UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PERUGIA FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA AZIENDA OSPEDALIERA DI PERUGIA

UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PERUGIA FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA AZIENDA OSPEDALIERA DI PERUGIA

INDICE 1. Introduzione pag. 4 1.1. Metodologia di lavoro 4 1.2 Perché questa linea-guida? 5 1.3 Metodo per la ricerca bibliografica 6 1.4 Avvertenze 7 2. Composizione del gruppo di lavoro 8 3. Diagnostica del cancro del colon-retto e procedure di sorveglianza 11 nei soggetti a rischio 3.1 Scheda sinottica 15 4. Stadiazione 4.1 Stadiazione delle neoplasie del colon 17 4.2 Stadiazione delle neoplasie del retto 17 4.3 Scheda sinottica 19 5. Anatomia e istologia patologica 5.1 Diagnosi anatomopatologica delle biopsie endoscopiche 20 5.2 Procedure e criteri diagnostici anatomopatologici nelle resezioni 23 colo-rettali 5.3 Scheda sinottica 26 6. Trattamento 6.1 Terapia chirurgica 6.1.1 Terapia chirurgica del colon 27 6.1.2 Terapia chirurgica del retto 30 6.1.3 Scheda sinottica 34 6.2 Terapia adiuvante 6.2.1 Terapia adiuvante del cancro del colon 37 6.2.2 Terapia adiuvante del cancro del retto 38 6.2.3 Scheda sinottica 42 6.3 Terapia degli stadi avanzati 44 6.3.1 Scheda sinottica 45 6.4 Terapia delle recidive locoregionali del retto 6.4.1 Terapia chirurgica 46 6.4.2 Radioterapia 47 6.4.3 Chemioterapia 47 6.4.4 Scheda sinottica 48 7. Follow-up 49 7.1 Scheda sinottica 51 8. Bibliografia 8.1 Diagnostica 52 8.2 Stadiazione 52 8.3 Anatomia patologica 53 8.4 Terapia chirurgica 54 2

8.5 Chemioterapia 56 8.6 Radioterapia 56 9. Appendici 9.1 Livelli di evidenza 60 9.2 Classificazione TNM e stadiazione dei tumori del colon-retto 61 9.3 ECOG scala del performance status 63 9.4 Anatomia Patologica 9.4.1 Biopsie endoscopiche 64 9.4.2 Resezioni colo-rettali 65 9.5 Note di tecnica chirurgica 66 9.6 Radioterapia e chemioterapia: dati tecnici 68 10. Legenda delle abbreviazioni 71 3

1. INTRODUZIONE Secondo la definizione ormai ritenuta classica (Institute of Medicine. Guidelines for clinical practice: from their development to use. Washington DC: National Academic Press, 1992) le lineeguida sono "raccomandazioni di comportamento clinico, prodotte da un gruppo di lavoro multidisciplinare e basate sulle migliori evidenze scientifiche, con lo scopo di assistere medici e pazienti nel decidere quali siano le modalità assistenziali più appropriate in specifiche condizioni cliniche". Attributi di una linea-guida sono: validità, riproducibilità, applicabilità clinica, flessibilità clinica, chiarezza, multidisciplinarietà, documentazione scientifica. Queste linee-guida per la diagnostica ed il trattamento del cancro del colon-retto sono state prodotte da un gruppo di lavoro multidisciplinare costituito da professionisti medici dell'azienda Ospedaliera di Perugia e della Università degli Studi di Perugia (oncologi medici, chirurghi oncologi, radioterapisti oncologi, radiologi, gastroenterologi, anatomo-patologi). 1.1 METODOLOGIA DI LAVORO Il gruppo di lavoro ha elaborato tali linee guida sulla base della revisione della letteratura aggiornata a marzo 2002, inclusa la valutazione di linee guida su tale argomento prodotte da organismi internazionali. I lavori scientifici recuperati sono stati successivamente classificati secondo il livello di validità e rilevanza scientifica sulla base di criteri oggettivi che sono riportati nell Appendice 1 Livelli di evidenza. All interno del gruppo di lavoro è stato individuato un gruppo di redazione che ha elaborato una bozza delle linee-guida. Il gruppo di lavoro si è riunito per esaminare la bozza del documento in varie sedute durante le quali sono stati discussi aspetti specifici e, dove necessario, effettuate le modifiche ritenute giustificate. Il documento opportunamente elaborato è stato riesaminato in un ultima seduta plenaria, prima di essere licenziato. Le linee-guida saranno aggiornate ogni 3 anni. Il prossimo aggiornamento è previsto per giugno 2005. 4

1.2 PERCHE QUESTA LINEA GUIDA? Anche in Oncologia si assiste ad una notevole e talora inspiegabile variabilità di comportamenti diagnostici, terapeutici o di follow-up relativamente allo stesso problema clinico, ampiamente documentata dagli studi internazionali e dai sia pur pochi studi italiani pubblicati a proposito. Questa notevole variabilità di comportamenti ha numerose implicazioni: indica una potenziale inappropriatezza degli interventi sanitari giacché, se numerosi sono gli approcci praticati per lo stesso problema clinico, è molto probabile che almeno alcuni di questi siano inappropriati, con conseguenti possibili conseguenze negative sugli outcomes clinici; di conseguenza implica un utilizzo inappropriato delle risorse professionali, economiche ed organizzative; comporta una notevole difficoltà alla programmazione ed organizzazione dei servizi sanitari; disorienta gli utenti; tende a delegittimare la classe medica ed il Servizio Sanitario nel suo complesso. L elaborazione e l implementazione di linee-guida clinico-organizzative basate sulle evidenze scientifiche si sono rivelate, in studi clinici controllati e randomizzati ed in metanalisi di trias clinici randomizzati, uno strumento efficace nell indurre una modifica in senso migliorativo degli interventi sanitari e, almeno in alcuni studi, degli outcomes clinici. Dal punto di vista organizzativo e gestionale inoltre, le linee guida potrebbero costituire anche nella realtà italiana uno strumento per indirizzare le scelte e le decisioni nel senso della efficacia ed appropriatezza ed uno strumento di lavoro e di indirizzo programmatico a livello dipartimentale. E per tali motivi che i professionisti impegnati nelle attività di diagnosi, terapia e follow-up in ambito oncologico hanno ritenuto opportuno riunirsi in un gruppo di lavoro multidisciplinare per elaborare, sulla base delle migliori evidenze scientifiche, questa linea guida aziendale per la diagnosi e terapia del cancro del colon-retto. Dell inizio di tale attività sono stati preventivamente informati i livelli aziendali (U.O. A. Controllo di Gestione e di Qualità, Direzione medica, Direzione Generale) che hanno manifestato non solo il loro assenso ma anche il loro interesse per la realizzazione del progetto. L iniziativa per la realizzazione di questa linea guida è stata promossa dalla Struttura Complessa di Chirurgia Generale e Oncologica e dalla U.O. di Oncologia Medica dell Ospedale Policlinico di Perugia. L elaborazione della linea guida costituisce il primo passo del gruppo. Infatti è noto dalla letteratura che è molto difficile indurre dei cambiamenti dei comportamenti clinici. Gli studi pubblicati evidenziano come siano molteplici i fattori che possono influire sul comportamento e quindi condizionare un tardivo trasferimento nella pratica dei risultati della ricerca clinica: fattori di tipo 5

culturale, opinioni/attitudini professionali, il tipo di rapporto medico-paziente, fattori di tipo ambientale. Talora inoltre uno stesso fattore può influenzare la pratica clinica in maniera opposta a seconda dei vari studi. Proprio per questa documentata difficoltà nell indurre un cambiamento nei comportamenti clinici, la sola elaborazione di una linea guida clinico-organizzativa non garantisce affatto che essa venga applicata; la letteratura, al contrario, documenta come la sola elaborazione e diffusione di una linea guida sia destinata per lo più al fallimento applicativo. Si rende pertanto necessaria la messa in atto di attività volte a: favorire l implementazione della linea guida; verificare il grado di applicazione della linea guida; misurare, attraverso indicatori adeguati ed oggettivi, gli outcomes clinici, organizzativi, gestionali o di altro tipo considerati interessanti. Le attività di cui ai punti precedenti devono essere intraprese sulla base dei risultati degli studi relativi esistenti in letteratura e richiedono quindi competenze specifiche (oltre a quelle professionali specifiche delle varie specialità coinvolte nelle attività di tipo oncologico sono necessarie competenze di epidemiologia clinica, di farmacologia e di farmacologia clinica, di metodologia della ricerca, di statistica medica, di ricerca sui servizi sanitari) nonché risorse e collaborazione. Peraltro, sempre la letteratura conferma che senza questo tipo di attività di implementazione, verifica e misurazione degli esiti, le linee guida sono destinate a rimanere del tutto ignorate nella pratica clinica e quindi inefficaci. L intenzione del gruppo è quindi di avviare questo tipo di attività, contando sulla possibilità di reperire un supporto anche presso i livelli aziendali interessati al progetto. 1.3 METODO PER LA RICERCA BIBLIOGRAFICA Ricerca su MedLine Ricerca su banche dati di linee guida Ricerca di revisioni sistematiche pertinenti pubblicate sulla Cochrane Library Documenti forniti dai componenti il Gruppo di lavoro 6

1.4 AVVERTENZE Le raccomandazioni contenute in queste linee guida vanno intese come indirizzi di comportamento, non come protocolli fissi che devono essere obbligatoriamente seguiti. Le evidenze scientifiche su cui tali raccomandazioni sono basate sono di livello variabile; in una scala decrescente di attendibilità scientifica, al livello I ci sono le evidenze di massima attendibilità con caratteristiche di rilevante valore scientifico, mentre al livello più basso appartengono le raccomandazioni frutto della opinione di professionisti esperti autorevoli nel campo. Inoltre, le raccomandazioni delle linee guida si applicano ad un paziente medio, non ad un singolo e specifico paziente; rimane compito e responsabilità del medico valutare l appropriatezza di un determinato trattamento per un determinato paziente. Le linee guida pertanto non possono sostituire in alcun modo né la valutazione clinica, né il bagaglio culturale, né l'esperienza professionale del medico, né una corretta ed esauriente informazione del paziente, né il suo consenso informato e cioè quanto in termini di prudenza, diligenza e perizia viene richiesto al medico nel trattamento dello specifico paziente. Pertanto al medico curante rimane la responsabilità di verificare se le raccomandazioni formulate in tali linee guida risultino valide ed aggiornate in relazione al continuo avanzamento delle conoscenze medico-scientifiche, nonché appropriate per le condizioni cliniche del paziente specifico. Sempre al medico curante spetta la responsabilità di verificare se le dosi e/o le modalità di somministrazione di farmaci o di altri presidi terapeutici che fossero indicati in tali linee guida siano corrette nonché appropriate in relazione alle condizioni cliniche del paziente specifico. In sostanza si tiene a ribadire che le linee guida non sono per il medico norme da seguire né sono discriminanti della responsabilità professionale stante la normativa in atto, in cui l'operato del medico rimane gravato dal dovere di rispondere in termini di assoluta soggettività. Inoltre le linee guida non possono essere utilizzate nei confronti di chiunque (medico, paziente, organizzazione sanitaria) per obbligare, autorizzare, o impedire la scelta di un trattamento. Il gruppo che ha elaborato le linee guida declina pertanto ogni responsabilità per danni diretti o indiretti a persone o a cose che possano derivare dalla applicazione o dalla non applicazione delle raccomandazioni contenute in queste linee guida. 7

2. COMPOSIZIONE DEL GRUPPO DI LAVORO L iniziativa per la realizzazione di queste linee guida è stata promossa dalla Struttura Complessa di Chirurgia Generale e Oncologica e dalla U.O. di Oncologia Medica dell Ospedale Policlinico di Perugia che hanno promosso l iniziativa. Nel gruppo di lavoro sono rappresentate le seguenti Strutture Complesse/Unità Operative citate in ordine alfabetico: Anatomia Patologica I Anatomia Patologica II Chirurgia Generale e Oncologica (Policlinico Monteluce) Chirurgia Generale (Ospedale Silvestrini) Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Medicina Interna e Scienze Oncologiche Oncologia Medica Radiologia Radioterapia Oncologica Di seguito, in ordine alfabetico, l elenco dei componenti il GRUPPO DI LAVORO: Bartoli Adriano (Direttore-Struttura Complessa di Chirurgia Generale e Oncologica) Barzi Francesco (Dirigente Medico I livello-istituto di Radiologia) Bucciarelli Emilio (Direttore-Istituto di Anatomia Patologica) Bufalari Andrea (Dirigente Medico I livello- Struttura Complessa di Chirurgia Generale e Oncologica) (Coordinatore) Castagnoli Paolo (Dirigente Medico I livello-struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini) Cavicchi Francesco (Dirigente Medico I livello-medicina Interna e Scienze Oncologiche) Corgna Enrichetta (Dirigente Medico I livello-struttura Complessa di Oncologia Medica) Correnti Stefano (Dirigente Medico I livello-struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini) Galuppo Carla (Dirigente Medico di I livello-istituto di Radiologia) Latini Paolo (Direttore-Unità Operativa di Radioterapia-Cattedra di Radioterapia Oncologica) Lupattelli Luciano (Professore Associato-Istituto di Radiologia) Lupattelli Marco (Dirigente Medico I livello-unità Operativa di Radioterapia- Cattedra di Radioterapia Oncologica) Maranzano Ernesto (Dirigente Medico di I livello-radioterapia-ospedale di Terni) Mercati Ugo (Direttore-Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini) 8

Patoia Lucio (Dirigente Medico I livello- Medicina Interna e Scienze Oncologiche) (Coordinatore) Perrucci Elisabetta (Dirigente Medico I livello-unità Operativa di Radioterapia-Cattedra di Radioterapia Oncologica) Regi Luca (Dirigente Medico I livello-istituto di Radiologia) Ribacchi Rodolfo (Direttore-IIa Cattedra di Anatomia Patologica) Ricci Enrica (Medico Specialista Interno-Struttura Complessa di Chirurgia Generale e Oncologica) Santucci Luca (Dirigente Medico I livello-gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva) Sensi Beatrice (Funzionario Tecnico-Scientifico-Dipartimento di Scienze Chirurgiche) (Segreteria Scientifica) Servoli Alessandra (Dirigente Medico I livello-struttura Complessa di Chirurgia Generale e Oncologica) Sidoni Angelo (Professore Associato-Istituto di Anatomia Patologica) Soldani Marcello (Dirigente Medico I livello-struttura Complessa di Oncologia Medica) Tonato Maurizio (Direttore-Struttura Complessa di Oncologia Medica) GRUPPO DI REDAZIONE (in ordine alfabetico): Bufalari Andrea Castagnoli Paolo Corgna Errichetta Galuppo Carla Lupattelli Marco Patoia Lucio Regi Luca Sensi Beatrice Servoli Alessandra Sidoni Angelo 9

Frequentatori Alemagni Pimpinelli Guido (Ospedale di Gualdo Tadino) Barberini Francesco (Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale) Bellavita Rita (Radioterapia Oncologica) Bellezza Guido (Istituto di Anatomia Patologica) Bussotti Claudia (Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale) Cavazzoni Emanuel (Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale) Ciaccarini Roberto (Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini) Frattegiani Alessandro (Scuola di Specializzazione in Radioterapia Oncologica) Gerardi Andrea (Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini) Mariotti Ambra (Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini) Moriconi Emanuela (Struttura Complessa di Chirurgia Oncologica) Pace Maria Paola (Scuola di Specializzazione in Radioterapia Oncologica) Paganelli Teresa (Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini) Rondelli Fabio (Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale) 10

3. DIAGNOSTICA DEL CANCRO DEL COLON-RETTO E PROCEDURE DI SORVEGLIANZA NEI SOGGETTI A RISCHIO In presenza di segni o sintomi sospetti per carcinoma del colon-retto è necessario procedere alla esecuzione di procedure diagnostiche quali l esplorazione rettale e la pancolonscopia con eventuale prelievo bioptico. Infatti non esistono segni o sintomi con sensibilità e specificità adeguate a definire la diagnosi di carcinoma del colon-retto senza ulteriori procedure diagnostiche. I segni/sintomi in presenza dei quali è necessario procedere alla esplorazione rettale e alla pancolonscopia sono: anemia ferrocarenziale dovuta a perdite ematiche dal tratto gastroenterico, variazioni delle usuali abitudini dell alvo (stipsi, stipsi alternata a diarrea) dolori addominali o tenesmo non spiegati da altre situazioni patologiche, rettorragia, documentazione di metastasi epatiche di origine non determinata, dimagrimento associato ad uno o più dei sintomi e/o dei segni precedenti, documentazione tramite clisma opaco a doppio mezzo di contrasto o rettosigmoidoscopia di lesioni polipoidi. Il rischio di insorgenza del carcinoma del colon-retto è piuttosto basso al di sotto dei 40 anni, comincia ad aumentare intorno ai 50 anni e sale bruscamente intorno ai 60 anni per raggiungere un picco intorno ai 75 anni. Non ci sono differenze di incidenza tra i due sessi. L associazione di rettosigmoidoscopia con strumento flessibile e di clisma opaco con doppio mezzo di contrasto è una scelta alternativa nei paesi anglosassoni, ma l esecuzione della sola pancolonscopia assicura sensibilità (circa il 94%) e specificità (circa il 100%) elevate sia per la diagnosi di carcinoma che di adenoma, consente (a differenza della sigmoidoscopia) l esecuzione di biopsie lungo tutto il grosso intestino e può risultare curativa in un unico tempo nel caso di lesioni piccole di natura benigna. Inoltre, almeno in Italia, mancano analisi comparative di costo-efficacia tra le due tecniche; per tali motivi il panel che ha prodotto questa linea guida raccomanda l esecuzione di una pancolonscopia nel caso di sospetto diagnostico di carcinoma del colon-retto. La pancolonscopia deve consentire la visualizzazione dell intero colon e del cieco e nel referto dovrebbero essere riportati sia il livello fino a cui è stato possibile condurre l esame che il giudizio dell operatore sulle condizioni di pulizia. L indagine presenta infatti dei limiti di sensibilità, correlati all operatore, che possono ulteriormente aumentare in caso di condizioni tecniche non adeguate. Qualora, a giudizio dell operatore, le condizioni di pulizia siano da considerarsi insufficienti, l esame dovrà essere ripetuto. In caso di difficoltà insormontabili all esecuzione di una colonscopia di adeguata qualità, dovrà essere eseguito un altro accertamento quale ad esempio, il clisma opaco a doppio mezzo di contrasto. In presenza di soggetti a maggiore rischio di incidenza di carcinoma del colon-retto è necessaria l attuazione di procedure di sorveglianza, allo scopo di effettuare una diagnosi precoce. Per procedure di sorveglianza s intendono quelle da adottare per monitorare i pazienti che hanno un maggior rischio di insorgenza di polipi adenomatosi e/o di carcinoma del colon-retto sulla base della anamnesi familiare o personale patologica. In particolare, in questa linea guida, saranno trattate le procedure di sorveglianza consigliate ai: pazienti che hanno parenti di primo grado cui è stato diagnosticato un polipo adenomatoso o un carcinoma del colon-retto; pazienti con anamnesi familiare patologica di poliposi adenomatosa familiare (FAP) o di sindrome di Gardner; 11

pazienti con anamnesi familiare patologica positiva per carcinoma del colon-retto ereditario non polipotico (HNPCC); pazienti con anamnesi personale patologica positiva per polipi adenomatosi; pazienti con anamnesi personale patologica positiva per carcinoma del colon-retto pregresso; pazienti con anamnesi personale patologica per malattia infiammatoria del colon. In questa linea guida non tratteremo invece delle procedure di screening, intese come le procedure da applicare alla popolazione non esposta a rischi particolari quali quelli in precedenza menzionati, allo scopo di aumentare il tasso di diagnosi precoci. Ai pazienti che hanno parenti di primo grado cui è stato diagnosticato un polipo adenomatoso o un carcinoma del colon-retto in età inferiore a 60 anni, previa spiegazione adeguata, può essere consigliato di eseguire, a partire dall età di 40 anni: - la determinazione del sangue occulto fecale su tre campioni prelevati in giorni diversi, una volta l anno; - la pancoloscopia una volta ogni 3 anni nella fascia di età 40-65 anni, una volta ogni cinque anni, nella fascia di età superiore a 65 anni. (Livello di evidenza: IV) In effetti, evidenze derivanti da studi di coorte e caso controllo indicano che i soggetti che hanno un parente di primo grado che ha sofferto di carcinoma del colon-retto hanno un rischio relativo pari a 1,7, mentre se i parenti di primo grado sono due, il rischio sale a 2,75. Peraltro, l aumento di rischio è limitato alla fascia di età compresa tra i 40 ed i 59 anni e per ogni fascia di età il rischio appare maggiore nei soggetti il cui parente ha sviluppato il tumore ad una età più giovane. Ci sono inoltre evidenze che i parenti di primo grado di pazienti che hanno sviluppato un polipo adenomatoso prima dei 60 anni hanno un rischio aumentato di sviluppare un carcinoma del colonretto. Per questa popolazione le linee guida dell American Gastroenterologist Association raccomandano l esecuzione delle stesse procedure consigliate nello screening, e cioè la determinazione del sangue occulto fecale una volta l anno e la esecuzione di una sigmoidoscopia una volta ogni cinque anni. Per questi accertamenti eseguiti singolarmente esistono evidenze molto forti circa la loro efficacia nel ridurre la mortalità da cancro del colon-retto, mentre per il loro uso combinato non esistono dimostrazioni altrettanto consistenti, anche se la maggiore efficacia di tale associazione è teoricamente plausibile. Da ultimo, la scelta dell intervallo di tempo per la ripetizione della colonscopia tiene conto di uno studio randomizzato che evidenzia come la colonscopia sia ugualmente efficace se eseguita a 1 anno o a 1 e 3 anni e di studi osservazionali che evidenziano come solo una piccola percentuale di polipi si formano e progrediscono a carcinoma in un intervallo di 5 anni. Sulla base di questi dati, le linee guida dell American Gastroenterologist Association consigliano di ripetere la colonscopia ogni 5 anni; peraltro il panel di esperti che ha elaborato questa linea guida ha deciso indicare un intervallo di tre anni nella fascia di età 40-65 anni (la fascia di massima incidenza della neoplasia) e di 5 anni nelle età successive. I pazienti con anamnesi familiare o anamnesi personale positiva o sospetta per poliposi adenomatosa familiare (FAP) o per sindrome di Gardner dovrebbero ricevere una consulenza genetica e prendere in considerazione la possibilità di eseguire gli accertamenti genetici necessari a identificare i portatori della anomalia. (Livello di evidenza: IV) In effetti, i parenti di pazienti con FAP o sindrome di Gardner hanno una probabilità elevata di essere portatori della anomalia genetica, dal momento che questa viene trasmessa con meccanismo autosomico dominante. Poiché i test genetici disponibili sono adeguati a chiarire tale possibilità, si può consigliare ai pazienti la loro esecuzione anche perché la loro probabilità di sviluppare un cancro del colon-retto è pari a quasi il 100%. La consulenza genetica potrà essere inoltre molto utile 12

nel decidere, nei casi positivi e d accordo con il paziente, come procedere nel tempo, tenendo conto che la sola strategia di prevenzione possibile è la proctocolectomia totale. Nei soggetti con test risultato positivo o indeterminato dovrebbe essere eseguita la pancolonscopia una volta l anno, iniziando dalla età pubere. In alternativa, può essere presa in considerazione, dopo adeguata informazione del paziente, l opportunità di eseguire la proctocolectomia totale. Nel caso che un soggetto risulti negativo al test genetico, la diagnosi di FAP può essere esclusa solo se almeno uno dei familiari presenta una anomalia genica compatibile con la diagnosi di FAP. (Livello di evidenza: IV) Infatti, qualora tutti i membri del gruppo familiare fossero negativi per anomalie geniche in presenza di una storia compatibile con FAP, la diagnosi non può essere esclusa con certezza ed il risultato del test deve essere considerato indeterminato. In caso di presenza di polipi dovrebbe essere proposta al paziente l esecuzione della colectomia totale. I pazienti con anamnesi familiare patologica positiva per carcinoma del colon-retto ereditario non polipotico (HNPCC) (per la definizione vedi legenda) dovrebbero ricevere una consulenza genetica e prendere in considerazione la possibilità di eseguire gli accertamenti genetici necessari a identificare i portatori della anomalia. (Livello di evidenza: IV) I criteri di Amsterdam per la diagnosi di HNPCC sono piuttosto restrittivi e pertanto, a discrezione del medico, può essere consigliata la valutazione genetica anche a soggetti che non soddisfano completamente tali criteri. Nei soggetti con test risultato positivo o indeterminato dovrebbe essere eseguita la pancolonscopia una volta l anno, iniziando dall età di 20 anni. Inoltre nelle donne dovrebbe essere eseguita una visita ginecologica annuale a partire dai 18 anni e, a partire dai 25 anni, anche una ecografia transvaginale. Inoltre in tutti i soggetti dovrebbero essere eseguiti, una volta all anno, una ecografia dell apparato urinario, una visita dermatologica completa e una endoscopia superiore, se nella famiglia si sono avuti casi di cancro gastrico. (Livello di evidenza: IV) Infatti, il rischio di sviluppare il tumore aumenta a partire dai 21 anni, con un picco di incidenza intorno ai 40. E necessario esplorare sempre l intero colon a causa della prevalente localizzazione del tumore e dei polipi a carico del colon destro e del trasverso. Non ci sono studi che indicano l intervallo ottimale tra le colonscopie, e l intervallo consigliato si basa sul riscontro della rapida trasformazione maligna dei polipi, anche se di piccole dimensioni. I pazienti con anamnesi positiva per rimozione endoscopica di polipo adenomatoso di diametro inferiore a 1 cm dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo dopo 5 anni; i pazienti con anamnesi positiva per rimozione endoscopica di polipo adenomatoso superiore a 1 cm o di più polipi dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo tre anni dopo la prima colonscopia ; i pazienti con anamnesi positiva per asportazione endoscopica di polipi multipli dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo dopo 1 anno; in tutti i casi sopra elencati, qualora la pancolonscopia di controllo risulti negativa o positiva per un polipo singolo, piccolo, con istologia di adenoma tubulare, la colonscopia va ripetuta dopo 5 anni; in tutti gli altri casi va ripetuta dopo altri tre anni. 13

(Livello di evidenza: IV) In tutti i casi in cui viene effettuata la rimozione endoscopica di un polipo, dovrebbe essere effettuato il tatuaggio della zona ove è stata effettuata la polipectomia. I pazienti con anamnesi positiva per adenomi sessili piuttosto grandi o adenomi numerosi asportati endoscopicamente dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo sei mesi dopo e successivamente ogni 2-3 anni, a giudizio del medico, in assenza di dati. (Livello di evidenza: IV) Esiste, infatti, la dimostrazione che la polipectomia per via endoscopica seguita da colonscopie di sorveglianza è in grado di ridurre l incidenza di carcinoma del colon. La scelta dell intervallo di tempo per la ripetizione della colonscopia tiene conto di uno studio randomizzato che evidenzia come la colonscopia sia ugualmente efficace se eseguita ogni anno o a 1 e 3 anni e da studi osservazionali che evidenziano come solo una piccola percentuale di polipi si formano e progrediscono in un carcinoma in un intervallo inferiore a 5 anni. Per quanto riguarda le procedure di sorveglianza da eseguire nei pazienti con anamnesi personale patologica positiva per carcinoma del colon-retto pregresso, si veda il paragrafo relativo al followup. Pazienti con anamnesi personale patologica per malattia infiammatoria del colon dovrebbero eseguire delle colonscopie di sorveglianza con biopsie multiple ad intervalli di uno-due anni a partire da otto anni dopo la prima diagnosi. (Livello di evidenza: IV) Infatti il rischio di incidenza di carcinoma del colon si correla con la durata e l estensione della malattia infiammatoria; peraltro il rischio associato alla malattia di Crohn è inferiore a quello associato alla colite ulcerativa. La proctite ulcerativa non appare associata ad aumentato rischio di sviluppare tumore e nei pazienti con colite ulcerativa a sola localizzazione sinistra, il rischio è ritardato nel tempo. L utilità della sorveglianza con colonscopie ripetute nelle malattie infiammatorie del colon è ancora oggetto di studio e pertanto le raccomandazioni sopra riportate riflettono unicamente il parere degli esperti. La colonscopia deve prevedere anche l esecuzione di biopsie multiple random al fine di evidenziare aree di displasia. La documentazione istopatologica di aree di displasia (anche di grado lieve) costituisce una indicazione alla colectomia profilattica. (Livello di evidenza: IV) Infatti, in corso di malattia infiammatoria del colon, la presenza di displasia può essere associata con un carcinoma del colon fino al 50-60% dei casi. 14

3.1 SCHEDA SINOTTICA DIAGNOSI DEL CANCRO DEL COLON-RETTO E PROCEDURE DI SORVEGLIANZA NEI SOGGETTI A RISCHIO In presenza di segni o sintomi sospetti per carcinoma del colon-retto è necessario procedere alla esecuzione di procedure diagnostiche quali l esplorazione rettale e la pancolonscopia con eventuale prelievo bioptico. La pancolonscopia deve consentire la visualizzazione dell intero colon e del cieco e nel referto dovrebbero essere riportati sia il livello fino a cui è stato possibile condurre l esame che il giudizio dell operatore sulle condizioni di pulizia. In presenza di soggetti a maggiore rischio di incidenza di carcinoma del colon-retto è necessaria l attuazione di procedure di sorveglianza, allo scopo di effettuare una diagnosi precoce. Ai pazienti che hanno parenti di primo grado cui è stato diagnosticato un polipo adenomatoso o un carcinoma del colon-retto in età inferiore a 60 anni, previa spiegazione adeguata, può essere consigliato di eseguire, a partire dall età di 40 anni: la determinazione del sangue occulto fecale su tre campioni prelevati in giorni diversi, una volta l anno; la pancoloscopia una volta ogni 3 anni nella fascia di età 40-65 anni, una volta ogni cinque anni, nella fascia di età superiore a 65 anni. (Livello di evidenza: IV) I pazienti con anamnesi familiare o anamnesi personale positiva o sospetta per poliposi adenomatosa familiare (FAP) o per sindrome di Gardner dovrebbero ricevere una consulenza genetica e prendere in considerazione la possibilità di eseguire gli accertamenti genetici necessari a identificare i portatori della anomalia. (Livello di evidenza: IV) Nei soggetti con test risultato positivo o indeterminato dovrebbe essere eseguita la pancolonscopia una volta l anno, iniziando dalla età pubere. In alternativa, può essere presa in considerazione, dopo adeguata informazione del paziente, l opportunità di eseguire la proctocolectomia totale. (Livello di evidenza: IV) Nel caso che un soggetto risulti negativo al test genetico la diagnosi di FAP può essere esclusa solo se almeno uno dei familiari presenta una anomalia genica compatibile con la diagnosi di FAP. (Livello di evidenza: IV) In caso di presenza di polipi dovrebbe essere proposta al paziente l esecuzione della colectomia totale. 15

I pazienti con anamnesi familiare patologica positiva per carcinoma del colon-retto ereditario non polipotico (HNPCC) (per la definizione vedi legenda) dovrebbero ricevere una consulenza genetica e prendere in considerazione la possibilità di eseguire gli accertamenti genetici necessari a identificare i portatori della anomalia. (Livello di evidenza: IV) Nei soggetti con test risultato positivo o indeterminato dovrebbe essere eseguita la pancolonscopia una volta l anno, iniziando dall età di 20 anni. Inoltre nelle donne dovrebbe essere eseguita una visita ginecologica annuale a partire dai 18 anni, ed una ecografia transvaginale a partire dai 25 anni. (Livello di evidenza: IV) In tutti i soggetti dovrebbero essere eseguite, una volta all anno, una ecografia dell apparato urinario, una visita dermatologica completa e una endoscopia superiore, se nella famiglia si sono avuti casi di cancro gastrico. (Livello di evidenza: IV) I pazienti con anamnesi positiva per rimozione endoscopica di polipo adenomatoso di diametro inferiore a 1 cm dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo dopo 5 anni; i pazienti con anamnesi positiva per rimozione endoscopica di polipo adenomatoso superiore a 1 cm o di più polipi dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo tre anni dopo la prima colonscopia; i pazienti con anamnesi positiva per asportazione endoscopica di polipi multipli dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo dopo 1 anno; in tutti i casi sopra elencati, qualora la pancolonscopia di controllo risulti negativa o positiva per un polipo singolo, piccolo, con istologia di adenoma tubulare, la colonscopia va ripetuta dopo 5 anni; in tutti gli altri casi va ripetuta dopo altri tre anni. (Livello di evidenza: IV) I pazienti con anamnesi positiva per adenomi sessili piuttosto grandi o adenomi numerosi asportati endoscopicamente dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo sei mesi dopo e successivamente ogni 2-3 anni, a giudizio del medico, in assenza di dati. (Livello di evidenza: IV) Pazienti con anamnesi personale patologica per malattia infiammatoria del colon dovrebbero eseguire delle colonscopie di sorveglianza con biopsie multiple ad intervalli di uno-due anni a partire da otto anni dopo la prima diagnosi. (Livello di evidenza: IV) La documentazione istopatologica di aree di displasia (anche di grado lieve) costituisce una indicazione alla colectomia profilattica. (Livello di evidenza: IV) 16

4. STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE DEL COLON-RETTO PROCEDURE DI STADIAZIONE La stadiazione delle neoplasie del colon e del retto verte sulla valutazione della invasione locale (T), della presenza di linfonodi (N) e di metastasi a distanza (M). 4.1 STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE DEL COLON Il procedimento terapeutico di scelta è la resezione chirurgica, pertanto non si ritengono necessarie procedure diagnostiche particolari riguardanti l invasione locale (T). Ultrasonografia L ecografia addominale ha una bassa sensibilità per la diagnosi di metastasi epatiche. Essa è del 48-78%. La procedura è operatore-dipendente e condizionata dalla collaborazione e dalla costituzione fisica del paziente. Essa è tuttavia ampiamente diffusa sul territorio e di basso costo perciò può essere utile per una valutazione preliminare. L ecografia intraoperatoria (IOUS) può rappresentare un indagine complementare che innalza la sensibilità al 95% per il riconoscimento delle metastasi epatiche, ma va eseguita solo in casi selezionati. Essa è tuttavia operatore-dipendente e non ripetibile. Tomografia Computerizzata (TC) e/o Tomografia Computerizzata spirale (stc) Sono gli esami di scelta per la stadiazione N ed M e per la valutazione dell infiltrazione degli organi vicini (T4). (Livello di evidenza: II) Si effettua lo studio dell addome e della pelvi senza e con mezzo di contrasto iodato. La TC spirale (stc) ha una maggiore sensibilità per il riconoscimento delle metastasi epatiche e linfonodali ed è preferibile ove possibile. Per le metastasi epatiche maggiori di 1 cm. la stc ha una sensibilità del 68-79%. L accuratezza per le metastasi linfonodali è di circa il 60%. Risonanza Magnetica (RM) La RM non ha un potere diagnostico superiore rispetto alla TC per ciò che riguarda la stadiazione N e M e quindi non va eseguita di routine. Si utilizza perciò come problem solving. Viene effettuato lo studio del parenchima epatico prima e dopo iniezione di mezzo di contrasto paramagnetico. E ancora in fase di studio l utilizzo di mezzi di contrasto epatospecifici che potrebbero aumentare la sensibilità per la diagnosi di metastasi epatiche. 4.2 STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE DEL RETTO L approccio terapeutico al tumore del retto è molteplice sia dal punto di vista della scelta chirurgica sia dal punto di vista chemio e radioterapico. Si rende necessaria perciò una accurata stadiazione T. Le metastasi da cancro del retto possono, per via emorroidaria, saltare il filtro epatico e raggiungere direttamente il polmone. Questo rende necessario estendere anche al torace le indagini di stadiazione. 17

TC spirale di torace, addome e pelvi (stc) La TC spirale del torace, dell addome e della pelvi, eseguita senza e con mdc iodato, rappresenta l esame di prima scelta per la stadiazione del cancro del retto. (Livello di evidenza: II) La sensibilità della stc per l invasione perirettale (T2 vs T3) è del 48-55%. L accuratezza per il riconoscimento dei linfonodi perirettali è del 62-64%. Risonanza Magnetica (RM) La RM può essere impiegata per una più precisa valutazione della T ma la sua esecuzione non va fatta di routine e va concordata con il collega radiologo. L esame viene effettuato con infusione di mdc paramagnetico. La RM ha una accuratezza per il T e per l N analoga alla stc. Utilizzando bobine di superficie (phased-array) si incrementa la accuratezza per la valutazione dell invasione locale al 67-83% con buona valutazione del mesoretto e delle strutture pelviche circostanti. L utilizzo delle bobine endorettali (con risoluzione spaziale di 2 mm.) incrementa l accuratezza per la T al 79-92% e per la N al 78%. Il limite è rappresentato dalle masse neoplastiche voluminose e dalle stenosi serrate che non consentono il posizionamento della bobina. Essa può essere maltollerata con conseguenti artefatti da movimento. Inoltre per il limitato campo di vista offre una ridotta valutazione della fascia mesorettale, del mesoretto e delle strutture pelviche circostanti. Ecografia endoscopica (EUS) Questa tecnica può essere utile nel valutare il grado di invasione parietale ma ha valori di specificità non ottimali; pertanto non va eseguita di routine, ma solo in casi selezionati. L accuratezza diagnostica è analoga a quella della RM (64-94%). D altro canto la specificità nel distinguere tra pazienti con lesioni T1-T2 e pazienti con lesioni T3-T4 è dell 83-88% a seconda delle casistiche; c è quindi un rischio concreto di sovrastadiazione. L accuratezza diagnostica per la stadiazione di N è del 58-81%, ma la specificità per N è ancora bassa (28% se il cut-off è fissato a 5 mm, 62% se il cut-off è fissato a 7 mm). Inoltre questa tecnica richiede molta esperienza soprattutto per le lesioni stenosanti, per le masse molto voluminose e per le lesioni ultrabasse. E tuttavia una metodica real time quindi è meno disturbata dagli artefatti rispetto alla RM. 18

4.3 SCHEDA SINOTTICA STADIAZIONE Neoplasie del colon L ecografia addominale ha una bassa sensibilità per la diagnosi di metastasi epatiche. L ecografia intraoperatoria può rappresentare un indagine complementare che innalza la sensibilità al 95% per il riconoscimento delle metastasi epatiche, ma va eseguita solo in casi selezionati. La TC e/o la TC spirale sono gli esami di scelta per la stadiazione N ed M e per la valutazione dell infiltrazione degli organi vicini (T4). (Livello di evidenza: II) La RM non presenta una superiorità rilevante rispetto alla TC per ciò che riguarda la stadiazione N e M e pertanto non va eseguita di routine. Neoplasie del retto L approccio terapeutico al tumore del retto è molteplice sia dal punto di vista della scelta chirurgica sia dal punto di vista chemio e radioterapico. Si rende necessaria perciò una accurata stadiazione T. La TC spirale del torace, dell addome e della pelvi senza e con mdc iodato rappresenta l esame di prima scelta per la stadiazione del cancro del retto. (Livello di evidenza: II) La RM può essere impiegata per una più precisa valutazione della T ma la sua esecuzione non va fatta di routine e va concordata con il collega radiologo. L ecografia endoscopica (EUS) può essere utile nel valutare il grado di invasione parietale ma ha valori di specificità non ottimali; pertanto non va eseguita di routine, ma solo in casi selezionati. 19

5. ANATOMIA E ISTOLOGIA PATOLOGICA 5.1 DIAGNOSI ANATOMOPATOLOGICA DELLE BIOPSIE ENDOSCOPICHE Il Prelievo I prelievi bioptici endoscopici possono essere condotti su mucosa macroscopicamente sana, con segni di flogosi, ulcerazione o con presenza di lesioni sporgenti sul piano mucoso (c.d. "polipi"). Ognuna di queste condizioni richiede un adattamento metodologico per quanto attiene il numero e la sede dei prelievi. Per quanto riguarda i "polipi", è indispensabile, quando tecnicamente possibile, la polipectomia endoscopica. Infatti i giudizi diagnostici su biopsie di formazioni polipose (frammenti di polipo) possono essere incompleti in quanto riguardanti i soli frammenti in esame e non applicabili a tutta l'estensione della neoplasia che di per sè può essere molto eterogenea. Pertanto, nel caso di prelievi bioptici condotti sulla testa di un polipo, anche se multipli, il giudizio diagnostico dovrà essere forzatamente limitato ad elementi descrittivi dei campioni in esame (per es: "Frammenti superficiali di adenoma tubulare con displasia lieve"). Le lesioni ulcerate richiedono un accurato campionamento dei bordi e del fondo, tenendo presente che quest'ultimo, specialmente se molto necrotico, fornisce generalmente materiale poco idoneo. (Livello di evidenza: III-IV) Non esiste consenso sul numero minimo di prelievi per garantire una diagnosi di certezza (soprattutto per evitare i falsi negativi in caso di carcinoma), tuttavia la corretta cooperazione tra endoscopista e patologo garantisce la migliore accuratezza diagnostica. (Livello di evidenza: IV) Modalità di conservazione e invio al laboratorio di anatomia patologica e procedimenti tecnici anatomopatologici (App. 9.4.1) Diagnosi istopatologica I requisiti diagnostici minimi concernono: 1) la definizione di istotipo: distinguere gli adenomi (neoplasie) dai polipi giovanili, dai polipi amartomatosi (Peutz-Jeghers), da quelli iperplastici, dagli pseudopolipi, e dalle forme miste iperplastico-adenomatose. 2) In caso di adenomi devono essere caratterizzati: 2a - il tipo istologico architetturale (tubulare, villoso, tubulovilloso) 2b - il grado di displasia 2c - la presenza di carcinoma (adenoma cancerizzato), specificando la presenza di invasione. 2a Tipo istologico I criteri di riferimento sono quelli proposti nella ultima edizione dell "Histological Typing of Intestinal Tumors'' edita dal WHO. La rigorosa valutazione degli aspetti istologici architetturali è finalizzata al riconoscimento di una significativa componente villosa, essendo tale tipo di architettura correlata al potenziale di trasformazione maligna del polipo e, soprattutto, di sviluppo di lesioni adenomatose colorettali 20