IL TEST COMBINATO: caratteristiche e impiego clinico L. Sgarbi
STUDIO DEI DIFETTI CROMOSOMICI NEL 1 TRIMESTRE DIAGNOSI CARIOTIPIZZAZIONE VILLOCENTESI, AMNIOCENTESI (TEST INVASIVI) ETA materna; SCREENING definizione di rischio UTILIZZO DI MARKERS ECOGRAFICI E ANALITI: TRI TEST, QUADRUPLO TEST, ricerca cellule fetali su sangue materno, DNA fetale libero... TEST COMBINATO (TEST non INVASIVI)
La cariotipizzazione è considerata l indagine gold standard per la diagnosi della trisomia 21(SD) e delle aneuploidie in genere Gli accertamenti ecografici e/o sierologici forniscono una stima del rischio della sindrome di Down, consentendo di selezionare, nella popolazione generale delle gravide, le donne ad alto rischio a cui offrire i test diagnostici
PERCHE' OFFRIRE UN TEST DI SCREENING? ATTUALMENTE L'ETA' MEDIA ALLA PRIMA GRAVIDANZA è AUMENTATA E LA POP GRAVIDA >35 ANNI RAPPRESENTA IL 15%. QUESTA POPOLAZIONE CONTIENE IL 30% DEI BIMBI CON T21 SOTTOPORRE TUTTA QUESTA POPOLAZIONE A TEST INVASIVI AVREBBE COSTI ALTI IN TERMINI DI PERDITE FETALI E SPESA PUBBLICI I TEST DI RICALCOLO DEL RISCHIO, SEPPUR CON DIVERSE AFFIDABILITA', HANNO LO SCOPO DI SELEZIONARE LA POPOLAZIONE AD ALTO RISCHIO TENEDO CONTO DI TUTTI I FATTORI CHE SI ASSOCIANO A T21
Alle donne con test di screening positivo viene proposta una indagine invasiva per lo studio della mappa cromosomica fetale, informandole del rischio aggiuntivo di perdite fetali e della possibilità di diagnosticare anche altre anomalie cromosomiche, a prognosi non sempre chiara
Test disponibili per la definizione del rischio di SD NT 11-13w hcg 10-12w PAPP-A 10-12 w hcg 14-20w AFP 14-20 w UE3 14-20 w Inh A 14-20 w NT Test combinato Doppio test Triplo test Quadruplo test Test integrato sierologico Test integrato primo trimestre secondo trimestre
Occorre tener conto di molti fattori nella scelta del test da adottare per lo screening nella popolazione generale (affidabilità, riproducibilità), ma anche delle difficoltà pratiche legate alla conduzione di uno screening protratto per due trimestri (test integrato) o all'introduzione di un esame come la translucenza nucale (nuchal translucency, NT) che richiede adeguate attrezzature, operatori addestrati e un tempo aggiuntivo all'esame ecografico (ammesso che l'ecografia del primo trimestre sia già offerta di routine)
SI E SCELTO IL TEST COMBINATO COME TEST DA OFFRIRE IN MODO ATTIVO : Vantaggi: semplice, risultato immediato, alto valore predittivo positivo e bassa percentuale falsi positivi
TEST COMBINATO - Sierologico (BITEST) - ecografico La stima del rischio per la SD è ottenuta combinando le informazioni desunte dall esame ecografico e sierologico con l età materna e l epoca gestazionale
MARKER SIEROLOGICO (bitest) 1TRIMESTRE (9-10 settimane) PAPP-A prodotta dal sinciziotrofoblasto: livelli ridotti nelle gravidanze con feto affetto da SD Beta-hCG prodotta dal sinciziotrofoblasto: livelli aumentati nelle gravidanze con feto affetto da SD
Patterns degli analiti nelle aneuploidie Markers II Trim. Markers I Trim. Anomalia AFP ue3 hcg Inh A PAPP-A Β-hCG Trisomia 21 Trisomia 18 Trisomia 13 S. Turner con idrope S. Turner senza idrope Triploidia paterna Triploidia materna
MARKER ECOGRAFICO Translucenza nucale (NT) : è la manifestazione ecografica del fisiologico accumulo di liquido dietro la nuca del feto nel primo trimestre di gravidanza che aumenta con il CRL e che si risolve nel secondo Spessore prevalentemente aumentato (circa il doppio) nelle gravidanze con feto affetto da SD L NT risulta aumentata anche nel 75% dei feti con trisomia 18 e trisomia 13, nel 90% dei casi di Sindrome di Turner, el 60% dei casi di triploidia e di altri difetti cromosomici Maggiore è l NT, maggiore il rischio di anomalia (percorsi a parte) L NT come test di screening, utilizzata da sola o in combinazione con l'età materna, presenta una bassa sensibilità (60% a 10 settimane, 69% a 12-13 settimane) con un tasso di falsi positivi di 5% E necessario definire standard specifici per la misurazione dell NT
TRANSLUCENZA NUCALE Fetal Medicine Foundation certification of competence EG: 11-13+6 CRL: 45-84 mm Posizione neutra del feto Reperi anatomici precisi Ingrandimento / callipers Utilzzare la misurazione maggiore
CALCOLO DEL RISCHIO Ogni donna presenta un rischio che il proprio feto/neonato sia affetto da una patologia cromosomica. RISCHIO A PRIORI dipende dall età della madre e dall epoca gestazionale calcolata con il CRL RISCHIO INDIVIDUALE (paziente specifico): Rischio a priori X serie di fattori indipendenti tra loro (likelihood ratio) che dipendono dal risultato di vari test di screening effettuati in gravidanza Likelihood ratio = %feti affetti/% feti sani
Calcolo del rischio RISCHIO A PRIORI X RISCHIO TEST SIEROLOGICO X RISCHIO TEST ECOGRAFICO = rischio corretto cioè il RISULTATO DEL TEST COMBINATO Lo screening mediante combinazione di ETA MATERNA, NT, livelli sierici di Beta hcg e PAPP-A permette di identificare circa il 90% dei feti affetti da SD con il 5% di falsi positivi
Rischio a priori
FATTORI ANAMNESTICI Precedente figlio affetto: + 0.75% rispetto al rischio a priori Origine etnica Diabete Peso materno Tipologia di fecondazione Fumo di sigaretta
ALTRI MARCATORI ECO Osso nasale Rigurgito tricuspidale Dotto venoso Misurazione angolo facciale Utilizzo rivolto soprattutto ai casi risultati a rischio aumentato e limitato ai centri di riferimento
QUANDO UNA DONNA È A RISCHIO? Un test di screening per la SD è considerato positivo se il risultato è uguale o superiore ad un determinato cut-off concordato
Nella pratica clinica è di fondamentale importanza stabilire il valore di rischio da adottare come soglia poiché questo determinerà la porzione di test positivi La scelta dovrebbe ottimizzare l equilibrio tra sensibilità del test, perdite fetali correlate alle procedure invasive e risorse citogenetiche di laboratorio La scelta della soglia di rischio avrà grande influenza sull efficacia del test di screening
IL RISULTATO DEL TEST Rischio di base: età e CRL Rischio da ecografia: NT Rischio da biochimica: PAPP-A e Beta-hCG Rischio corretto: summa dei rischi T21 (1:250) T13/18 (1:150)
LINEE GUIDA ISS L'efficacia del test combinato varia con l'epoca gestazionale d'esecuzione (la sensibilità della NT aumenta tra la 11a e 13a settimana, mentre quella di PAPP-A e beta- hcg cala nel medesimo periodo ed è maggiore intorno a 10 sett), L'applicazione di severi controlli qualitativi sulla procedura della NT mostra un forte impatto sulle misurazioni ottenute; ciò implica che gli operatori più esperti, che praticano di routine questo esame, ottengono i migliori risultati
RACCOMANDAZIONI ISS
CONCLUSIONI MOMENTO CARDINE DEL PERCORSO SULLA DIAGNOSI PRECOCE DELLE CROMOSOMOPATIE E IL COLLOQUIO CHE L OSTETRICA ha CON LA DONNA a inizio gravidanza e che NON può essere sostituito (counselling) OFFERTA ATTIVA DEL TEST COMBINATO PERMETTE DI SELEZIONARE BENE (buona sensibilità del test, bassa % falsi positivi) LA POPOLAZIONE A RISCHIO DA MANDARE ALLA DG INVASIVA E FONDAMENTALE LA SCELTA CONSAPEVOLE DELLA DONNA (GRUPPI, MATERIALE INFORMATIVO) E LA COSTITUZIONE DI UNA RETE ORGANIZZATA CHE RIESCA A RISPONDERE BENE ALLE ESIGENZE DELLA POPOLAZIONE (diffusione dei corsi, personale dedicato, operatori accreditati fmf, percorsi per il positivo)