Farmacovigilanza in Quintiles Katia Lazzati Site Start Up Manager Roma - 26.01.2011 Agenda Uno sguardo a Quintiles globale: i servizi di Farmacovigilanza Farmacovigilanza negli studi clinici Basi legali SAE/SUSAR Flusso di processi e descrizione step Attività di Quintiles Italia Farmacovigilanza Post-Marketing Basi legali Flusso di processi e descrizione step Attività di Quintiles Italia 2 1
Farmacovigilanza: uno sguardo Collocazione Staff Farmacovigilanza Q: 134 RTP, USA 20 Buenos Aires, Argentina 80 Dublino, Irlanda 49 Basilea, Svizzera 18 Singapore 5 Centurion, Sud Africa 175 Bangalore, India 5 Tokyo, Giappone Competenza linguistica Mantenimento di database regolatori Processi standardizzati Operatività costante (diversi fusi orari) Competenza Globale Italia è sotto la responsabilità dell ufficio di Dublino 3 Lifecycle Safety Quintiles offre al cliente un servizio che va dallo sviluppo clinico del farmaco fino alla sorveglianza post-marketing in un servizio chiamato LifeCycle Safety. Test Preliminari Fase II Fase III Approvazione Regolatoria Lancio del Prodotto Marketing Generico PreC PI PII PIII Reg Sviluppo Commercializzazione LifeCycle Safety 4 2
Farmacovigilanza negli studi clinici Basi legali SAE/SUSAR (Serious Adverse Event/Suspected Unexpected Seriuous Adverse Reaction): Decreto Ministeriale 15/07/1997 Recepimento ICH/GCP EU Directive 2001/20/CE EU Guidance on reports (Apr 2006) ITA: D.Lgs 211/2003 Concetti Chiave: Evento: Evento Medico indesiderato in un paziente, in un partecipante ad uno Studio Clinico non necessariamente correlato all IMP (Investigational Medicinal Product) Reazione: Evento Medico con nesso di causalità con IMP Inatteso :(Unexpected): non in linea con le informazioni note (IDB, SmPC) Serietà: (Seriousness): morte, pericolo di vita, ospedalizzazione, disabilità/incapacità, anomalie congenite/difetti alla nascita Criteri minimi: Contenuto (per es. IMP, dati soggetto codificati, serietà, atteso, in relazione al farmaco, fonte della segnalazione, informazioni amministrative (sponsor, progetto...)) Chi informare: Autorità Regolatorie/Comitati Etici/Sperimentatori Tempistiche: Forma velocizzata (expedited) o aggiornamenti periodici (line listing, report annuali di sicurezza) 5 Farmacovigilanza negli studi clinici Lo SPONSOR è responsabile del monitoraggio continuo della valutazione di sicurezza dell IMP. Lo SPONSOR è responsabile della pronta notifica di eventi che possono avere impatto sulla salute dei soggetti. L attività di monitoraggio e notifica eventi può essere delegata a CRO (Contract Research Organization) 6 3
Farmacovigilanza negli studi clinici: Parti Coinvolte Pazienti Sperimentatori Comitati Etici Autorità Regolatorie Commissioni Monitoraggio Dati di Sicurezza (Data Safety Monitoring Boards) Aziende Farmaceutiche e Rappresentanti (CRO) 7 Farmacovigilanza negli studi clinici: Componenti chiave della regolamentazione Notifica Evento Avverso a Sponsor Responsabilità della Farmacovigilanza Reporting immediato dei SUSARs (UADEs: Unanticipated Adverse Device Effect) Reporting annuale delle reazioni avverse (e effetti avversi al device) Raccolta tempestiva dati: Record e notifica Appropriata valutazione casi: Completezza, serietà, relazione con IMP(device), atteso/inatteso Report expedited e annuale 8 4
Farmacovigilanza negli studi clinici: Flusso di un SAE/SUSAR Ricevimento Validazione Triage Revisione Data Entry e Codifica Narrativa Generazione Report Revisione Medica Revisione/ Controllo Qualità Report Queries 9 Farmacovigilanza negli studi clinici: Flusso di un SAE/SUSAR Ricevimento Evento verificatosi al centro viene trasmesso con modalità progetto e Sponsor specifiche, entro 24 h dall avvenuta conoscenza, all ufficio di Farmacovigilanza (o delegato) Definizione stato se report iniziale o follow up Assemblata cartella con dati preliminari su progetto, centro e paziente Validazione Controllo criteri validità (nesso con farmaco, reporter identificabile, paziente identificabile) 10 5
Farmacovigilanza negli studi clinici: Flusso di un SAE/SUSAR Triage Identificazione eventi che devono esser e riportati e relativa priorità Serietà evento (definizioni ICH/GCP) Relazione con il farmaco Non atteso (IDB/RCP(Riassunto Caratteristiche del Prodotto)) Revisione Controllo accuratezza e consistenza dati Controllo completezza ed eventuale richiesta di follow up presso il centro (queries) Controllo del verbatim vs diagnosi primaria 11 Farmacovigilanza negli studi clinici: Flusso di un SAE/SUSAR Data Entry e Codifica Popolamento cartella dell evento con assegnazione di un numero univoco associato al caso riportato Popolamento informazioni di follow up se presenti (verifica vs requisiti Sponsor e Progetto specifici) Codifica in accordo a MedDRA, WHO, Linee guida progetto Prioritizzazione degli eventi (impatto su line listing) Narrativa In accordo ai fac-simile del progetto se presenti o direttamente sul database di farmacovigilanza 12 6
Farmacovigilanza negli studi clinici: Flusso di un SAE/SUSAR Controllo di Qualità Controllo indipendente sugli step precedenti: Validazione e identificazione requisiti regolatori Contenuto Narrativa Queries Campi popolati nel database di Farmacovigilanza Codifica Lettere/Report generati Include controllo di: Triage, Contenuto Narrativa, Fonti, Codifica, Queries Revisione Medica Medical Advisor: Assicura che il caso sia corretto dal punto di vista medico, suggerisce cambiamenti, richiede queries addizionali se necessario 13 Farmacovigilanza negli studi clinici: Flusso di un SAE/SUSAR Invio report Distribuzione report a Sponsor: MedWatch, CIOMS I, narrativa, fonti, ecc. Modifica report su richiesta Sponsor Distribuzione report alle parti in accordo agli obblighi contrattuali (requisiti legislativi ed esigenze progetto/sponsor) Chiusura del Caso Revisione casi incompleti ad intervalli regolari: Richiesta informazioni (follow up) Determinare se tutte le informazioni richieste sono state ricevute Il caso è considerato chiuso quando non ci si attendono ulteriori dati 14 7
Farmacovigilanza negli studi clinici: Flusso di un SAE/SUSAR Riconciliazione Dati Step strettamente collegato, ma non propriamente appartenente a Farmacovigilanza. I dati raccolti nel database di sicurezza sono confrontati, ad intervalli regolari e concordati con lo Sponsor, con i dati del database clinico. Le discrepanze sono evidenziate e queries generate per la risoluzione. 15 Farmacovigilanza negli studi clinici: Flusso di un SUSAR (Triage) Se l evento è Serio (Serious) Correlato al farmaco (Related) Inatteso (unexpected) è eleggibile per reporting velocizzato (expedited) 16 8
Farmacovigilanza negli studi clinici: Expedited reporting SUSAR Requisiti Europei 2001/20/CE e EU Guidance Apr 2006 SUSAR fatali o che mettano in pericolo la vita del paziente: Non più tardi di 7 giorni di calendario dal momento in cui lo Sponsor ne viene a conoscenza. Follow up se necessario entro 8 giorni di calendario. SUSAR non fatali e che non mettono in pericolo la vita del paziente: Non più tardi di 15 giorni di calendario dal momento in cui lo Sponsor ne viene a conoscenza. Follow up se necessario (non specifica scadenza indicata. Appena possibile) L informazione va riportata (registrata e notificata) a: Autorità Competenti Interessate Comitati Etici Interessati L informazione va notificata a: Sperimentatori interessati I requisiti minimi del SUSAR sono contenuti nella ICH E2B (M), in ogni caso il formato può variare purchè contenga le informazioni di base: Identificato il farmaco sperimentale (IMP) Identificato il soggetto (dati protetti per privacy) L evento corrisponda ai requisiti del SUSAR Informazioni amministrative (es. Codice Sponsor) Informazioni su Progetto (es. Codice, EudraCT) 17 Farmacovigilanza negli studi clinici: Expedited reporting SUSAR Requisiti Europei SUSAR reporting recepito in diversi Paesi con legislazione locale. Q accorda modalità e tempi in accordo alla legislazione locale e alle specifiche esigenze di progetto/sponsor Requisiti locali sono catturati nel Database di Farmacovigilanza (Q Regulatory Database) aggiornato almeno 2 volte l anno e al rilascio di ogni aggiornamento legislativo locale. Esempi di diversi requisiti in diversi Paesi: Paese Tipo di Report Tempistica Local SUSAR 7/15 dd Foreign SUSAR 6 monthly Italia Cross Report 6 monthly Other Safety data Annual Safety Report Periodic Report 6 monthly Local SUSAR 7/15 dd Foreign SUSAR 7/15 dd Germania Cross Report 7/15 dd Other Safety data Annual Safety Report Periodic Report Not required Local SUSAR 7/15 dd Foreign SUSAR 6 monthly Francia Cross Report 6 monthly Other Safety data Annual Safety Report Periodic Report 6 monthly Local SUSAR 7/15 dd Foreign SUSAR 7/15 dd Olanda Cross Report 6 monthly Other Safety data Annual Safety Report Periodic Report 6 monthly Local SUSAR 7/15 dd Foreign SUSAR 6 monthly Regno Cross Report 6 monthly Unito Other Safety data Annual Safety Report Periodic Report 6 monthly 18 9
Farmacovigilanza negli studi clinici: Quintiles Italia Studi Locali e Internazionali Entro 24 h dall avvenuta conoscenza il centro trasmette il SAE alla Farmacovigilanza Quintiles se delegata o Sponsor. I CRA ricevono formazione per il riconoscimento e grading di SAE e successivamente svolgono formazione e affiancamento presso il centro. I CRA seguono e supportano il centro per la risposta alle queries ai SAE generate dalla Farmacovigilanza Quintiles se delegata, o Sponsor. Studi Internazionali La Farmacovigilanza Quintiles ha sede a Dublino. Studi Locali Comunicazione SAE a seconda del progetto/sponsor può essere delegata a Q Italia (Milano) che immediatamente trasmette a Farmacovigilanza Sponsor (rispetto requisito delle 24h) Dipartimento di Data Management per la Riconciliazione tra database clinico e database di Farmacovigilanza (Sponsor). Modalità stabilite a seconda degli accordi con lo Sponsor. 19 Farmacovigilanza post-marketing Basi legali : 2001/83/CE 2003/94/CE EU Regulation 276/2004 D.Lgs 219 del 24/04/2006 Concetti Chiave: Evento Avverso Evento Medico indesiderato in un paziente, in un partecipante ad uno Studio Clinico o un consumatore, a cui sia stato somministrato un Prodotto. L evento non deve necessariamente avere un nesso causale con il trattamento o l uso. Reclamo Espressione di insoddisfazione riguardante le proprietà fisiche, la condizione, l etichettatura, la confezione del Prodotto. Criteri di gravità sovrapponibili a quelli propri degli studi clinici (morte, pericolo di vita, ospedalizzazione, disabilità/incapacità, anomalie congenite/difetti alla nascita). Criteri di evento atteso/non atteso: riferibili più al fatto che l evento sia o meno già stato descritto, piuttosto che alle proprietà farmacologiche del prodotto stesso. Controllo verso Riassunto Caratteristiche Prodotto (RCP) e foglietto illustrativo). Le fonti possono essere: operatori sanitari, consumatori, pazienti (studi clinici postmarketing). 20 10
Farmacovigilanza post-marketing: Flusso di una Segnalazione Ricevimento Validazione Triage Revisione Data Entry e Codifica Narrativa Generazione Report Revisione Medica Revisione/ Controllo Qualità Report Queries 21 Farmacovigilanza post-marketing: Flusso di una Segnalazione Validazione Criteri Validità: Reporter identificabile Paziente identificabile Reazione avversa Farmaco identificabile L importanza dell identificazione del reporter: Evita duplicazioni dei casi Evidenzia eventuali frodi Facilita attività di follow up 22 11
Farmacovigilanza post-marketing: Flusso di una Segnalazione Triage Identificazione eventi che devono esser e riportati e relativa priorità: Gravità evento (definizioni ICH E2D) Relazione col prodotto (in EU si valuta la relazione sempre, in US sempre correlato se segnalazione spontanea) Atteso/Non atteso (RCP, foglietto illustrativo. Per classi di farmaci controllare informazioni per la classe e considerare inatteso l evento non specificatamente descritto per il prodotto) Listato: Company Core Safety Information (CCSI). Non è un riferimento per valutare se la reazione è attesa o meno, piuttosto è un dato che consente di gestire i report periodici 23 Farmacovigilanza post-marketing: Flusso di una Segnalazione Revisione Revisione del caso per consistenza, accuratezza e completezza Follow up se criteri minimi non sono presenti o se necessarie ulteriori informazioni (generazione queries) Tutti i contatti vengono tracciati (database e/o contact report) Data Entry e Codifica Inserimento caso in database: Assegnazione numero ID unico (generato dal sistema) per ogni caso iniziale Inserimento numero ID in database regolatori (es.- Autorità Regolatorie, EudraVigilance, etc.) Assegnazione codici in accordo a Dizionari medici, MedDRA, WHO 24 12
Farmacovigilanza post-marketing: Flusso di una Segnalazione Narrativa Preparata in accordo a fac-simile specifici per eventi gravi e non gravi Solitamente i casi gravi richiedono maggiori dettagli rispetto ai non gravi Narrativa per gli studi clinici post-marketing di solito richiede maggiori informazioni rispetto a segnalazioni spontanee Controllo Qualità Un secondo revisore verifica che le informazioni per ogni evento siano corrette in termini di accuratezza dei campi compilati, codifca termini, accuratezza della narrativa, accuratezza report generati (es. CIOMS, MedWatch), rivede le queries e i follow up e se necesario ritorna al primo revisore dei dati per le correzioni. 25 Farmacovigilanza post-marketing: Flusso di una Segnalazione Revisione Medica Un Medical Advisor rivede in ultima analisi il caso e controlla completezza, consistenza e accuratezza medica delle informazioni, rivede la valutazione fatta in sede di triage e la codifica medica e dei farmaci, rivede le queries/commenti ed interviene con raccomandazioni ulteriori. Se richiesto fornisce nesso di causalità. Allerta il titolare di AIC o Persona Qualificata (QP) di Farmacovigilanza di possibili suggerimenti per cambiamenti per etichetta, foglio illustrativo Revisione Finale e Inoltro Se necessario si effettua una revisione medica finale prima di distribuire il report a QP di Farmacovigilanza, titolare di ACI e altri partner (o altri contraenti se richiesto) Invio alle autorità regolatorie (normativa EU e locale tracciata nel database di Farmacovigilanza) I casi si inoltrano alle agenzie regolatorie/ema tramite il database EudraVigilance (EVPM) 26 13
Farmacovigilanza post-marketing: Flusso di una Segnalazione Follow Up Richiesto in caso di queries per informazioni mancanti o incomplete. Le queries sono tracciate nel database e allo stesso modo i follow up effettuati (telefono, fax, e-mail). Il titolare di AIC deve dimostrare di avere fatto tutti i tentativi possibili per recuperare le informazioni richieste. 27 Farmacovigilanza post-marketing: Flusso di una Segnalazione Se l evento è Grave (Serious) Correlato al farmaco (Related) Inatteso (unexpected) è eleggibile per reporting velocizzato (expedited) Comunemente la tempistica è di 15 giorni di calendario Se Paesi hanno requisiti differenti, questo viene tracciato nel database di Farmacovigilanza Il Giorno 0 è la data in cui il titolare dell autorizzazione o un delegato viene a conoscenza dell AE/ADR (evento avverso/reazione avversa al farmaco) che contenga i criteri minimi per un caso valido. Tempistica indicata si applica a caso iniziale e suo follow up. 28 14
Farmacovigilanza post-marketing: Quintiles Italia Quintiles Commercial Srl promuove specialità medicinali in co-promozione con altre aziende. Quintiles Commercial Srl è responsabile dei comportamenti e delle azioni dei propri informatori scientifici del farmaco (ISF) nel momento in cui vengono a conoscenza di Eventi Avversi (EA) che riguardano i prodotti oggetto di contratto. Ogni contratto con Sponsor prevede una sezione dedicata alle disposizioni in materia di Farmacovigilanza, nella quale devono essere specificati i nominativi dei Responsabili rispettivamente per il Cliente e per Quintiles, i tempi entro cui Quintiles è obbligata a trasferire le informazioni relative ad EA al Cliente e le modalità di tale trasferimento. Quintiles commercial riceve una formazione specifica da ogni singolo Cliente, in particolar modo orientata a comprendere quali modelli utilizzare per trasferire le informazioni relative ad EA. 29 Farmacovigilanza post-marketing: Quintiles Italia Nei progetti di co-promozione, Quintiles Commercial Srl è responsabile della gestione dei propri ISF e delle relazioni che gli stessi stabiliscono con i medici e gli altri operatori sanitari. Nel caso di segnalazione di reazione avversa il responsabile della farmacovigilanza di Quintiles Srl ha il compito di inoltrare la segnalazione al responsabile della farmacovigilanza dell Azienda titolare di AIC nel tempo più breve possibile dalla notifica di ricezione della stessa (24h/3 gg di calendario) Gli ISF devono conservare sempre in borsa alcune copie della Scheda Unica di Segnalazione di Sospetta Reazione Avversa (ADR) Quintiles Commercial Srl non si sostituisce al responsabile della farmacovigilanza dell azienda titolare di AIC. 30 15
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