Aritmie e Scompenso Cardiaco: Quali e quando trattarle

Verona 13 Maggio 2006 Aritmie e Scompenso Cardiaco: Quali e quando trattarle M. Cicoira Divisione di Cardiologia, Università degli Studi di Verona Direttore: Prof. Vassanelli

Scompenso cardiaco cronico e fibrillazione atriale

Scompenso cardiaco cronico Epidemiologia 6% - 10% popolazione > 65 anni prevalenza 20 / 1.000 (numero totale) 5.000.000 pazienti affetti negli USA prevalenza di FA: 25% 1.250.000 pz con SCC e FA Gottdiener J et al. JACC 2000;35:1628 Haldeman GA et al. Am Heart J 1999;137:352 Kannel WB et al. Am Heart J 1991;121:951

Fattori di rischio per FA Framingham study Fattore di Rischio M Odds ratio F Scompenso cardiaco 4.5 <0.001 5.9 <0.001 Valvulopatie IMA Ipertensione Età 1.8 <0.01 1.4 <0.05 1.5 <0.01 2.1 <0.001 3.4 <0.001 1.2 1.4 <0.05 2.2 <0.001 Benjamin EJ et al. JAMA 1994; 27 (11): 840-4

Scompenso cardiaco e fibrillazione atriale Meccanismi Fisiopatologici e Manifestazioni Cliniche

SCC e fibrillazione atriale Scompenso cardiaco attiv. neuroendocrina P di riempimento alterazioni MEC stretch atriale fibrosi interstiziale/rimodellamento atriale periodo refrattario / tempo di conduz. atriale Fibrillazione atriale

Fibrillazione atriale e SCC Fibrillazione atriale Perdita contrazione atriale Irregolarità ritmo Riduzione portata cardiaca/ pressioni di riempimento Attivazione neuroendocrina (catecolamine/atii) Alterazioni strutturali miociti e MEC Disfunzione ventricolare da tachiaritmia

Scompenso cardiaco Fibrillazione atriale

Sintomi associati alla Fibrillazione Atriale Dispnea 60% Cardiopalmo 53% Astenia 41% Dolore toracico Vertigini 25% 23% Nessuno 11% Sincope 3% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% % di pazienti Zimethbaum P et al. PACE 1999; 22: 782

N=6098 FA e mortalità nello SCC Studio SOLVD SOLVD prev+trattamento p<0.001 p<0.001 Mortalità totale Mortalità+ ospedal. per SCC JACC 1998;32:695-703

FA e mortalità nello SCC Studio SOLVD JACC 1998;32:695-703

L importanza di ripristinare il RS nella FA - Per ridurre i sintomi di SCC, l ipotensione o l angina attribuibili all elevata FC - Per migliorare globalmente la funzione cardiaca - Per aumentare la resistenza agli sforzi fisici - Per ridurre il rischio tromboembolico e di stroke - Per migliorare la sopravvivenza (?) -Per migliorare la qualità di vita 19 th Ann Scientific Sessions NASPE, 1998

Andamento della frazione di eiezione dopo cardioversione Frazione eiezione (%) 80 60 40 F.A. cronica Ritmo sinusale di F.A. cronica 20 1 a valutazione di F.A. 4 mesi di ritmo sinusale 11 mesi Kieny JR et al. Eur Heart J 1992; 13: 1290-95

Terapia Farmacologica Controllo del ritmo: - cardioversione - prevenzione delle recidive

RS p=0.04 FA Circulation 1998;98:2574-79.

Efficacia e sicurezza dei farmaci antiaritmici nella profilassi della FA nello SCC Classe IA e IC nello SCC: - effetto proaritmico - R di mortalità Eur Heart J 2000; 21: 614-32 Am J Cardiol 1987;259:38E Am Heart J 1989; 118:433

Antiaritmici nello SCC Linee guida Class I anti-arrhythmic drugs should be avoided as they may provoke fatal ventricular arrhythmias, have an adverse hemodynamic effect and reduce survival in heart failure. (Class of recommendation III, level of evidence B). ESC guidelines 2005

Antiaritmici nello SCC Linee guida - Amiodarone is effective for most supraventricular arrhythmias (Class of recommendation I, level of evidence A). - It may restore and mantain sinus rhythm in patients with heart failure and atrial fibrillation or improve the success of electrical cardioversion. - Amiodarone is the only anty-arrhythmic drug without clinically relevant negative inotropic effects. ESC guidelines 2005

Effetti collaterali da amiodarone Studio ATMA; metanalisi di 13 studi clinici; N =6.553 pz con SCC o post-ima Amiodarone (%) Placebo (%) OR Ipotiroidismo 181/2.580 (7.0) 27/2.545 (1.1) 7.3 Ipertiroidismo 37/2.580 (1.4) 13/2.545 (0.5) 2.5 Neuropatia periferica 12/2.580 (0.5) 4/2.545 (0.2) 2.8 Infiltrati polmonari 42/2.580 (1.6) 12/2.545 (0.5) 3.1 Bradicardia 44/2.580 (2.4) 19/2.545 (0.8) 2.6 Epatopatia 26/2.580 (1.0) 9/2.545 (0.4) 2.7 Totale: 13.9% Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Lancet 1997; 350: 1417-24

Terapia Farmacologica Controllo del ritmo ACE-inibitori

Profilassi delle recidive di FA nella disfunzione ventricolare sinistra post-ima Studio TRACE 6.0 % pazienti con recidiva di F.A. 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 p<0.05 2.8% 5.3 % RRR: 55% f.up: 3 anni Trandolapril Placebo N=22 N=42 0 Pedersen OD et al. Circulation 1999;100: 376-80

Profilassi delle recidive di FA nello SCC Studio SOLVD N=374 FE<35% RRR: 78% p<0.0001 Enalapril Placebo Circulation 2003;107:2926-31.

Profilassi delle recidive di FA nello SCC Associazione di amiodarone ed enalapril N=145 CVEL in FAC Ueng KC et al. Eur Heart J 2003;23:2090-8.

Terapia Farmacologica Controllo del ritmo beta-bloccanti

Profilassi delle recidive di FA nella disfunzione ventricolare: Studio CAPRICORN JACC 2005;45:525:30

Terapia Farmacologica Controllo del ritmo ARBS

Profilassi delle recidive di FA nello SCC: Studio ValHeFT Am Heart J 2005;149:548-57.

Profilassi delle recidive di FA nello SCC: Studio ValHeFT Am Heart J 2005;149:548-57.

Profilassi delle recidive di FA = Terapia ottimale dello SCC??

N=12.000 RRR complessiva: 44% (p=0.007, 95% CI: 15-63%) J Am Coll Cardiol 2005;45:1832-9.

Prevenzione delle recidive di FA mediante inibizione dell AT: meccanismi - rimodellamento inverso - riduzione/prevenzione fibrosi miocardica - meccanismi emodinamici - miglioramento funzione ventricolare/atriale - effetto diretto sul periodo refrattario

Prevenzione delle recidive di FA mediante inibizione dell AT: meccanismi Placebo Candesartan Durata della FA (sec) 2000 Fibrosi (%) 20 1500 15 1000 10 500 5 0 1 sett 2 sett 3 sett 4 sett 5 sett 0 Atrio dx Atrio sx Kumagai K, J Am Coll Cardiol 2003

Profilassi delle recidive di FA nello SCC Studio SOLVD N=374 FE<35% RRR: 78% p<0.0001 Circulation 2003;107:2926-31.

Controllo del ritmo Resincronizzazione

Profilassi delle recidive di FA nello SCC CRT Am J Cardiol 2005;96:728-31.

Profilassi delle recidive di FA nello SCC CRT p=0.014 Am J Cardiol 2005;96:728-31.

Profilassi delle recidive di FA = in primis terapia ottimale dello SCC

Controllo del ritmo Ablazione

Effetti dell ablazione di FA sulla funzione ventricolare N=58 con FE<45% >70% in RS a 12 mesi Frazione di eiezione Frazione di accorciamento Diametro tele-diastolico Diametro tele-sistolico N Engl J Med 2004;351:237-83.

Effetti dell ablazione di FA sulla funzione ventricolare Frazione di eiezione Frazione di accorciamento N Engl J Med 2004;351:237-83.

SCC e fibrillazione atriale Controllo del ritmo o della FC?

Scompenso Cardiaco e FA Controllo della FC - Beta-bloccanti - Digitale - Amiodarone - Ablazione NAV+pacing

Controllo della frequenza nella FA associata a SCC FVM (bpm) 90 85 80 CHF-STAT Placebo Amiodarone 75 70 p=0.001 p=0.001 p=0.005 65 60 55 50 N=52/51 51/46 45/41 39/31 Basale 2 sett. 6 mesi 12 mesi Circulation 1998;98:2574-79.

Controllo del ritmo o della FC? Studio AFFIRM N=4060 30 25 Controllo del ritmo Controllo della frequenza f-up: 3.5 anni SCC: 23% Mortalità totale (%) 20 15 10 p=0.08 5 0 1 2 3 4 5 Anni Wyse DG et al. New Engl J Med 2002; 347: 1825-33

Controllo del ritmo o della FC? Studio AFFIRM Controllo della frequenza Controllo del ritmo p Morte 26% 27% 0.08 Endpoint sec. 33% 32% 0.33 TdP 0.2% 0.8% 0.007 Sanguinamenti 7.7% 6.9% 0.44 Ospedalizzazione 73% 80% 0.001 Stroke ischemico 5.5% 7.1% 0.79 Wyse DG et al. New Engl J Med 2002; 347: 1825-33

Controllo del ritmo o della FC? Studio RACE N=261 NYHA II-III p=ns Am Heart J 2005;149:1106-11

Controllo del ritmo o della FC? Studio AFFIRM although amiodarone prevents the development of atrial fibrillation in patients with heart failure, routine prophylaxis with antiarrhythmic drugs is currently not warranted. For patients with persistent atrial fibrillation, adequate rate control and anticoagulation with warfarin remain the mainstays of therapy. Circulation 2004;109:1509-13. Stevenson W, Stevenson L, NEJM 1999;341:910-1.

SCC e fibrillazione atriale Controllo del ritmo o della FC? 1500 pz NYHA II-IV LVEF <35% FA cronica Follow-up: 2 anni End-point: mortalità CV AF-CHF 1. Controllo del ritmo con CVEL + amiodarone o altri AA classe III 2. Controllo della frequenza con BB, digitale o ablazione NAV+ pacing

Terapia Antitrombotica

Rischio annuale di stroke e terapia anticoagulante nella FA Europace 2004; 5:S5-S19.

Le linee guida della prevenzione tromboembolica Paziente Terapia Età < 60 aa, senza cardiopatie Età < 60 aa, con cardiopatie ma non fattori di rischio Età 60 aa, senza fattori di rischio Età 60 aa con DM o CAD Età 75 aa, soprattutto donne Scompenso cardiaco LVEF 0.35 Tireotossicosi Ipertensione Cardiopatia reumatica (stenosi mitralica) Protesi valvolari cardiache Tromboembolismo pregresso Trombo atriale persistente alla TEE ASA 325 mg/die, o nessuna terapia ASA 325 mg/die ASA 325 mg/die Warfarin (INR:2.0-3.0); considerare l associazione di ASA 81-162 mg/die Warfarin (INR:2.0) Warfarin (INR:2.0-3.0) Warfarin (INR:2.0-3.0) Warfarin (INR:2.0-3.0) Warfarin (INR:2.0-3.0) Warfarin (INR:2.5-3.5, o possibilmente maggiore) Warfarin (INR:2.5-3.5, o possibilmente maggiore) Warfarin (INR:2.5-3.5, o possibilmente maggiore) Warfarin (INR:2.5-3.5, o possibilmente maggiore) ACC/AHA/ESC guidelines. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923

Range ottimale di scoagulazione Tromboembolici Finestra terapeutica Emorragici Eventi clinici 2 INR 3 19 th Ann Scientific Sessions NASPE, 1998

Scompenso cardiaco e morte improvvisa

Magnitude of SCD in the US Stroke 1 Lung Cancer 2 Breast Cancer 2 AIDS 3 163,000 152,200 40,000 18,000 335,000 SCA 3 #1 Killer in the US SCD claims more lives each year than these other causes of mortality. 1 American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2005 Update. 2 Jemel A. CA Cancer J Clin. 2003;53:5-26. 3 U.S. HIV & AIDS Statistic Summary. Avert.org.

In people diagnosed with CHF, sudden cardiac death occurs at 6-9 times the rate of the general population. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2005 Update.

Severity of Heart Failure Modes of Death - MERIT-HF trial NYHA II CHF NYHA III 64% 12% 24% Other Sudden Death (N = 103) 59% 26% 15% CHF Other Sudden Death (N = 103) NYHA IV CHF 33% 11% 56% Other Sudden Death (N = 27) 1 MERIT-HF Study Group. LANCET. 1999;353:2001-2007.

LV Dysfunction and Sudden Cardiac Death Risk

Type of Death and LVEF 25 23.1% All-Cause Death % Death 20 15 10 5 9.4% 10.6% 17.5% 7.7% 6.3% Arrhythmic Death Cardiac Death 6.8% 3.2% 2.2% LVEF 0 <20% 21-30% 31-40% Patients 193 881 1432 Yap. Heart. 2000;83:85.

SCD Rates in CHF Patients with LV Dysfunction Control Group Mortality % 50 40 30 20 10 0 42 20 41 15 39,7 9 44 19 11 17 7 6 Total Mortality Sudden Death CHF-STAT GESICA SOLVD V-HeFT I MERIT-HF CIBIS-II USCHFT 45 months 13 months 41.4 months 27 months 12 months 16 months 6 months 8 4 Total mortality ~15-40%; SCD accounts for ~50% of the total deaths.

Drug Trials in Heart Failure Patients Overall Mortality and SCD Results

Effect of ACE Inhibitors on Mortality Reduction Patients with CHF Mortality Trial ACE-I Controls RR (95% CI) Chronic CHF CONSENSUS I SOLVD (Treatment) SOLVD (Prevention) 39% 54% 0.56 (0.34-0.91) 35% 40% 0.82 (0.70-0.97) 15% 16% 0.92 (0.79-1.08) Post- MI SAVE AIRE TRACE 20% 25% 0.81 (0.68-0.97) 17% 23% 0.73 (0.60-0.89) 35% 42% 0.78 (0.67-0.91) SMILE 6.5% 8.3% 0.78 (0.52-1.12) Mean Garg R. JAMA. 1995;273:1450 1456. 21% 25%

Effect of B-Blockers on Mortality reduction in CHF patients Target HF Dosage Study Drug Severity (mg/day) Outcome US Carvedilol 1 Carvedilol Mild/ 6.25 to 48% disease progression Moderate 25 bid (P =.001) CIBIS-II 2 Bisoprolol Moderate/ 10 qd 34% mortality Severe (P <.0001) MERIT-HF 3 Metoprolol Mild/ 200 qd 34% mortality Succinate Moderate (P =.0062) COPERNICUS 4 Carvedilol Severe 25 bid 35% mortality (P =.0014) CAPRICORN 5 Carvedilol Post-MI LVD 25 bid 23% mortality (P =.031) 1 Colucci WS. Circulation. 1996;94:2800 2806. 2 CIBIS-II Investigators. Lancet.1999;353:9 13. 3 MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001 2007. 4 Packer M. N Engl J Med. 2001;344:1651 1658. 5 The CAPRICORN Investigators. Lancet. 2001;357:1385 1390.

Beta blockers and Sudden Death Cumulative % of SD 12 9 Placebo 6 Metoprolol CR/XL 3 RRR 41% p = 0.0002 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Months of follow-up The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-07

Residual Risk of SCD in Treatment Arms of CHF BB Trials Number of Deaths 160 140 120 100 80 60 40 20 0 % Sudden Death of Total Death 48 156 79 145 1 2 Sudden Deaths Total Deaths CIBIS-II (1999) MERIT-HF (1999) USCHFT (1996) 31% 54% 54% 12 22 3 1 CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9-13. 2 MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007. 3 Packer M. N Engl J Med. 1996:334:349-355.

MADIT-II: Mortality overall results N=1232 Prior MI LVEF <30% NYHA I-IV Log rank p=0.007 HR 0.69 (0.51-0.93) NEJM 2002;346:877-83.

SCD-HeFT: Mortality overall results Mortality Rate 0.4 HR (97.5% Cl) P-Value Amiodarone vs. Placebo 1.06 (0.86-1.30) 0.53 ICD vs. Placebo 0.77 (0.62-0.96) 0.007 N=2521 Ischemic and NI NYHA II-III LVEF<35% 0.3 0.2 0.1 Amiodarone Placebo ICD 0.0 0 12 24 36 48 60 Months of Follow-Up Bardy GH. N Engl J Med. 2005;352:225-237.

Prevenzione secondaria della morte improvvisa indicazioni all AICD: - pazienti con ridotta FE e pregresso arresto cardiaco; - pazienti con ridotta FE ed episodio sincopale; - non indicazione: nel paziente con aritmie ipercinetiche ventricolari e SCC refrattario irreversibile (eccezione: se bridge al TCO).

Prevenzione primaria della morte improvvisa: farmaci antiaritmici - Antiaritmici cl. IA e IC non incidono sulla sopravvivenza - la maggior parte degli antiaritmici ha un effetto inotropo negativo e proaritmico - alcuni antiaritmici aumentano la mortalità nel post-infarto - l amiodarone è l unico antiaritmico senza effetti inotropi negativi, ma non migliora la sopravvivenza in pazienti con SCC, e non deve essere utilizzato routinariamente in pazienti con TVNS asintomatiche

Prevenzione primaria della morte improvvisa: AICD - CMPD ischemica e non-ischemica con FE<30% e NYHA II-III con buona capacità funzionale e prognosi > 12 mesi; - CMPD post-ischemica con FE 30-35%, ulteriore stratificazione con SEFI; - CMPD non ischemica con FE 30-35%: terapia medica - l impianto dell AICD dovrebbe essere considerato dopo ripetuta documentazione di ridotta FE; - non indicazione in pazienti con SCC refrattario (stadio D) o patologie concomitanti che riducano la prognosi; - adeguata informazione del paziente, anche in merito a possibile disattivazione successiva del device

FE (%) 60 55 p<0.0001 Baseline EF Follow-up EF 50 45 40 p<0.05 35 30 25 Group 1 Group 2 M. Cicoira et al, Eur J Heart Fail 2001

Profilassi della morte improvvisa nello SCC = in primis terapia ottimale dello SCC