POLICITEMIA VERA Nicola Vianelli Istituto di Ematologia e Oncologia medica Seràgnoli, Policlinico S. Orsola Malpighi/Università di Bologna Prof. Michele Cavo
Epidemiologia MMP Ph Incidenza EU * Prevalenza EU Prevalenza EU Prevalence UK (per 100,000) (per 100,000) (per 100,000) (per 100,000) Rarecare Orphanet database THIN MF 0.3 1.9 0.5 1 9 0.92 PV 0.6 2.8 5.5 10 50 6.05 ET 0.5 2.2 4.4 NA 6.27 Le pubblicazioni e registri epidemiologici delle MMP Ph (MF, PV e TE) sono molto scarsi. In particolare, i dati di prevalenza sono piuttosto rari. C è un ampia variabilità in termini di stime di incidenza e prevalenza a seconda dei diversi database europei e questo limita fortemente la ricerca epidemiologica. Tali differenze dipendono dalla mancanza una univoca definizione delle malattie e dalla natura stessa dei registri (errori di inserimento, dati mancanti, ecc.). Odile Moulard et al, Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 1744 2
Che cos è la Policitemia Vera? Il termine policitemia significa letteralmente tanti globuli rossi (detti anche eritrociti, onde il termine eritrocitosi, per indicare un aumento del numero dei globuli rossi). Gli eritrociti sono quelle cellule del sangue, prive di nucleo, che grazie all emoglobina (Hb) in loro contenuta, funzionano come trasportatori di ossigeno. L ossigeno viene captato dall Hb al passaggio nei polmoni e poi da essa rilasciato nei tessuti dell organismo. La definizione vera serve per distinguere la malattia di cui parliamo, da altre forme, dette Poliglobulie secondarie, nelle quali l aumento dei globuli rossi riconosce cause diverse.
Che cos è la Policitemia Vera? Tutte le cellule del sangue circolante, compresi gli eritrociti, sono prodotte da una cellula nota come cellula staminale emopoietica totipotente, che si trova nel midollo osseo. Nella Policitemia Vera (PV) la cellula staminale emopoietica subisce un alterazione (in particolare a carico del proprio patrimonio genetico), che amplifica la sua capacità proliferativa, conservando la capacità differenziativo maturativa. Questo rende ragione del fatto che molto spesso anche il numero di globuli bianchi (o leucociti ) e di piastrine risulta da lievemente a discretamente aumentato. La PV fa parte di una famiglia di patologie definite neoplasie mieloproliferative croniche, che comprende anche la Trombocitemia Essenziale o idiopatica e la Mielofibrosi primaria. Il termine cronico sta ad indicare che, nella maggior parte dei casi, il decorso di queste malattie è lento, tanto che per molti soggetti l attesa di vita non differisce significativamente da quella della popolazione generale.
Policitemia Vera: patogenesi La più comune alterazione genetica che si riscontra nella PV (95% dei casi) è rappresentata dalla mutazione V617F a carico del gene JAK2. A seguito di questa mutazione, le cellule del midollo osseo, in particolare quelle (dette cellule progenitrici ) da cui originano i globuli rossi, diventano capaci di crescere e maturare autonomamente, in modo incontrollato, senza lo stimolo esercitato normalmente da proteine e ormoni di regolazione, tra i quali in particolare l eritropoietina. Valori Normali Hb: F 12-16 e M 14-18 g/dl Hmt: F 36-46 e M 42-52%
Che cos è l Ematocrito (Hmt)? Il sangue è costituito da una parte fluida (55% plasma) e da una parte corpuscolata (in gran parte eritrociti, 45%) L Hmt è il volume (45%) occupato dagli eritrociti in 100 cc di sangue
Che cos è l Eritropoietina (EPO)? Glicoproteina (ormone) prodotta dai fibroblasti peritubulari della corticale renale, la cui sintesi è codificata (regolata) da un gene posto sul cromosoma 7 L EPO è prodotta in minima quantità anche da fegato, midollo osseo, milza, encefalo, polmone
Meccanismo regolazione produzione Eritropoietina (EPO) Gene posto sul cromosoma 7
Policitemia Vera: criteri diagnostici Criteri maggiori Criteri minori 1. Hb > 18,5 g/dl nel maschio e > 16,5 g/dl nella femmina o altra evidenza di aumento del volume totale eritrocitario (Hct) 2. Dimostrazione di un marcatore molecolare (mutazione V617F o dell esone 12 del gene JAK2) 1. Biopsia osteomidollare che mostri un midollo osseo ipercellulato, con un iperplasia trilineare 2. Eritropoietina sierica ridotta 3. Crescita in vitro di colonie eritroidi del paziente in assenza di EPO Devono essere presenti: entrambi i criteri maggiori almeno 1 criterio minore
Viscosità Un fluido (sangue) in un tubo (vaso) scorre a velocità diverse: la velocità minima è al margine della sezione a causa dell attrito e la velocità massima è al centro (shear rate) La VISCOSITA è un indicatore (grandezza fisica) della resistenza al flusso di un liquido. Il valore della viscosità del SANGUE (liquido NON-Newtoniano) è pari a 3.5-5.5 volte quella dell acqua La viscosità di un liquido è direttamente proporzionale alla sua densità VISCOSITA : flusso sanguigno (O 2 ) periferico e rischio trombotico
Viscosità La viscosità del sangue dipende da: - Ematocrito (Hmt) - Deformabilità dei globuli rossi (anemia falciforme) - Viscosità plasma (fibrinogeno, IgM, ecc)
Trombosi Triate di Virchow: - Rallentamento flusso sanguigno (stasi) - Danno endoteliale - ipercoagulabilità Trombosi
Segni e sintomi alla diagnosi, in 1545 pazienti con Policitemia Vera WHO 2008 100% 80% 85% 60% 52% 62% 49% 54% 40% 20% 19% 33% 28% 36% 0% Età mediana 61aa (18-95) Età < 40/50aa: 10/24% Adattata da Tefferi A et al, Leukemia 2013
PV: incidenza trombosi Alto rischio trombotico: età superiore 60aa o precedente episodio trombotico Basso rischio trombotico: età inferiore 60aa e nessun precedente trombotico Il rischio di complicanza trombotica nei pazienti a basso rischio è circa doppio rispetto alla popolazione normale, mentre è di cinque volte superiore nei pazienti ad alto rischio TROMBOSI : ECLAP 2004 (518 pz) 4.4 x 100 pz/anno (prevalenza: 27% arteriose e 11% venose) CytoPV 2013 (365 pz) 2.7 x 100 pz/anno (prevalenza: 17% arteriose e 12% venose)
PV: incidenza trasformazione Trasformazione in MF: 10-15% dei casi Trasformazione in leucemia acuta: circa 5% dei casi
Sopravvivenza Tefferi A et al. Leukemia 2013
Policitemia Vera: trattamento stratificato per rischio trombotico Categoria di rischio Variabili Terapia Basso Alto Il salasso (~ 350-450cc) è efficace nel 90% dei casi (ogni salasso riduce di 3 punti % l Hmt) l oncocarbide mostra tossicità ematologica o extra-ematologica nel 10-15% dei casi L Interferone viene sospeso entro l anno nel 20-40% dei casi per intolleranza 1. età< 60 anni e 2. anamnesi negativa per precedenti trombotici 1. età> 60 anni e/o 2. Anamnesi positiva per precedenti trombotici 1. Salassi isovolemici e 2. basse dosi di aspirina e 3. correzione dei fattori di rischio cardiovascolare 1. Terapia citoriduttiva e 2. basse dosi di aspirina e 3. correzione dei fattori di rischio cardiovascolare 4. ± Salassi isovolemici Tefferi A, AJH2013
Come gestire la salassoterapia?
Marchioli R et al. NEJM 2013 Obiettivo primario Tempo all occorrenza di eventi trombotici fatali e non fatali(ictus, sindrome coronarica, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi addominale, trombosi venosa profonda o arteriosa periferica) Obiettivo secondario: Incidenza di eventi trombotici (ictus, sindrome coronarica, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi addominale, trombosi venosa profonda o arteriosa periferica + trombosi venosa superficiale)
Marchioli R et al. NEJM 2013 Ictus, sindrome coronarica, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi addominale, trombosi venosa profonda o arteriosa periferica
Ruolo dell aspirina a basse dosi Landolfi R et al. ECLAP study NEJM 2004
PV: terapia medica Idrossiurea (Oncocarbide) Interferone alfa (Intron A) Busulfano (Myleran) Pipobromano (Vercite) Da utilizzare in caso di inefficacia del salasso, piastrinosi ingravescente, precedente trombotico
PV: nuovi farmaci Sintomi Intolleranza/tossicità/inefficacia della terapia convenzionale Splenomegalia
Ruxolitinib (JAKAVI) X
Vannucchi AM. Et al. NEJM 2015 Studio RESPONSE 110 pazienti 111 pazienti Pazienti salasso dipendenti, con splenomegalia 450 cm 3 e intolleranti/resistenti all Oncocarbide. Terapia standard: Oncocarbide a dosaggio subottimale, IFNα, anagrelide, pipobromano, talidomide, lenalidomide, niente. Ruxolitinib 10 mg per osx2/die
Studio RESPONSE Vannucchi AM. Et al. NEJM 2015
PV: Considerazioni finali Malattia cronica Decorso relativamente benigno Trombosi arteriosa e venosa, principali responsabili di complicanza durante il decorso della malattia Salasso e terapia medica indicati in base al livello di Hmt e al rischio trombotico del paziente L aspirina a basse dosi, come profilassi primaria della trombosi Possibile la trasformazione in Mielofibrosi (10 15%) o Leucemia acuta ( 5%) Nuovi farmaci (inibitori JAK2, ecc), possono incidere significativamente sul controllo biologico e clinico della malattia e rappresentano una valida opportunità di evoluzione nel trattamento della PV
Team clinico Nicola Vianelli Francesca Palandri Nicola Polverelli Un particolare ringraziamento a: Laboratorio biologia cellulare Dorian Forte Marco Romano Daria Sollazzo Lucia Catani Laboratorio biologia molecolare Emanuela Ottaviani Margherita Perricone Giovanni Martinelli Data Managers Chiara De Maio Federica Frabetti Riccardo Ragionieri Istituto di Ematologia e Oncologia medica Seràgnoli Policlinico S. Orsola Malpighi Università di Bologna AIL Nazionale: Paola Angaroni AIL Sezione Bologna: Monica Bianchini, Barbara Degli Esposti..volontari!!!