1-INTRODUZIONE ALLA SINDROME PREMESTRUALE La sindrome premestruale è l insieme dei sintomi e dei segni che compaiono nella donna durante la fase luteinica del ciclo mestruale (Halbreich U., 2006)₁. Nel 1931 il ginecologo americano Robert T. Frank individuò un disturbo tipicamente femminile, per il quale descrisse un quadro clinico vero e proprio, caratterizzato da sintomi sia fisici che psichici. In una pubblicazione su Archives of Neurology and Psychiatry, con l articolo Hormonal causes of premenstrual tension, egli definì tale condizione tensione premestruale. Frank collegò questi disturbi alla fase luteinica del ciclo e li attribuì alla ritenzione, nell organismo femminile, di ormoni sessuali che aveva rinvenuto in quantità inferiori alla norma nelle urine delle donne in fase premestruale (Frank R.T., 1931)₂. Nel 1953 Katharina Dalton, ginecologa inglese, pubblicò sul British Medical Journal i risultati della sua ricerca sulle manifestazioni del ciclo, coniando insieme al Dr. Raymond Green il termine di Sindrome Premestruale (PMS)₃. La stessa dottoressa Dalton fondò la National association of premenstrual syndrome (www.pms.org.uk). Sulla PMS sono fiorite successivamente le più varie ipotesi interpretative e terapeutiche. D altro canto, il suo impatto sociale crescente è dimostrato dal riconoscimento che tale condizione ha assunto sul lavoro (come assenteismo) e in ambito giuridico (essendo utilizzata sia nelle cause di divorzio e affidamento di minori che, come attenuante, nei processi per atti criminali)₁. 1
L 80% delle donne in età fertile riferisce alcune modificazioni in fase premestruale. In circa il 10% i sintomi possono essere gravi e dolorosi al punto da richiedere un trattamento. Le modificazioni dell umore e del comportamento sono quelli che si manifestano più frequentemente; in circa il 3-8% delle donne assumono le caratteristiche di un vero e proprio disturbo, che attualmente viene definito, con un termine psichiatrico, Disturbo da Disforia premestruale (PMDD)₄. Il PMDD può essere considerato un sottotipo grave di PMS, caratterizzato principalmente da sintomi emozionali e comportamentali. La PMS può presentarsi inizialmente durante l adolescenza ed essere presente fino alla menopausa. Non compare prima del menarca, durante la gravidanza o durante periodi di amenorrea₁. L insieme dei sintomi che caratterizzano la PMS è molto vario, e comprende sia sintomi fisici che del tono dell umore. Ne sono stati riportati circa 150₁. I sintomi emotivi, che si verificano più frequentemente, sono irritabilità, depressione, ipersensibilità, pianto immotivato, mancanza di concentrazione, cambiamenti d umore, calo dell autostima, calo d interesse per le attività abituali, stanchezza, agitazione, ansia. Tra i sintomi fisici possiamo ricordare gonfiore addominale, tensione al seno, aumento dell appetito (food cravings), gonfiore delle mani e dei piedi, mal di testa, dolori articolari e muscolari, stanchezza₁. La durata del periodo sintomatico può variare da 1 giorno prima delle mestruazioni a tutta la durata della fase luteinica e l inizio della successiva fase follicolare₁. 2
2-DIAGNOSI I criteri diagnostici dell American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) per PMS richiedono che la paziente riferisca almeno 1 dei sintomi associati al tono dell umore e dei sintomi somatici, nei 5 giorni che precedono la mestruazione in ciascuno dei precedenti tre cicli mestruali. I sintomi dovrebbero andare incontro a miglioramento entro 4 giorni dall inizio delle mestruazioni, senza ripresentarsi prima del 13 giorno del ciclo successivo; dovrebbero presentarsi in maniera riproducibile nei due cicli successivi in cui viene effettuata la registrazione prospettica. I sintomi dovrebbero essere presenti in assenza di qualsiasi trattamento farmacologico, assunzione di ormoni, o abuso di alcool o farmaci₁. I criteri diagnostici del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) del PMDD seguono lo stesso principio, con un enfasi particolare verso i sintomi associati a modificazioni dell umore e del comportamento. Tali criteri richiedono una durata dei sintomi di almeno un anno, con presenza quasi costante ad ogni ciclo mestruale. Almeno 5 degli 11 sintomi devono verificarsi nella settimana che precede le mestruazioni e devono andare incontro a remissione durante la stessa mestruazione. Almeno uno dei sintomi dovrebbe essere depressione del tono dell umore, senso di disperazione, irritabilità, tensione o ansia, o labilità emotiva. I sintomi dovrebbero interferire seriamente con il lavoro, le attività sociali o le relazioni e non dovrebbero costituire un esacerbazione di altri disturbi₁. 3
3-CAUSE E opinione ormai accettata che la PMS sia dovuta ad una concomitanza di diversi fattori, socioculturali, psicologici, biologici che, agendo sinergicamente, ne determinano il quadro clinico₁. L eziologia esatta e i processi che sottendono e determinano la PMS non sono stati definitivamente determinati. I fattori genetici giocano un ruolo importante nella propensione a sviluppare la PMS: il 70% delle donne le cui madri hanno sofferto di PMS, presentano tale sindrome, rispetto al 37% di donne con madri prive di sintomi₁. Gli ormoni gonadici e le loro fluttuazioni cicliche giocano un ruolo principale nello scatenamento della PMS. Il quadro generale della secrezione degli ormoni gonadici, in donne con PMS, è all interno dei limiti di normalità. Comunque, una donna con maggiore vulnerabilità può mostrare una sensibilità alterata alle modificazioni degli ormoni gonadici e dei sistemi correlati, che normalmente non colpiscono altre donne₁. L attenzione dei ricercatori si è recentemente concentrata sui recettori del neurotrasmettitore GABA (Acido gamma-amminobutirrico). Il GABA è il principale aminoacido inibitorio del sistema nervoso centrale (SNC), inibisce l attività dei neuroni della corteccia cerebrale e gioca un ruolo molto importante nella risposta allo stress. I recettori per il GABA sono di due tipi: GABA-A e GABA-B. I recettori GABA-A aprono i canali per il cloro, mentre i recettori GABA-B sono accoppiati a proteine G che o inibiscono i canali del calcio o attivano i canali del potassio. 4
Il SNC è capace di sintetizzare e/o metabolizzare ormoni steroidei che sono stati definiti neurosteroidi o steroidi neuroattivi che hanno un ruolo in specifiche funzioni cerebrali fisiologiche o patologiche. I neurosteroidi, oltre a svolgere azioni di regolatori della trascrizione genica mediante recettori intracellulari, sono potenti modulatori endogeni a rapida azione sul SNC, tramite l azione su recettori-canali ionici, in particolare sul recettore GABA-A. Neurosteroidi quali allopregnanolone (3α-idrossi-5α-pregnan-20- one) e tetraidrodeossicorticosterone (THDOC) sono potenti modulatori allosterici positivi dei recettori GABA-A ed esplicano effetti sedativi, ansiolitici e anticonvulsivanti. I neurosteroidi solfati quali pregnenolone solfato (PS) e deidroepiandrosterone solfato (DHEAS) sono invece modulatori negativi dei recettori GABA-A e hanno effetti ansiogeni e proconvulsivanti. Le fluttuazioni naturali nei livelli di neurosteroidi durante il ciclo mestruale possono quindi influenzare diverse funzioni del SNC. Ci sono ad esempio forti evidenze che allopregnanolone e THDOC siano coinvolti nella patofisiologia di disturbi quali la sindrome premestruale, l epilessia catameniale, la depressione post-partum e diverse forme depressive (Majeska M.D., 1992)₅. L allopregnanolone viene sintetizzato nella corteccia surrenale, nelle gonadi e nel SNC a partire dal progesterone per riduzione a 5α-diidroprogesterone, mediante l enzima 5α-reduttasi, e ulteriore riduzione ad allopregnanolone, mediante l enzima 3αidrossisteroidodeidrogenasi (3α-HSD) (Monteleone P. et al., 2000)₆. L attivazione del recettore GABA-A da parte del neurosteroide produce un influsso di ioni cloro attraverso i rispettivi canali, causando una iperpolarizzazione della membrana neuronale 5
(Majewska M.D. et al., 1986)₇. Ma è stato ipotizzato anche un meccanismo d azione a livello genico: l allopregnanolone è in grado di aumentare la trascrizione del gene che codifica per la subunità α-4 del recettore GABA-A in cellule cerebrali di topo (Smith S.S. et al., 1998)₈; un effetto simile, sia sui livelli di mrna che della proteina, è stato riportato anche dopo somministrazione di allopregnanolone a ratte femmina (Gulinello M. et al., 2001)₉. Il coinvolgimento dell allopregnanolone nella genesi della PMS era stato ipotizzato dopo che uno studio aveva associato l aumento della concentrazione in fase luteinica di allopregnanolone con un miglioramento dei sintomi in pazienti con PMS (Wang M. et al., 1996)₁₀. In altri studi clinici è stato messo in evidenza che, nelle donne con PMS, si riscontrano concentrazioni nel siero di allopregnanolone significativamente più basse durante la fase luteinica del ciclo e concentrazioni di progesterone significativamente più basse sia nella fase luteinica che nella fase follicolare, rispetto a donne prive di sintomi (Schmidt P.J. et al., 1994; Genazzani A.R. et al., 1998; Epperson C.N. et al., 2002)₁₁ ₁₃. Le concentrazioni diminuite di allopregnanolone nelle donne con PMS possono condurre all incapacità di aumentare l inibizione mediata dal GABA durante stati di alterata eccitabilità del SNC. Pertanto i livelli diminuiti di allopregnanolone possono contribuire alla genesi di vari sintomi associati a modificazioni del tono dell umore. La ragione per la quale alcune donne hanno ridotti livelli di allopregnanolone non è conosciuta. Si ipotizza una inadeguata sintesi di questo ormone a livello del corpo luteo o di altri organi steroidogenici₆. 6
Tra i diversi fattori che concorrono alla patogenesi del disturbo, sembrerebbe coinvolto anche il sistema serotoninergico. E stata registrata, infatti, nella fase luteinica del ciclo ovarico, una riduzione complessiva delle concentrazioni plasmatiche di serotonina (5-HT) in donne con PMS, rispetto alle donne che non manifestavano sintomi (Rapkin A.J. et al., 1987)₁₄. Il sistema serotoninergico è coinvolto nella percezione del dolore, nella depressione, nel comportamento aggressivo e nella regolazione dell appetito. Ricerche effettuate in vitro su piastrine (le quali hanno diverse analogie biochimiche e farmacologiche con i terminali pre-sinaptici contenenti 5-HT a livello del SNC), hanno dimostrato che l uptake di 5-HT e il suo contenuto nelle piastrine di pazienti con PMS era significativamente diminuito durante la fase premestruale rispetto a donne prive di sintomi. Poiché le piastrine sono un modello periferico per i neuroni serotoninergici centrali, i risultati di questo studio suggeriscono che la sintomatologia premestruale può essere correlata ad alterazioni nei meccanismi serotoninergici (Ashby C.R. et al., 1989)₁₅. Uno studio più recente ha analizzato l andamento della funzione serotoninergica in 24 donne (7 con PMDD, 8 con PMS senza PMDD e 9 controlli sani). Alla fine dello studio le pazienti con PMDD mostravano funzione serotoninergica più alta durante la fase follicolare, ma molto più bassa nella fase luteinica, rispetto alle donne con PMS senza PMDD e ai controlli (Inoue Y. et al., 2007)₁₆. L ipotesi di un coinvolgimento della 5-HT nella genesi della PMS è supportata dall efficacia dei farmaci antidepressivi SSRI (inibitori 7
selettivi del reuptake della serotonina) nel trattamento dei sintomi dell umore. Un altro fattore eziopatogenico di questo disturbo è la prolattina, infatti nelle donne affette da PMS si sono riscontrati alti livelli di quest ormone, che avendo una diretta azione sulla mammella, causa tensione e dolore al seno (Jarry H. et al., 1994)₁₇. Un ulteriore ipotesi, formulata per spiegare la PMS, è la ridotta disponibilità di vitamina B6 o piridossina. Secondo uno studio del 2003, infatti, un basso livello di vitamina B6 potrebbe causare depressione, in quanto la piridossina è il precursore del piridossalfosfato (PLP), un importante cofattore nella trasformazione metabolica di acidi aminici e nella decarbossilazione del 5-idrossitriptofano a 5-idrossitriptamina (serotonina) e della levodopa a dopamina. Il suddetto studio, che analizzava l associazione fra depressione e il PLP, ha concluso che un basso livello plasmatico di PLP era correlato alla comparsa di sintomi depressivi (Hvas A.M. et al., 2003)₁₈. 8