Terapia Oncologica Integrata Prof. Massimo Bonucci Casa di Cura SAN FELICIANO Spec. Anatomia Patologica Spec. Oncologia Medica Presidente A.R.T.O.I. Genova 25 F ebbraio 2012

DAY 1) Friday 11 March 2011 14:00-18:00 Round-Table Symposium on Integrative Oncology in Health Policy Obstacles and Opportunities: the economic, political, regulatory, educational and professional landscape in integrative medicine DAY 2) Saturday 12 March 2011 9:00-19:00 Plenary Session on Current Activity Internationally A plenary session will include presentations by international leaders in the field.

Differenza fra COMPLEMENTARE ed ALTERNATIVA Evidenze : - Esercizio fisico - Agopuntura - Nutrizione - Fitoterapia - Psicologia Definizione dell uso di INTEGRATIVA EVIDENZA CLINICA alla base degli studi per avere riconoscimento

Organizzazioni Internazionali di CAM SOI- Società Oncologia Integrata U.S.A: A.C.Society; MSKCC; Dana-Faber C.C; Rochester Univ; etc. ASOI- Società Oncologia Integrata Argentina MECC- Consorzio che raggruppa Cipro-Egitto-Israele-Turchia Giordania-Autorità Palestina per sviluppo CAM ISIM- Società Internazionale di Medicina Integrata Giapponese CAMbrella Progetto Europeo per centri di ricerca in CAM Sono coinvolti 8 Università europee e la reg. Emilia Romagna E.P.A.A.C Progetto Europeo per coordinare ed informare Sono coinvolti 6 in Centri Europei con esperienza in CAM

In Italia Manuale di Oncologia Medica 2005: Negli Usa sono spesi miliardi di dollari per trattamenti non convenzionati solo spreco di tempo e di denaro senza fornire beneficio sostanziale.. non oggetto di studi validati scientificamente. Ecco il pensiero e la linea di condotta della Oncologia italiana. Se ne parla solo per screditare.

Associazione Ricerca Terapia Oncologica Integrata www. artoi.it Dr. Massimo BONUCCI Dr. Giuseppe DI FEDE Dr. Aldo MANCINI Dr. Carlo PASTORE Dr. Giovanni OCCHIONERO Dr. Vincenzo FERRERA Dr. Enrico RESTINI Dr. Gianluca PAZZAGLIA Prof.ssa Vezia MEI Prof. Massimo FIORANELLI Felice BONUCCI Piero BIZZARRI Mario BONUCCI

Oncologia Integrata in Italia : A.R.T.O.I. La divulgazione di conoscenze scientifiche La ricerca scientifica Integrare terapie e metodologie (Ipertermia) Sviluppare una terapia personalizzata (Farmaco e Nutrigenomica) Migliorare risultati e qualità della vita Prevenzione

Il malato al centro Chemioterapia adeguata: più specifica Terapia biologica: più azione Sostanze naturali: più sinergia Neuro-psico-oncologia: più serenità

Flow sheet of Personalized Medicine in Oncology Early diagnosis Immunotherapy (targeted therapy) Risk/Biomarkers Prognosis (prophylaxis) Molecular imaging Chemotherapy (adjuvant therapy) Personalized biomarkers Genetics (SNPs) Proteomics Clinical information

Bersaglio cellulare: molecolare Precisione nell uso di farmaci: uso di farmaci specifici per quel tumore e quindi maggior numero di cellule colpite Riduzione degli effetti collaterali presenti per l uso della sostanza Farmacogenomica: personalizzazione della terapia

CAPECITABINA 5-FLUOROURACILE Effetti collaterali Mielosoppressione, cardiotossictà, mucositi, sindrome piede-mano, diarrea Strettamente associato alla deficienza di DPD (Dihydropirimidine dehydrogenase) (Kuilemburg 2004) Più dello 80% del 5-FU è metabolizzato da DPD nel fegato (Harris 1989) La sua deficienza porta ad accumulo e tossicità da 5-FU DPYD *2A (1986 A>G) tossicità severa (Kuilemburg 2001) 1,8% dei caucasici a 3% degli individui testati Normale Deficienza 5-FU 5-FU 2 -dfump DPD 2 -dfump DPD TS 5-FDHU TS 5-FDHU Tossicità tollerabile Tossicità severa

exon 13 exon 14 exon 15 G Allele normale: G Gene norma le: GG Allele muta to: A Gene muta to: AG (+AA) exon 13 exon 14 exon 15 exon 13 exon 15 Proteina Funzionale Proteina Non Funzionale Normale tollerabilità al 5-FU Alta tossicità del 5-FU WWW.IMGEP.COM

OXALIPLATINO Diaminocicloesano con platino capace di formare addotti al DNA con danno e morte cellulare ERCC1 componente di nucleotide excision repair Minore livello di mrna intratumorale con maggiore sopravvivenza e maggiore risposta alla terapia 354 C>T maggiore livello di mrna (T) (Park 2002) peggiore PFS (Ruzzo 2007) GSTP1 partecipa alla detossificazione 313 A>G con diminuzione attività enzimatica e migliore sopravvivenza (Stohelmacher 2002) Associazione non assoluta (Kweekel 2009) PLATINO GSTP1 s/tbs/t

L analisi del polimorfismo 1578A>G del gene GSTP1 può dunque essere utile da un punto di vista clinico per individuare e selezionare quei pazienti che possono beneficiare maggiormente della chemioterapia con derivati del platino. E stato dimostrato che i pazienti omozigoti AA hanno una probabilità di sopravvivenza a 18 mesi del 5%, mentre negli eterozigoti questa probabilità aumenta al 33% e raggiunge il 71% nei pazienti omozigoti GG. Questa riduzione di rischio in soggetti omozigoti GG risulta essere inoltre indipendente da marker prognostici noti quali stadio di differenziazione e localizzazione del tumore. AG 41% AA 50% % 100 71% 80 60 33% 40 20 5% 0 GG 9% AA AG GG

CICLOFOSFAMIDE IFOSFAMIDE Metabolizzati da P450 nella forma attiva e nella forma inattiva ma neurotossica CTX In forma citotossica da CYP2B6 >> CYP3A4 In forma neurotossica da CYP3A4 IFX In forma citotossica da CYP3A4 ALDH1 >> CYP2B6 In forma neurotossica da CYP3A4 > CYP2B6 ALDH1 (aldeide deidrogenasi) t Risposta migliore alla terapia con CTX se i livelli di ALDH1 sono bassi GSTP Ile104Val (105Val omoz) sopravvivenza aumentata nel colonretto (oxaliplatino) GSTP amplificato in copie, pazienti scarsamente responsivi e precoce exitus (testa collo) ALKILANTI GSTM GSTT GSTP CYP3A4 CYP2B6 s/tbs/t s/tbs/t s/tbs/t s

METOTREXATE La diidrofolato reduttasi L elevata espressione di DHFR è considerata un potenziale indicatore di resistenza alla terapia DHFR *1 prognosi peggiore DHFR *4 prognosi migliore (Dulucq 2008) La metilentetraidrofolato reduttasi MTHFR 677C>T una riduzione della attività (circa il 70% per TT) Riduzione della concentrazione plasmatica di folati Aumenta il rischio di effetti avversi epatopatia, neurotossicità e trombosi (Chiusolo2002, Kishi 2003) RFC reduced folate carrier CATG frameshift ridurrebbe l ingresso di MTX nella cellula con possibile resistenza METOTREXATE MTHFR s/tbs/t A.C.

IRINOTECANO Profarmaco convertito in SN-38 metabolita attivo come inibitore della topoisomerasi I Diverse mutazioni della topoisomerasi associate a resistenza al farmaco (esoni 12-1315-20) SN-38 viene eliminato dopo glucuronizzazione via bile Effetti collaterali terapia limitanti come diarrea e neutropenia UGT1A1, (i polimorfismi nella regione del promotore sono dati da ripetizioni di TA sequenze tandem) *1 è wild type; *28 la variante più comune (TA7) responsabile di effetti avversi (Rouits 2004) Altre varianti con riduzione di attività: *6, *7, *29, *27 Dose di partenza ridotta UGT1A7, UGT1A9 CYP3A4: alcune varianti influenzano il IRINOTECANO UGT1A UGT1A UGT1A 1 7 9 s/tbs s s.

Nutritional Genomics And Biomarker Discovery Nutrients to Modify Disease Risk Vitamins A Vitamin D Vitamin E Vitamin C Folic Acid Calcium Selenium Lycopene Resveratrol Tea Polyphenols Curcumin Genestein Sulforaphane Macronutrients Carbohydrates Fat Protein Fiber & Water Functional Genomic Regulation Gene Expression Process Techniques by Diet DNA Transcription, RNA Processing and Stability Genomics (Gene or Promoter Sequences and Polymorphisms) Transcriptomics (DNA Arrays) RNA Translation, Modification, and Stability Protein Cell Metabolites Proteomics Metabolomics, Metabonomics, Bioassays Health WWW.IMGEP.COM BMJ 2002; 324:1438. B I O M A R K E R S

TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA fattori ambientali danno DNA Cellula Sist. Immunitario Lesione precancerosa

Sindrome metabolica Adiposità addominale (vita > 85 cm) Trigliceridi alti (>150 mg/dl) Colesterolo HDL basso (< 50 mg/dl) Pressione alta (> 135/85 mmhg) Glicemia alta ( > 100 mg/dl)

Malattie associate alla SM Diabete Cancro: Fegato Colon Mammella Prostata Endometrio Pancreas Rene Malattie Cardiovascolari Sindrome metabolica Alzheimer Psoriasi Osteoartrite Calcolosi colecistica Iperplasia prostatica Steatosi non alcolica Cirrosi

RISCHIO DI CANCRO MAMMARIO IN FUNZIONE DEL NUMERO DI FATTORI DI SINDROME METABOLICA 3 2,5 RR * 2 * 1,5 RR * = limite di 1 confidenza 0,5 inferiore >1 0 0 1-2 fattori 3-5 fattori Fonte: Progetto ORDET (postmenopausa). Agnoli et al. 2009

Rischio di recidiva del carcinoma mammario in funzione della presenza di sindrome metabolica e del livello sierico di testosterone (sopra o sotto il valore mediano) 7 6.7 (2.3-20) 6 5 4 3.8 (1.5-9.5) 3 HR 2 1 0 No MS MS and No MS MS and T<0.4ng/ml T<04ng/ml T>0.4ng/ml T>0.4ng/ml DIANA-2 (Pasanisi, Berrino et al. Int J Cancer 2006)

Shen Z, Am J Surg. 2010 Jul;200(1):59-63. Epub 2010 Jan 15. Metabolic syndrome is an important factor for the evolution of prognosis of colorectal cancer: survival, recurrence, and liver metastasis. RR di metastasi epatiche Colon 2.6 (1.3-5.3) Retto 2.8 (1.0-8.2) Incidenza: 17% vs 10%

5,0 2.67 (1.50-4.76) 4,0 3,0 1.82 (1.19-2.80) 2,5 Relative risk (95% CI) P trend =0.0001 2,0 1.38 (0.98-1.95) 1.26 (0.92-1.72) 1,5 1,3 Reference 1,0 0 0,5 1 2 3 4 or 5 Number of metabolic abnormalities EPIC: Multivariable-adjusted relative risks (95%CI) for colon cancer for presence of increasing number of MetS components

Fattori ormonali e metabolici che influenzano il rischio di cancro mammario Sindrome metabolica Insulina Glicemia Fattori crescita Stato infiammatorio Carcinoma mammario e sue recidive Androgeni & estrogeni Sovrappeso Vita sedentaria Dieta occidentale Consumo di alcol

Fattori di rischio nutrizionali per la SM Cibi ad alto Indice Glicemico McAuley J Lip Res 2006 Bevande alcoliche Davies JAMA 2002 Grassi saturi Proteine in eccesso Riccardi Clin Nutr 2004 Acidi grassi trans Hunter Lipids 2006 Tremblay 2007 Sindrome metabolica Eccesso di sale Townsend Clin Sci 2007 Dieta mediterranea Acidi grassi ω-3 Carpentier AJCN 2006 Esposito JAMA 2004 Acidi grassi monoinsaturi Attività fisica Pérez-Jiménez Diabetologia 2001 Barnard 2003

Infiammazione e cancro Meccanismi di attivazione di NF-kB AGE RAGE IL-1 IL-6 Proliferazione NF-kB TNF-α VEGF Angiogenesi PGE2 Leucotrieni Cicloossigenasi Lipoossigenasi

Antagonisti alimentari dell infiammazione AGE Cibi a basso IG RAGE α-toc ω3 Frutta e verdura IL-1 IL-6 PCR NF-kB TNF-α EGCG VEGF VEGFR Antocianine Curcuma PGE2 Leucotrieni Olio di oliva, ω3 Cicloossigenasi Quercetina, Trichina Riso integrale Lipoossigenasi Apigenina, Genisteina

PER RIDURRE L INCIDENZA DEI TUMORI RIDUZIONE DELL ESPOSIZIONE AI CANCEROGENI (prevenzione primaria) RICONOSCERE DANNI GENETICI E LESIONI PRECANCEROSE (prevenzione secondaria)

Prevenzione delle neoplasie PREVENZIONE PRIMARIA FATTORI GENERALI PER RIDURRE L INCIDENZA DELLA NEOPLASIA PREVENZIONE SECONDARIA DIAGNOSI PRECOCE CHEMIOPREVENZIONE/PREVENZIONE DELLE RICADUTE

PREVENZIONE PRIMARIA FUMO DIETA povera di grassi saturi animali RIDUZIONE DELLE CALORIE TOTALI ALCOOL ESPOSIZIONE A FATTORI AMBIENTALI lavorativi o ambienti malsani

Prevenzione primaria: Prevenzione generale della popolazione Esercizio sportivo: camminare, bicicletta, escursioni, aerobica, nuotare etc. Riduzione stress: Yoga, meditazione, leggere, ridere, sesso Abitudini: Non fumare, no alcool, no porcherie

Prevenzione secondaria Che cosa è la CHEMIOPREVENZIONE Uso di agenti chimici, farmaci, alimenti e supplementi per prevenire le malattie. Anche chiamato chemioprofilassi E prudente parlare di riduzione di rischio piuttosto che prevenzione a riguardo della neoplasia. Protezione è data dalle sostanze che riducono il rischio

TRIALS CHEMIOPREVENSIONE SELENIO CELECOXIB Isoretinoidi, Vit. E CURCUMINA LICOPENI AC. FOLICO INOSITOLO Vit.E, Selenio, Soia Prostata Seno-testa collo-cute Polmone Colon Postata Colon Polmone Prostata

Alimenti dannosi Carni Salumi Latticini Formaggi Crostacei Ferro, Vit. B12 Sodio

VITAMINE E MINERALI PREVENZIONE DNA E DANNO CELLULARE: Vit. E, Vit. A, Beta-Carotene, Selenio, Zinco, Manganese NEUTRALIZZAZIONE CARCINOGENI: Vit. C, Vit. E FORTIFICAZIONE SISTEMA IMMUNITARIO: Vit.C, Vit.E, Vit.A, Beta-Carotene, Selenio, Zinco, Manganese

Blocco della replicazione cellulare Ac. Ascorbico (vit. C) e N. acetilcisteina Retinoidi Omega-3 (olio di pesce) Selenio Benzaldeide (mandorle) Crusca di frumento, fichi, erbe (glicirrizzina, thè verde etc.)

Vit. C ed Agenti Convenzionali AGENTE % Rid. Crescita Vit. C - 5.0% 5-FU 38.0% 5- FU+Vit. C 95.5% X ray 72.0% X ray+vit. C 98.2% Bleomicyn 73.0% Bleomicyn+Vit. C 92.0%

ANTIOSSIDANTI E PREVENZIONE TUMORE BROCCOLI -surfurafanovino ROSSO -resveratrololicopeni Nutrienti: Selenio, Cisteina, Zinco, Vit. A Vit. D, Vit. E, Beta-Carotene Dieta: Soia, germe di grano, aglio, olio oliva, pesce, erbe, curcuma.

SECONDARY PREVENTION To use rich foods on protective elements BETA-CAROTENE (coloured vegetables) VIT. C; VIT.E; VIT. A (fresch or dried fruit) CO-Enzyme Q10, OMEGA-3 (fish, soie) N.A.C. (dried fruit) INOSITOL (legumes, soie) MINERALS (dried fruit, fish, soie)

WCRF 2007: Istruzioni nutrizionali per la prevenzione del cancro : Mantenersi snelli per tutta la vita Praticare quotidianamente esercizio fisico Limitare cibi ad alta densità calorica ed evitare bevande zuccherate Basare l alimentazione quotidiana prevalentemente su cibi di provenienza vegetale con un ampia varietà di cereali non raffinati, legumi, verdure e frutta Limitare in consumo di carni rosse ed evitare il consumo di carni conservate Limitare il consumo di bevande alcoliche Limitare il consumo di sale e cibi conservati sotto sale, ed evitare cereali e legumi conservati in ambienti umidi Assumere i nutrienti necessari dai cibi, non da integratori

ORDET: Rischio di cancro mammario secondo i terzili di punteggio mediterraneo della dieta + pasta, legumi, verdure, frutta, olio di oliva, pesce, vino moderato - carni rosse e conservate, burro, patate HR 2 P for trend: = 0.01 1 1 0,82 0,64 0 I II III Tertile *. Adj. by calorie, education, age, menopausal status, age at menarche, parity, smoking, height Agnoli, Berrino et al. 2010, in preparation

Dieta mediterranea e cancro mammario Cereali +legumi +verdure +frutta +pesce +M/P carni latte e formaggi zuccheri alcol = 1 0,9 0,8 0.65 (0.44-0.95) 0,7 0,6 0,5 P trend=0.009 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0-3 4 5 6 7 Indice mediterraneo 8+ Wu AH 2009 AJCN 89:1145

New paradigm for cancer therapy Maurizio Pianezza MD Cellula staminale cancerosa CSC 1997 Isolate le cellule staminali cancerose in leucemia mieloide acuta John E Dick - Dominique Bonnet 2003 Isolate le cellule staminali cancerose del medulloblastoma CD133+ Ian D. Clarke Isolate le cellule staminali cancerose mammarie CD44+ prima prova in un tumore solido Michael Clarke - Max Wicha 2007 Isolate le cellule staminali cancerose del colon CD133+ John E Dick 2009 Conferma le cellule staminali cancerose della prostata CD133+ 44+ espressione α2β1 integrine Collins A.T.

MOLECOLE FARMACOLOGICHE AD AZIONE REGOLATORIA SUI PROCESSI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DELLE CELLULE STAMINALI CANCEROSE Via di trasduzione Molecola Azacitidina Decitabina procaina cloridrato Wnt lapatinib inibizione pegvisomant quercetine epigallo-cathechin-gallato Azione demetilazione dei geni EUR proteine DKK competitiva per EGF inibizione competitiva per IGF blocco GSK3 - CK1 impedisce legame con Axin tamoxifene riduzione valori sierici di TGF cabergolina ciclopamina inibizione prolattina/follistatin ridotta espressione di Gli 1 con inattivazione di SMO BMP/TGF-beta Hedgehog gefitinib antagonista recettoriale di di Jag 1-2 e delta like 1-2-4 Notch gamma secretase inhibitor blocco attività proteolitica del recettore mancato distacco di NICD sorafenib Crosstalk TGF-beta/BMP-RTK pegvisomant inibizione di RAF inibizione di Akt Crosstalk TGF-beta/BMP-Wnt quercetine epigallo-cathechin-gallato blocco GSK3 blocco legame con Axin

Piante immunomodulanti Piante che sono genericamente stimolanti per la risposta immunitaria, o usate tradizionalmente per la profilassi delle infezioni croniche. Andrographis paniculata Picrorrhiza kurroa Echinacea spp Allium sativum Astragalus membranaceus Eleutherococcus senticosus Grifola frondosa Ganoderma lucidum Lentinus edodes

Licorice Apigenin Magnosalin N. acetil cisteina Omega-3 fatty acids Curcumin (turmuric) Epigallocatechin (green tea) Polypodium leucotomos Quercetin Inositolo Resveratrol Flavopiridol Red ginseng saponins (20(R) Ginkgo biloba and 20(S)-ginsenoside-Rg3 Hydroxyflavones Silymarin Isoliquiritin Torolin Genistein (soy) Viscum album coloratum Lactoferrin Selenium Beta-Carote Celecoxib Lycopens Sulfarafano Brassanine Indolo-3 carbinol Yance DR and Sagar SM, Integrative Cancer Therapies. Integrative Cancer Therapies 2006; 5: 9-29.

LACTOFERRINA Azione antimicrobica: batteri, virus, funghi e parassiti Azione anti-infiammatoria: Aumenta e stimola maturazione linf. T, B, NK Libera citochine: IL-1-6-8-18, TNFalfa Azione antineoplastica: azione litica, pro-apoptotica Antiossidante, anti-proliferante In Chemioprevenzione: regola enzimi in fase I e fase II con detossificazione dei carcinogeni e regolazione flora batterica

LACTOFERRINA Aumenta la frammentazione del DNA in concomitanza con Tamoxifene Riduce in danno intestinale da uso di Metotrexate STUDI CLINICI Fase I e II in pazienti metastatici e refrattati ha ridotto crescita nel 50% Riduzione di crescita polipi adenomatosi in somministrazione orale

Lactoferrina e CANCRO Bovin lactoferrin inhibits VEGF of endothelial cells. Am J Pathol. 2006 Oral lactoferrin results in Tcell-dependent tumor inhibition of head and neck squamous cancer. Clin Cancer Res 2007 Iron-saturated lactoferrin is a potent natural adjuvant for augmenting cancer chemotherapy. Immunol Cell Biol 2008 Phase 1 trial of oral lactoferrin alfa in refractory solid tumors: Invest. New Drugs 2006 Effect of orally administered bovine lactoferrin on the growth of adenomatous colorectal polyps in a randomized, placebo control clinical trial. Canc Prev. Res 2009

Epigallotechina gallato e CANCRO Arresto ciclo cellulare in G1: riduce Cyclina D1 e aumenta p27 Induce apoptosi: attiva caspasi 3 e 7, inibendo Bcl-2 e Survivina Inibisce attività telomerasica e frammentazione telomerica Attività antiossidante: ad alte dosi è PRO a basse dosi è ANTI Riduce angiogenesi: riduce VEGF e fosforilazione del recettore; riduce MMP-9, riduce sintesi proteica e blocca attività proteosomica Blocca PDGF: attraverso la via PI3K/AKT e fosforilando MAPK

EGCG e cancro EGCG con EGFR inibitori (erlotinib) in lesioni testa-collo Int. J Cancer 2008 N-Acetylcysteine enhances the lung cancer inhibitory effect of epigallocatechin-3-gallate and forms a new adduct. Free Radic Biol Med 2008 New cancer treatment strategy combination of green tea catechin and anticancer drugs Can Sci 2011 New role of (-)-epicatechin in enhancing the induction of growth inhibition and apoptosis in human lung cancer cells by curcumin. Cancer Prev Res 2010

EGCG e cancro White tea extract induces apoptosis in non-small cell lung cancer cells: the role of peroxisome proliferator-activated receptor-{gamma} and 15-lipoxygenases. Cancer Prev Res 2010 Epigallocatechin gallate suppresses lung cancer cell growth through Ras-GTPase-activating protein SH3 domain-binding protein 1. Cancer Prev Res 2010 Chitosan nanoparticles enhance the intestinal absorption of the green tea catechins (+)-catechin and (-)-epigallocatechin gallate. Eur J Pharm Sci 2010 Chitosan nanoparticles enhance the plasma exposure of (-)epigallocatechin gallate in mice through an enhancement in intestinal stability Eur J Pharm Sci 2011

SULFORAFANO e CANCRO Riduzione proliferazione cellulare Arresto ciclo cellulare Induzione di apoptosi AZIONE PRINCIPALE: inibizione attività Istone Deacetilasi (HDAC) con promozione del gene p21, WAF1 e BAX Blocco neoangiogenesi: regolazione di FOXO Stimola azione dei Linf. T, NK e cell. dendritiche Associato a SORAFENIB: aumenta azione bloccando l azione NF KappaB e fattori proinfiammatori indotti

Sulforafano e cancro Azione regolatrice estrogeno e testosterone Azione preventiva su prostata e mammella Studio pilota con fitoestrogeno (DIM) in pz con storia di early breast cancer ha mostrato aumento di 2-ohe1 e riduzione di 16alfa-ohe1 (Nutr. Cancer 2004) Studio con fitoestrogeno (DIM) in pz con CIN2-3 (58%42%) no chirurgia. 12 mesi di terapia. 47% riduzione della displasia. 10% completa risoluzione. 85% non ha avuto necessità di intervento radicale. Gynecol Oncol Mar 2010

Diindolylmethane e cancro Effect of diindolylmethane supplementation on lowgrade cervical cytological abnormalities: doubleblind, randomised, controlled trial. Br J Cancer 2011 Inhalation delivery of a novel diindolylmethane derivate for the treatment of lung cancer. Mol Cancer Treat 2010 Estrogen induced metastatic modulators MMP-2 and MMP-9 are targets of 3,3'-diindolylmethane in thyroid cancer. Thyroid 2011 3,3'-diindolylmethane modulates estrogen metabolism in patients with thyroid proliferative disease: a pilot study. Thyroid 2011

CURCUMA e CANCRO Modulazione crescita cellulare: Cyclina D1 e c-myc Sopravvivenza cellulare: Bcl-2, XIAP,attivazione caspasi 8-3-9 Apoptosi: p53 e p21 Trasduzione del segnale intracellulare : JNK, AKT, AMPK PRINCIPALE AZIONE: Blocco di NF Kappa B AZIONE SINERGIZZANTE: Resveratrolo, Gemcitabina, Paclitaxel, Capecitabina, Taxani, BCG. NO: CPT11, Ciclofosfamide, Camptotechine

CURCUMA e CANCRO Anticarcinogenetic propertie of curcumin on colorectal cancer. J Gastroint. Oncol 2010 Fase IIa in 44 pazienti fumatori con Curcuma: riduzione del 40% delle cripte displastiche. Can Prev. Rep 2011 Up regalazione di P53 in pz colorectal cancer con Curcuma in somm. orale. Can Invest 2011 Curcumina e piperina bloccano le cellule staminali mammarie (blocco di mammosfere ALDH ed il segnale WnT). In pubbl Cancer

Boswellia serrata e CANCRO Blocco proliferazione cellulare: Blocco Cyclina D1 Induce apoptosi: p53 e indotta da TNF o chemio Down regola: Bcl-2, Survivina, Cox-2 Attiva caspasi 3 e 9 e rilascia Citocromo C Sopprime fattori di trascrizione: NF KappaB Riduce espressione di protein chinasi: PI3K-AKT, ERK 1-2, MAPK Riduce angiogenesi: riduce VEGF, riduce MMP-9, Down regolazione di molti geni: Cox-2, CXCR4,Lox-5 Down regola: TNF alfa, Il1-2-4-6 ed INF gamma Potenzia azione di N-acetil cisteina e ascorbato

Boswellia serrata and cancer Activation of p53/p21/puma alliance and disruption of PI-3/Akt in multimodal targeting of apoptotic signaling cascades in cervical cancer cells by a pentacyclic triterpenediol from Boswellia serrata. Mol Carcinogen 2009 Boswellic acid inhibits growth and metastasis of human colorectal cancer in orthotopic mouse model by downregulating inflammatory, proliferative, invasive and angiogenic biomarkers Int J Cancer 2011 Boswellic Acid Suppresses Growth and Metastasis of Human Pancreatic Tumors in an Orthotopic Nude Mouse Model through Modulation of Multiple Targets. Mol Carcinog 2011 Boswellia serrata acts on cerebral edema in patients irradiated for brain tumors: a prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial. Cancer 2011 Gum resin of Boswellia serrata inhibited human monocytic (THP-1) cell activation and platelet aggregation. J Ethnopharm 2011

Resveratrolo e CANCRO Blocco proliferazione cellulare: Blocco IGF-1 riduce Cyclina D1 con attivazione di p27 Induce apoptosi: p53 In generale: Up-regola p21, p53, Bax; Down regola: Bcl-2, Survivina; Cyclina D1 Attiva caspasi Sopprime fattori di trascrizione: NF KappaB, AP-1, EGR-1; Inibisce molte protein chinasi: AKT, MAPK, JNK, PKC, PDK Down regolazione di molti geni: Cox-2,VEGF, IL6, AR, PSA Potenzia effetti apoptotici delle Citochine

Resveratrolo e CANCRO Azione anti-infiammatoria Azione anti-ossidante Azione sulla aggregazione piastrinica Azione anti-aterogena Azione immunomodulante Azione chemiopreventiva Azione antineoplastica

Resveratrolo e CANCRO Neoplasia colon Neoplasia ovarica Neoplasia prostatica Glioma Neoplasia polmonare Melanoma Neuroblastoma Neoplasia pancreas No uso Vimblastina Taxolo (?) OK con Gemcitabina, Cisplatico, 5 FU, Mitomicina C

Chemosensitization of tumors by resveratrol. Gupta SC, Kannappan R, Reuter S, Kim JH, Aggarwal BB. Ann N Y Acad Sc 2011.the chemotherapeutic agents include vincristine, adriamycin, paclitaxel, doxorubicin, cisplatin, gefitinib, 5-fluorouracil, velcade, and gemcitabine

Melatonina Attività antiossidante (la più potente) Neurotrofica, Psicomimetica, Antistress Endocrina (GH,PRL,Gonadotropine) Anticachettica (inibizione di TNF) Antineoplastica (az. citostatica diretta, PRL, IGF-I, EGF) Sist. Imm: stimola: NK e LAK, TH1, DC,IL2, IL12, IL5; inibisce: macrofagi, TNF, IL6, IL10, TH2

INTERAZIONE DELLA FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO: ALTERAZIONE BIODISPONIBILITA ORALE DISTRIBUZIONE : ALTERAZIONE PROTEINE DI TRSPORTO Fase I METABOLISMO: INTERAZIONE METABOLISMO Fase II ESCREZIONE: ALTERAZIONE ESCREZIONE URINARIA/EPATICA

METABOLISMO FASE I FASE II OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI IDRATAZIONE SOLFATAZIONE METILAZIONE ACETILAZIONE GLUTATION CONIUGAZIONE GLUCURONIDAZIONE

FATTORI: INDUTTORI - INIBITORI Induzione Rapido metabolismo Riduzione tempo/concentr. plasma RIDOTTO EFFETTO Inibizione Ridotto metabolismo Maggior tempo/concentr. plasma AUMENTO AZIONE AUMENTO EFFETTI TOSSICI

CYP Family CYP Family CYP 1A1-2 CYP 2 B6 CYP 2 C8-9-19 CYP 2D6 Esterasi UGT CYP 2E1 CYP 3A4 35% OSSIDAZIONE

FARMACI ANTIBLASTICI Anastrozolo Bleomicina Busulfan Capecitabina Cisplatino Ciclofsfamide Docetaxel Doxorubicina Epirubicina Erlotinib Etoposide Fluorouracile Gefitinib Gemcitabina Ifosfamide CYP2C9/ CYP 3A4 N/A CYP 3A4 Carbossilesterasi/Citidinesterasi OCT2/ABCC2 CYP2B6/CYP2C9/ CYP3A4 CYP 3A4/5 ABCB1 CYP 3A4 /CYP2D6- ABCB1 CYP 3A4 CYP3A4 /CYP1A2 CYP3A4 /ABCB1/ABCC1-2 Diidropirimidin deidrogenasi CYP3A4 /ABCG2 Deamminasi CYP2B6/ CYP3A4 Imatinib Irinotecano Metotrexate Mitomicina C Oxaliplatino Paclitaxel Tamoxifene Teniposide Topotecano Vimblastina Vincristina Vinorelbina CYP2C9/ CYP 3A4 CYP 3A4 /UGT1A1 ABCC1/ABCG2 N/A OTC2 CYP 3A4 /CYP2C8 CYP2D6/ CYP 3A4 CYP 3A4 ABCB1 CYP 3A4 - ABCB2 CYP 3A4 ABCB1 CYP 3A4/5 - ABCB1 CYP 3A4

SOSTANZE NATURALI Panax ginseng Citrus aurantium Pepe nero Scutellaria Echinacea Aglio Ginger Pompelmo Ginkgo Inib. CYP2D6/CYP3A4 Vitis Vinifera no az. CYP2D6/CYP3A4 Inib. CYP3A4/ABCB1 Inib. CYP3A4/ABCB1 Indut. CTP3A4 Inib CYP3A4/CYP2E1 no az CYP2C9 forte inib. CYP3A4 forte indut. CYP2C19 Inib CYP3A4 The Verde indut. CYP3A4 no az. CYP2D6/CYP3A4 Indut. CYP1A2 Kava Kava Liquirizia Silibum mariano Menta Pip Panax quinq Iperico forte inib. CYP2E1 inib. CYP3A4 no az. CYP1A2/CYP2D6 /CYP3A4 Inib. CYP3A4 no az CYP2D6/CYP3A4 forte indut. CYP1A2/CYP2C8 CYP2C9/CYP2E1/CYP3A4 Curcuma Valeriana no az CYP3A4 no az CYP1A2/CYP2D6 /CYP3A4

Interazioni Erbe/ Farmaci metabolizzati dal CYP3A4 Claritromcina Indinavir Clorfeniramina Nifedipine Lovastatin Ciclosporina Triazolam Buspirone Irinotecan Salmoterolo Induttori enzimatici Iperico Zenzero Angelica sinensis Ginkgo Eucalipto Momordica Salvia m. Eritromicina Nelfinavir Amlodipine Nitrendipine Simvastatin Tacrolimus Testosterone Caffeina Metadone Sildenafil Alprazolam Diazepam Ritonavir Saquinavir Diltiazem Felodipine Verapamil Atorvastatin Terfenadina Vincristina Estradiolo Idrocortisone Desametazone Apreptitant Fentanil Finasteride Propanololo Chinina Tamoxifene Taxolo Midazolam Astemizole Lercanidipine Cerivastatina Zolpidem Progesterone Ariprazolo Gleevec Risperidone Aloperidolo Inibitori enzimatici Pompelmo Echinacea Star fruit Boswellia Silimarina Echinacea Ganoderma Serenoa Uncaria Menta Citrus spp Propoli Curcuma Piperina Liquirizia Ginseng Idraste Genisteina Uva ursina Vite Firenzuoli, 2008

SOSTANZE NATURALI E ED ANTIBLASTICI - ECHINACEA Attenzione con Camptotechine,Ciclofosfamide TK inibitori,epipodofillotossine,taxani,vinca (induttore CYP3A4) - GINKGO Attenzione con Camptotechine,Ciclofosfamide Taxani,Vinca(inibitore CYP3A4/CYP2C19) Scoraggiare Agenti alchilanti,antib. Oncologici, platino derivati (scravenge con i radicali liberi) - GINSENG Scoraggiare Recettori estrogenici positivi mammella ed endometrio (stimolo alla crescita) - THE VERDE Scoraggiare con Erlotinib ( CYP1A2 induttore) - SOIA Evitare con Tamoxifene (antagonista nella inibizione crescita), Recettori estrogenici positivi, mammella-endometrio (stimolo alla crescita) - IPERICO Evitare con tutti i farmaci (induttore di tutti i CYP) - VALERIANA Attenzione con Tamoxifene,Ciclofosfamide,Teniposide (CYP2C19 inibitore) - VITIS VINIFERA Attenzione con Camptotechine,Ciclofosfamide TK inibitori,epipodofillotossine,taxani,vinca,platino

Farmaco - Cisplatino versicolor aumento azione neoplastica Quercitina Astragalo mebr. - Ciclofosfamide - Adriamicina/Idarab - Fluorouracile/Il-2 - Tamoxifene - Mitomicina C riduzione tossicità Coriolus Silibum mariano Ginkgo biloba Astragalo membr. Withania Somnif. Coriolous Versic. Thè verde Thè verde Curcumina Thè verde/astragalo Panax ginseng Thè verde/panax quinqu. Panax ginseng

Cases 1998-2008 540 patients only cancer one/more mts 164 376 (30%) (70%) The study valued time to progression (8-12-24 months) and wellness to complementary therapy

Cases 1998-2008 164 patients (no mts at the beginning of the study) Treated with complementary therapy with or without chemotherapy All patients are alive and illnees free

Cases 1998-2008 376 patients (with more mts at beginning study) 8-12 (month) 79 (15%) 13-24 (month) > 25 (month) 154 (45%) 143 (36%) 55 (15%) are today alive

Cases 1998-2008 All patients submitted to complementary therapy: Improvement of wellness Decrease side effects (nausea, sick, bone pains) Reduction blood stimulating Only 5% delay to chemotherapy

39 year old female Breast Cancer Brain Metastases `

Boswellia Serrata is an inhibitor of both cycle oxygenase-2 and lipoxygenase-5. These enzymes stimulate CNS tumor growth. The following examples shows the dramatic response in a breast cancer patient with brain metastases before and after treatment with Boswellia Serrata.

3 months after Boswellia Serrata regimen. Complete regression

CASO ANEDDOTICO 1 May 2007. Patient with stage IIIC underwent surgical operation of radical hysterectomy and bilateral lymph node dissection. ISTO diagnose of serous-papillary carcinoma, G3. Residual of lymph node disease.