integrato* Combinato Totale % numero % Numero % numero % Veri positivi 90 0,1 50 0,1 14 0,9 154 0,14 Falsi positivi 5208 7,2 1324 3,6 196 12,8 6728 6,11 Veri negativi 66673 92,6 35298 96,2 1322 86,3 103293 93,73 Falsi negativi 19 0,0 8 0,0 0 0 27 0,02 TOTALE 71990 100 36680 100,0 1532 100,0 110202 100,00 *tabulati insieme test integrato e test integrato biochimico La FPR generale è 6.11%, la DR è 85%; la OAPR complessiva è 1:43, la OANR 1:3825 Dal punto di vista della verifica di qualità epidemiologica questi dati sono un po migliori di quelli attesi, in base alle caratteristiche della popolazione, al cut-off adottato ed alle strategie di screening scelte. Sono migliori perché è molto accurato il controllo di tutte le variabili che influenzano il livelli dei marcatori e, a cascata, il calcolo dei MoM e la valutazione finale del rischio. Grazie a tutti per tanta cura. Punti di forza dell attuale sistema di collaborazione emergono anche considerando che: la concentrazione presso il Laboratorio dell ASO OIRM-Sant Anna richiede la formazione di tutti gli operatori e la collaborazione di tutte le professionalità coinvolte secondo le stesse regole, in tutte le fasi del percorso ed in tutte le sedi operative sul territorio del Piemonte: informazione, prenotazione, ecografia, counselling pre-screening, prelievo dei campioni ematici, trasporto a Torino, ritiro dei referti, consegna dei referti e counselling post-screening, eventuale attivazione di indagini di diagnosi prenatale e raccolta del follow up; l accuratezza dell informazione, il richiamo attivo delle gestanti risultate ad alto rischio e la loro presa in carico per il percorso diagnostico successivo è un elemento che accresce la qualità percepita del percorso e che caratterizza l organizzazione del servizio; il rapporto di convenzione 20 stipulato da numerose ASL e ASO con il Laboratorio di Chimica Analitica dell ASO OIRM-Sant Anna per la determinazione dei marcatori e per il calcolo del rischio, porta alla realizzazione di una rete di servizi di screening prenatale che comprende al momento due terzi della Regione 21 ed è governata da criteri inizialmente introdotti nella pratica clinica dall Ospedale Sant Anna e dalla Clinica Universitaria ma ora diffusi tra tutti gli operatori e da tutti condivisi; ogni ASL o ASO con l attivazione di un Ambulatorio Dedicato allo Screening (ADS) diviene in grado di dare una risposta di qualità alla domanda di salute-assistenza delle proprie gestanti senza costringerle a spostarsi verso Torino, iniziando così un percorso di presa in carico che potrà durare per tutta la gravidanza sino al parto 22. I test di screening per le anomalie cromosomiche possono essere proposti a tutte le donne senza specifici fattori di rischio e vengono accettati dalle donne di tutte le età, come si è visto nel grafico 1; quindi l offerta 20 allegato 10 21 allegato 11 22 allegato 12 18
dello screening non esclude le gestanti ultratrentacinquenni, con le quali si raggiungono ottimi risultati in termini epidemiologici (DR superiore al 95% e OANR inferiore a 1/8000), come indicato nelle seguenti tabella 10, relativamente al tritest e tabella 11, relativamente al test integrato. I dati provengono dal database del Laboratorio dell ASO OIRM-Sant Anna, dove dal 1990 al 31/12/2006 sono stati eseguiti circa 136800 tritest, 36900 test integrati e 1500 test combinati. Molte donne ultratrentacinquenni, ri-classificate a basso rischio in base alla normalità dei marcatori, non richiedono le procedure ostetriche diagnostiche invasive (e ciò comporta la riduzione sia della richiesta di test di diagnosi prenatale invasiva, sia degli aborti legati al prelievo di tessuti coriali o liquido amniotico,o di sangue fetale); per alcune altre, incerte di fronte al rischio di aborto correlato alla diagnosi invasiva, un test di screening positivo, ribadendo la situazione di alto rischio di anomalia cromosomica, aiuta a prendere la decisione, ed aumenta il numero dei casi di Sindrome di Down individuati prima delle 20 settimane. Tabella 10 : Prestazioni del TRITEST nelle donne di età 35 anni* Affetti Non affetti totali Numero % Numero % Numero % Test pos. 31 96,9 1731 17,1 1762 17,4 Test neg. 1 3,1 8389 82,9 8390 82,6 TOTALE 32 100 10120 100 10152 100 OAPR: 1/56 OANR: 1/8389 *età media 35 e 4 mesi, prevalenza al II trimestre 1/317, a termine 1/408 Tabella 11 : Prestazioni del TEST INTEGRATO nelle donne di età 35 anni Affetti Non affetti totali Numero % Numero % Numero % Test pos. 26 96,3 576 6,66 605 6,95 Test neg. 1 3,7 8110 93,3 8111 93,05 TOTALE 27 100 8689 100 8716 100 OAPR: 1/22 OANR: 1/8715 età media 35 e 2 mesi, prevalenza al II trimestre 1/322, a termine 1/417 Nel 2007 il Laboratorio di Chimica Analitica ha valutato 20053 gestanti: le donne di età superiore ai 35 anni sono state 2847 pari al 14.2% della popolazione valutata. Possiamo inserire tra i punti di forza anche alcune considerazioni che emergono dal confronto tra i dati Cedap 2004 (tabella 12) della nostra Regione con quelli dell Emilia Romagna, entrambi pubblicati. Le popolazioni sono confrontabili per numerosità, per età, per indici di scolarizzazione e di occupazione ed anche per alcuni parametri importanti sia clinici che assistenziali: la differenza è nel ricorso alla diagnosi invasiva, che è complessivamente doppio in Emilia Romagna Tabella 12 : Confronto dati Cedap: PERCORSO NASCITA Emilia Romagna 2004 Piemonte 2004 N parti 38075 35591 (2004) Età media 31 anni 30,8 anni Età italiane 31,8 anni 31,4 anni Età straniere 28,1 anni 27,6 anni Età 35 anni 28,3% Bassa scolarità 33,4% 34,2% Lavoratrici 71,9% 65,5% Primipare 54,3% 55,5% Assist. Privata 67,3% 73% Ass. Pubbl. Consult. 25% 9% Amb. Osped. 6,8% 3% Amb. Distret. 14% MAP 0,9% 19
Visite in gravidanza 6,6 (20% 4; 80 % >4) Ecografie in gravid. 4,7 4,3 1 a visita dopo 12 sett 16,4% 11% Diagnosi invasiva 30,0% 15,9% ma screening 52,5% Se 35 anni 63,5% 47,7% ma screening 37,4% Se < 35 anni 21,5% 6,0% ma screening 63,4% Nella tabella 13 si analizzano i dati dei soli test prenatali nelle due regioni e relativi al 2006: è evidente l impatto dei test di screening, che in Piemonte sono ormai molto diffusi ed autorevoli, mentre in Emilia Romagna non rappresentano ancora un reale strumento decisionale. Il commento dell Assessorato dell Emilia Romagna alla modesta riduzione della Diagnosi invasiva (-1.5% tra 2004 e 2006) riguarda proprio la incipiente diffusione dei test di screening. Tabella 13 : Confronto dati Cedap: INDAGINI PRENATALI Emilia Romagna 2006 Piemonte 2006 N parti 38967 36847 Età media 31,3% 31,6% Età 35 anni 28,6% 31,1% Età > 40 anni 5,2% 5.8% Test diagnosi invasiva 28,5% ( n 10822) 14,2 % (n 5264) Amniocentesi 23,7% 11,8% CVS 4,5% 2,4% Funicolocentesi 0,8% 0,05% Diagnosi invasiva 35 anni 61,4% 36,6% Diagnosi invasiva < 35 anni 19,2% 4,2% Screening prenatale 52,7% (NT 6,2%) Screening prenatale 35 anni 39,6% (NT 2,1%) Screening prenatale < 35 anni 58,6% (NT 4,1%) Criticità Malgrado i buoni risultati emergono alcune criticità: a. il Decreto Bindi 23 non è ancora attuato per la parte in cui, per l esecuzione dei test di screening, prevede la realizzazione di specifici programmi regionali, in centri individuati dalle singole Regioni, sottoposti a verifica continua della qualità: ne consegue che purtroppo anche in Piemonte una quota di test (circa 1580) viene eseguita con combinazioni di marcatori inappropriate ( bitest del II trimestre, duotest del I trimestre), oppure in assenza di programmi per il controllo di qualità specifici per lo screening (biochimico o ecografico) oppure ancora in numero troppo basso; b. l offerta di efficienti test di screening non è diffusa omogeneamente in Piemonte: nelle aree meridionali ed orientali della Regione solo una piccola parte delle gestanti vi si sottopone; c. la determinazione del marcatore ecografico di anomalia cromosomica, cioè la misurazione della translucenza nucale, non è diffusamente disponibile su tutto il territorio regionale per tutte le gestanti: le situazioni più critiche riguardano l area metropolitana torinese e la zona sud-orientale del Piemonte; d. l esame ecografico del secondo trimestre (19-21 settimane) per lo screening delle malformazioni non è effettuabile per tutte le donne nelle strutture pubbliche con forte discrepanza fra la domanda e l offerta, soprattutto nell area metropolitana torinese con ampio ricorso alle strutture private: anche in questo modo non tutte le donne riescono ad accedere in tempi adeguati all ecografia di screening malformativo. Ciò avviene sia per motivi economici (ovviamente non tutte le fasce sociali possono permettersi tale spesa) sia per motivi organizzativi (molti ginecologi e molti studi, anche convenzionati, non eseguono l esame ecografico del secondo trimestre per le conseguenze medicolegali che ne possono derivare), 23 Vedi allegato 1 20