NUOVI ANTIDIABETICI ORALI PER IL TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO : LE INCRETINE ITALO NOSARI USC DIABETOLOGIA OO.RR. BERGAMO

NUOVI ANTIDIABETICI ORALI PER IL TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO : LE INCRETINE ITALO NOSARI USC DIABETOLOGIA OO.RR. BERGAMO

Le INCRETINE Sono peptidi di origine intestinale secreti in risposta all ingestione di un pasto che, a concentrazioni fisiologiche,stimolano la liberazione di insulina

Le incretine L effetto incretina determina il 60-70% della secrezione insulinica in risposta a un pasto

GIP E GLP-1 : FISIOLOGIA Due peptidi sono responsabili al l 80% dell effetto incretina : il Glucose-mediated Insulinotropic Peptide (GIP) e il Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1), riversati in circolo dopo un pasto rispettivamente dalle cellule K e L dell intestino

Incretine: aumento della secrezione di insulina GIP Tratto GI Ridotto Svuotamento gastrico GLP-1 Insulina Uptake glucosio Isole pancreatiche Glucagone CNS Assunzione di cibo HGP

The Multiple Actions of GLP-1 CNS: promotes satiety and reduction of appetite Liver: reduces hepatic glucose output by inhibiting alpha cell secretion of glucagon Alpha cell: inhibits glucagon secretion Stomach: slows gastric emptying Beta cell: stimulates glucose-dependent insulin secretion Flint A et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520 Larsson H et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422 Nauck MA et al., Diabetologia 1996, 1546-1553 Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159 169.

Il GLP-1 preserva la morfologia delle isole pancreatiche umane In Vitro Controllo Cellule trattate con GLP-1 Giorno 1 Giorno 3 Isole pancreatiche trattate con GLP-1 in coltura hanno conservato intatta la loro morfologia per un periodo di tempo più lungo Giorno 5 Adattato da Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149 5158.

GLP-1 increases b-cell mass in a genetic rat model of diabetes Increased pancreatic insulin stores and beta cell mass vs. control GLP-1 treatment led to a doubling of beta cell mass in 5 days. Tourrel C. et al. Diabetes. 2002; 51:1443 1452

Le incretine: metabolismo Il GIP e il GLP-1 vengono quasi immediatamente degradati (quest ultimo ha una emivita di 1-2 min, il primo di 7 min ) dalle DiPeptidyl-Peptidasi IV (DPP IV) Queste proteasi determinano il clivaggio di due aminoacidi da piccoli peptidi contenenti alanina o prolina nella seconda posizione della porzione N- terminale

Native GLP-1 has a short circulating half-life (1-2 min) due to rapid degradation by dipeptidyl peptidase DPP-IV DPP-IV His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp 7 9 Val Ser Glu Phe Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser 36 Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg -NH 2

Native GLP-1 is rapidly degraded by DPP-IV Human ileum, GLP-1 producing L-cells Capillaries, DPP-IV (Di-Peptidyl Peptidase-IV) Double immunohistochemical staining for DPP- IV (red) and GLP-1 (green) in the human ileum Hansen, Endocrinology 1999

Nel diabete di tipo 2 l effetto incretinico dopo carico orale di glucosio è ridotto Livelli ematici di glucosio (mmol/l) Iinsulina IR (mu/l) Livelli ematici di glucosio (mmol/l) Insulina IR (mu/l) 20 Soggetti sani (n=8) Glucosio orale (50 g/400 ml) 20 Diabetici di tipo 2 (n=14) Glucosio EV 15 10 5 15 10 5 0 80 60 40 20 10 5 60 120 180 10 5 60 120 180 Effetto incretinico normale * * * * * * * 0 80 60 40 20 Effetto incretinico ridotto * * * 0 10 5 60 120 180 10 5 60 120 180 Tempo (minuti) *p 0.05 vs. corrispettivo valore dopo carico orale IR=(Insulina) ImmunoReattiva Adattato da Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46 52. 0 Tempo (minuti) Asse delle incretine: Infusione Orale vs. infusione Endovenosa di Glucosio

Livelli di GIP e GLP-1 nei pazienti con Diabete Tipo 2 Glucosio (mg/dl) 288 216 144 72 0 Diabetici Normali GLP-1 intatto (pmol/l) 20 10 Normali Diabetici 0 500 400 100 Insulina (pmol/l) 300 200 Diabetici GIP (pmol/l) 50 Normali 100 0 Normali 0 Diabetici 0 60 120 180 0 50 100 150 Tempo (min) Tempo (min) Vilsboll et al Diabetes 50:609, 2001

GLP-1 nel diabetico tipo 2 Con la progressione della malattia diabetica la produzione post-prandiale di GLP-1 tende a ridursi ulteriormente E quindi stato ipotizzato un ruolo terapeutico del ripristino dei livelli di GLP-1,con l obiettivo di favorire il ripristino dell omeostasi glucidica

Due strategie sono emerse: la prima si basa sull utilizzo di analoghi long-acting del GLP-1 (attivatori stabili del recettore del GLP-1), la seconda su inibitori dell enzima di degradazione. Si tratta di innovazioni terapeutiche potenziali ( CTS AIFA )

Le incretine modulano l omeostasi del glucosio attraverso il loro effetto sulla funzione delle insule-pancreatiche Ingestione di cibo ANALOGHI DEL GLP-1 * Secrezione insulinica in modo proporzionale alla concentrazione di glucosio Utilizzazione periferica del glucosio GLP-1 attivo MIGLIOR CONTROLLO GLICEMICO INIBITORI DI DPP-IV x Secrezione del glucagone in modo proporzionale alla concentrazione di glucosio GLP-1 inattivo Produzione epatica di glucosio *Resistono alle DPP-4 (exenatide) o sono un analogo acilato del GLP-1 legato ad ac. Palmitico, che consente legame e trasporto con albumina (liraglutide)

Exenatide Exenatide ( Exendin-4) è un peptide incretino-mimetico di 39 aminoacidi, originariamente isolato dalla lucertola Gila Monster ( Heloderma Suspectum) Mostra una considerevole sovrapposizione di aminoacidi con GLP-1 (circa 53%) ed è in grado di esercitare attività glicoregolatoria simile al GLP-1 nativo, in vitro e in vivo: incremento dell insulino-secrezione, soppressione dell iperglucagonemia inappropriata, rallentamento dello svuotamento gastrico Può determinare riduzione dell assunzione di cibo e perdita di peso E disponibile per somministrazione sottocutanea.

INIBITORI di DPP IV ( incretin enhancers ) Sono farmaci a basso peso molecolare, con elevata biodisponibilità per via orale Uno di essi (sitagliptin) è stato approvato per il trattamento del diabete tipo 2 in unica somministrazione giornaliera,in Messico e USA nel 2006, in Europa nel 2007 Un secondo (vildagliptin ) è stato approvato in Europa nel 2007

INIBITORI di DPP IV Il meccanismo d azione è dovuto all inibizione competitiva e reversibile del 90% dell attività enzimatica della DPP IV per un periodo di 24 h

Incretine in monoterapia Studi vs placebo

L efficacia degli inibitori del DPP-4 Anche come trattamento aggiuntivo ad altra terapia antidiabetica, sitagliptin e vildagliptin hanno dimostrato una significativa riduzione delle concentrazioni di HbA1C ( 0,75%)

Incretine in terapia add-on

L efficacia degli inibitori del DPP-4 L efficacia di sitagliptin e vildagliptin è risultata omogenea rispetto a sesso, età e peso corporeo, e più marcata nei casi con più elevati valori di HbA1C all inizio del trattamento, analogamente a quanto osservato con altri trattamenti ipoglicemizzanti

Glucosio (mg/dl) Studio di Add-On con Metformina Sitagliptin migliora il profilo glicemico nelle 24 ore 240 220 200 180 Colazione Pranzo Cena Dose 1 7:30 Dose 2 18:30 Metformina 1500 mg/die (n=13) Sitagliptin 50 mg BID + metformina 1500 mg/die (n=15) Differenza tra trattamenti: 32.8 mg/dl (p<0.001)* 160 140 120 100 8:00 Giorno 1 13:00 19:00 0:00 Giorno 2 7:30

vs. basale (%) Sitagliptin associata a Metformina Sottogruppi per livelli basali della HbA 1c Media al basale di HbA 1c = 6.6% 6.7% 7.4% 7.4% 8.3% 8.3% 9.4% 9.2% 0.0 Variazione di HbA 1c -0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0 n=117 n=112 n=179 n=167 n=82 n=82 n=33 n=117 n=21-0.14-0.26-0.59-0.53-1.11-1.13 Sulfonilurea a + metformina Sitagliptin b + metformina -1.76-1.68 Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194 205.

Vildagliptin

Studio di Add-on di Sitagliptin alla terapia basale con Pioglitazone Effetti sulla HbA1c a 24 settimane 8.2 Pioglitazone Sitagliptin 100 mg + Pioglitazone Emoglobina A 1c 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 N=174 p< 0.001-0,70% -0,85% N=163 Differenza vs placebo - 0.7 % 7.0 0 6 12 18 24 Settimane

Vildagliptin

L efficacia degli inibitori del DPP-4 Gli studi di efficacia vs trattamenti attivi hanno dimostrato: Non-inferiorità di sitagliptin verso glipizide e TZD Non-inferiorità di vildagliptin verso rosiglitazone, pioglitazone e acarbosio Inferiorità di vildagliptina verso metformina in monoterapia

Incretine vs altri antiiperglicemizzanti

Studio di confronto attivo verso Glipizide effetti sulla HbA1c per valore al basale 0.0 Categorie di A1C al basale <7% 7 - <8% 8 - <9% 9% -0.4 -.27 -.13 A1C (%) -0.8-1.2-1.6 -.53 -.59-1.13-1.11-2.0-1.68-1.76-2.4 Criterio di inclusione: 6.5-10%. Sitagliptin 100 mg qd Per Protocol Population Glipizide

Effetti sulla funzione betacellulare Gli effetti di sitagliptin e vildagliptin sulla funzione betacellulare sono stati valutati negli studi clinici mediante HOMA, rapporto proinsulina: insulina, caratterizzazione dinamica della risposta insulinica ad un pasto fisso Gli studi mostrano un miglioramento della funzione betacellulare vs placebo

Effetti sul peso corporeo e sui lipidi Sia Sitagliptin che Vildagliptin, in studi superiori alle 52 settimane, si sono mostrati neutri dal punto di vista del peso corporeo. Ciò contrasta con il trattamento a base di GLP-1 analoghi, associato ad un significativo decremento ponderale (35) : probabilmente i GLP-1 analoghi determinano concentrazioni sovrafisiologiche del peptide, mentre i DPP IV inibitori supportano solo il ruolo fisiologico dell ormone, senza che se ne raggiungano le concentrazioni plasmatiche necessarie all induzione di un calo di peso D altra parte, durante il trattamento con inibitori del DPP IV non si nota l incremento ponderale che invece viene riscontrato in occasione del trattamento con sulfoniluree, insulina o tiazolidinedioni L effetto sul profilo lipidico risulta altrettanto neutro

Sitagliptin e peso corporeo

Sicurezza e Tollerabilità Sitagliptin e vildagliptin mosrano un attività inibitoria selettiva per il DDP-4 rispetto agli altri enzimi di questa classe e non interagiscono con gli altri DDP, come 8 e 9, minimizzando così il rischio di effetti collaterali e sulla funzione immunitaria ( T linfociti che esprimono CD36 ) Studi preliminari sembrano indicare una selettività ancora più spiccata per sitagliptin

Sicurezza e Tollerabilità Le esperienze con inibitori di DPP IV, sebbene ancora relativamente limitate nel tempo e nel numero, mostrano una buona tollerabilità e rari effetti collaterali Non vi sono state particolari evidenze di edema, o di problemi gastrointestinali, cardiaci, o dermatologici Vi è basso rischio di interazione tra farmaci Un giudizio più consistente dovrà però, in questo ambito, risultare da studi clinici addizionali a lungo termine

Sicurezza e Tollerabilità In particolare l ipoglicemia è evento raro durante terapia con queste incretine, anche a digiuno, o quando un pasto non sia stato assunto Un aumento del rischio di ipoglicemia si osserva solo in associazione con la SU : in questo caso è raccomandato l uso di una dose inferiore di farmaco DPP-4 inibitore ( vildagliptin 50 mg )

Incretine : Safety

Sicurezza e tollerabilità Modeste alterazioni della funzione epatica sono state osservate con vildagliptin 100 mg in monosoministrazione, ma non in dose refratta Raccomandabile la riduzione del dosaggio in soggetti con ridotta funzione renale Non effetto sui fattori di rischio cardiovascolare. Vildagliptin non è indicato in scompenso cardiaco NYHA III-IV; cautela in NYHA I-II ( ritenzione idrica? )

Inibitori DPP-IV Somm. orale Non peso No Ipoglicemia Effetto β-cellula (?) Costo Efficacia in casi gravi Effetto nel tempo? Sicurezza nel tempo? Scarsi effetti collaterali HbA1c -0.6-0.8 %

Le indicazioni AIFA Riflettono il tipo di studio utilizzato ai fini registrativi

Per pazienti con diabete mellito tipo 2, sitagliptin è indicato: per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina,quando dieta ed esercizio fisico più metformina da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia per migliorare il controllo glicemico in associazione con una sulfonilurea quando dieta ed esercizio fisico più la dose massima tollerata di una sulfonilurea da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia e quando la metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza per migliorare il controllo glicemico in associazione con una sulfonilurea e metformina quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi farmaci non forniscono un controllo adeguato della glicemia Per pazienti con diabete mellito tipo 2 nei quali è appropriato l uso di un agonista PPAR (cioè un tiazolidinedione), sitagliptin è indicato: in associazione con l agonista PPAR,quando dieta ed esercizio fisico più l agonista PPAR da solo non forniscono un controllo adeguato della glicemia

Vildagliptin è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in duplice terapia orale in associazione a : o metformina, in pazienti con insufficiente controllo glicemico nonostante la somministrazione della dose massima tollerata di metformina in monoterapia, o una sulfanilurea, in pazienti con insufficiente controllo glicemico nonostante la somministrazione della dose massima tollerata di una sulfanilurea e per i quali la terapia con metformina è inappropriata a causa di controindicazioni o intolleranza o un tiazolidinedione, in pazienti con insufficiente controllo glicemico e per i quali è appropriato l uso di un tiazolidinedione

Associazioni precostituite: Sitagliptin + Metformina Per i pazienti con diabete mellito tipo 2, Janumet /Velmetia sono indicati in aggiunta alla dieta ed all esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina da sola o in quei pazienti già in trattamento con l associazione di sitagliptin e metformina Janumet /Velmetia sono anche indicati in associazione con una sulfonilurea (es., triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta ed all esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina ed una sulfonilurea

Associazioni precostituite: Vildagliptin + Metformina Eucreas è indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con la somministrazione delle dosi massime tollerate della sola metformina orale o che sono già in terapia con una associazione di vildagliptin e metformina somministrate in compresse separate.

Incretin mimetics or incretin enhancers? Gli inibitori della DPP IV mostrano il vantaggio, rispetto agli analoghi del GLP-1, di essere somministrabili per via orale e di provocare minori effetti gastrointestinali (nausea, vomito) Vi è comunque un limite ai livelli di incremento di GLP-1 ottenibili per questa via, determinato dal fatto che la secrezione del peptide intatto è diminuita nei pazienti diabetici tipo 2, e che il trattamento con DPP IV inibitori sembra inibire la secrezione delle cellule L intestinali, verosimilmente per un meccanismo di feeback negativo

Incretin mimetics or incretin enhancers? Gli inibitori del DPP IV possono trovare una collocazione, anche come trattamento di prima linea, nelle fasi precoci del diabete tipo 2, soprattutto in combinazione con metformina o tiazolidinedioni, ma potrebbero non essere sufficientemente attivi, in monoterapia, in pazienti con diabete poco controllato o di lunga durata. In questi pazienti potrebbero essere preferibili gli analoghi del GLP-1

Incretin mimetics or incretin enhancers? Le due categorie di composti sono accreditate di un potenziale benefico effetto sulla massa e sulla funzione beta-cellulare, peraltro dimostrato finora solo in sperimentazione animale e in vitro Sarà quindi significativo valutare in ulteriori trials clinici se questo recente approccio sia in grado, come già ipotizzato anche per i Tiazolidinedioni, di modificare la progressiva perdita della funzione betacellulare, che non viene, o viene poco significativamente, arrestata dai farmaci tradizionalmente disponibili (insulino-secretagoghi, metformina, insulina)

Sì, ma dove le collochiamo, le incretine orali?

ADA/EASD Consensus Algorithm for Type 2 Diabetes Diagnosis Lifestyle Intervention + Metformin No A1C 7% Yes* Add Basal Insulin (most effective) Add Sulfonylurea (least expensive) Add Glitazone (no hypoglycemia) No A1C 7% Yes* No A1C 7% Yes* No A1C 7% Yes* Intensify Insulin Add Glitazone Add Basal Insulin Add Sulfonylurea No A1C 7% Yes* No A1C 7% Yes* Add Basal or Intensify Insulin Intensive Insulin + Metformin ± Glitazone *Check A1C every 3 months until <7% and then at least every 6 months; 3 oral agents can be used, but initiation and intensification of insulin therapy is preferred based on effectiveness and expense. Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-1972. Incretin Gliptins

Canadian Guidelines 2008

Metformina Step 1 Iperglicemia a digiuno Iperglicemia post-prandiale Obesità Step 2 Prima scelta Met+TZD Met+aGI Met+DPP4i Met+GLP1RA Met+SU Met+Glinidi Seconda scelta Met+SU+aGI Met+ TZD+aGI Step 3 Met+ SU+GLP1RA Met+SU+TZD Met+ TZD+Glinidi Insulina+Met±SU/Glinidi Step 4

Diabetes therapy: A custom made job!