La valutazione economica dei farmaci (I dati di beneficio) (claudio.jommi@uniupo.it) pag. 1
Attività vs. Efficacia. Attività capacità di un trattamento di indurre quelle modificazioni attraverso le quali si presume di ottenere i benefici clinici desiderati Efficacia capacità di un trattamento di indurre i benefici clinici desiderati pag. 2
Esempi di indicatori di esito pag. 3
Ruolo endpoint intermedi / surrogati Misure ammissibili nella valutazione economica se esiste una correlazione con endpoint finali empiricamente dimostrata / plausibile (es. Scandinavia Simvastatin Survival Study Group) sono rilevanti / validati sotto il profilo clinico A volte la correlazione è tra concatenati enpoint surrogati / intermedi e enpoint finale (es. stent medicato riduce il numero di rivascolarizzazioni rispetto agli stent tradizionali e si presuppone che esista una correlazione tra numero di rivascolarizzazioni evitate ed eventi cardiovascolari e tra questi ed aspettativa di vita) Non sempre gli endpoint surrogati producono gli impatti previsti su enpoint finali pag. 4
Tipologia di studi clinici Tipologia di studi Studi sperimentali Studi osservazionali Randomizzati Non randomizzati Studi analitici Studi descrittivi Randomizzati pragmatici Studi di coorte (prospettici) Studi casocontrollo (retrospettivi) pag. 5
Elementi cruciali dei trial Gruppo di controllo Randomizzazione Cecità Muticentrico pag. 6
Farmaci versus Dispositivi medici Esiste una rilevante differenza tra la qualità dell evidenza disponibile per un farmaco rispetto ad un dispositivo medico Questi ultimi sono approvati anche mediante studi clinici meno rigorosi rispetto a quelli per i farmaci (scarsità di RCT) Sono sottoposti a minore regolamentazione sotto il profilo delle evidenze da raccogliere per marchio CE (almeno nel passato) Questo crea maggiori difficoltà nel trovare dati robusti su cui fondare le proprie analisi Fondamentale inoltre per i dispositivi medici è la curva di apprendimento (dove finisce l efficacia del dispositivo medico ed inizia le mano del chirurgo ) ed il setting assistenziale pag. 7
Indicatori di sintesi / confronto Rischio assoluto si calcola dividendo il numero degli eventi per il numero dei pazienti arruolati (Odds divide per i pazienti che non hanno avuto l evento) La riduzione del rischio assoluto si calcola sottraendo il rischio assoluto di popolazione caso al rischio assoluto di popolazione controllo Il rischio relativo (risk ratio): rapporto tra rischio assoluto in caso e rischio assoluto in controllo NNT (Number Needed to treat): numero di pazienti che bisogna trattare per evitare un evento P-value: esprime la probabilità che un risultato sia dovuto al caso. Se questa probabilità è inferiore al 5% il risultato si definisce (per convenzione) statisticamente significativo L'intervallo di confidenza al 95% esprime il range entro cui può trovarsi un indicatore con una probabilità del 95%. pag. 8
Esempio 1 pag. 9
Calcolare Rischio assoluto Riduzione del rischio assoluto Rischio Relativo NNT (Number Needed to treat): pag. 10
Risultati AR di A = 3% AR di B = 6% La riduzione del rischio assoluto si calcola sottraendo il rischio assoluto di A al rischio assoluto di B = 6% - 3% = 3% Il rischio relativo è 0,5 Se il farmaco A permette di risparmiare 3 decessi ogni 100 soggetti trattati rispetto al farmaco B, per evitare un decesso bisognerà trattare circa 33 pazienti (cioè 100 diviso 3) pag. 11
Esempio Il farmaco A viene confrontato con il placebo P in un primo studio in cui sono state arruolate 2000 donne in post-menopausa con pregressa frattura di femore e alla fine dello studio si contano 20 fratture nel gruppo in trattamento attivo e 40 nel gruppo placebo Il farmaco A viene confrontato sempre con il placebo P, in un secondo studio in cui sono state reclutate 10.000 donne in postmenopausa ma senza pregressa frattura di femore, trattate sempre per 5 anni e in cui ci siano state 30 fratture nel gruppo in trattamento attivo e 60 nel gruppo placebo Calcolare, nei due esempi: rischio assoluto, riduzione del rischio assoluto, rischio relativo, NNT pag. 12
Esempio (soluzioni) pag. 13
Tipologia di studi Studi di superiorità Studi di equivalenza Studi di non inferiorità Caso Controllo pag. 14
Quali le fonti per i dati di efficacia Studi sperimentali EFFICACY (efficacia teorica / dato robusto) Trial clinici randomizzati Studi di Real World EFFECTIVENESS (efficacia reale / dato rilevante) Studi osservazionali Database amministrativi (es. registri) Problematicità dei trial (non sempre comparativi, spesso di non inferiorità) Confronti indiretti / meta-analisi: Raccolgono e sintetizzano tutte le evidenze cliniche disponibili, secondo le migliori pratiche della comunità scientifica (ad es. Cochrane collaboration) (cfr. infra) pag. 15
Quali info sono disponibili da studi clinici Fonte: Hochman M, McCormick D., JAMA, 2010; 303 (10): 951-8. Publications in the six medical journals with the highest impact factor (RCT, Observational studies), published over a period of 16 months (1,500 studies). pag. 16
Quali i dati dello studio? Gli esiti in termini di PSF pag. 17
Focus su qualità della vita pag. 18
QALY (Quality Adjusted Life Years Gained) Utilità va da 0 a 1; 1 sta a significare una perfetta condizione di qualità della vita, 0 la morte (o lo stato vegetativo) Esempio Due trattamenti farmacologici in alternativa Aspettativa di vita per entrambi: 5 anni Farmaco A (buona risposta nel tempo, pochi effetti collaterali): 5 anni in stato di salute con utilità 0,8 Farmaco B (ottima risposta nel tempo, ma con importanti effetti collaterali a due anni) 2 anni in perfetta salute 3 anni in stato di salute con utilità 0,4 Anni di vita ponderati per la qualità: A: 4 QALYs B: 3,2 QALYs QALY guadagnati con Farmaco A: 0,8 QALY per paziente pag. 19
Come misurare l utilità? La misurazione diretta Scale analogiche visuali Time trade off Standard gamble pag. 20
Come misurare l Utilità: il Time Trade Off Il soggetto intervistato deve esprimere una preferenza tra 2 alternative offerte Alternativa 1: restare in uno stato di salute A per un tempo pari ad T anni, seguito da decesso Alternativa 2: trovarsi in uno stato di perfetta salute per un tempo X (X<T), seguito da decesso Il tempo X viene fatto variare sino a che l individuo si dichiari indifferente rispetto alle due alternative T anni nello stato A corrispondono a X anni di perfetta salute (peso: X/T) ALTERNATIVA 2 1,0 PERFETTA SALUTE X/T ALTERNATIVA 1 STATO A (attuale) 0,0 MORTE X T TEMPO pag. 21
Come misurare l Utilità: lo Standard Gamble Il soggetto intervistato deve esprimere una preferenza tra 2 alternative offerte Alternativa 1: restare in uno stato di salute A per un tempo pari a T anni Alternativa 2: essere sottoposto ad un ipotetico intervento che comporti il ritorno ad uno stato di buona salute per T anni con una probabilità P, oppure morte immediata (1-P) La probabilità P viene fatta variare fino a che l individuo si dichiara indifferente rispetto alle alternative Maggiore è il rischio di morte che l individuo è disposto a correre con l alternativa 2 (1-P), meno desiderabile considera lo stato in cui si trova (STATO A) La probabilità P è il valore di utilità di A ALTERNATIVA 2 SCELTA ALTERNATIVA 1 PROB. P 1-PROB. P BUONA SALUTE MORTE STATO A (attuale) pag. 22
Come misurare l utilità? I sistemi multi-attributo Scale di valutazione della qualità della vita multi-item (sofferenza, disabilità, stato psicologico, ecc.) Le scale possono essere generiche o specifiche per patologia Esempi di scale generiche EuroQol (EQ-5D) Quality of Well being (QWB) Standard Form -6D (SF-6D) Health Utility Index (HUI) pag. 23
EuroQoL 5D (5 attributi, 3 graduazioni) (http://www.euroqol.org/) Punteggio ad ogni possibile Livello 2 e 3 che viene sottratto da 1 pag. 24
SF-36D (http://www.sf-36.org/) pag. 25
La scelta dei soggetti da intervistare Tre sono i possibili candidati: 1. Pazienti affetti dalla patologia studiata (rischio di sovrastima della gravità di alcuni stati; a volte impossibilità di misurare il proprio stato di salute) 2. Personale sanitario (rischio di una sottostima della gravità di alcuni sintomi; tuttavia hanno una conoscenza tecnico-scientifica della malattia) 3. Popolazione generale (rischio di impossibilità di percepire le reali caratteristiche della patologia su cui sono chiamati a esprimere un giudizio, in quanto non ne sono direttamente coinvolti)* A volte le misurazioni dirette sono fatte sui pazienti durante i RCT La maggior parte delle misurazioni indirette è fatta sulla popolazione generale Alcuni studi utilizzano il parere degli esperti (*) Scelta raccomandata in quanto questi sono i primi finanziatori del sistema e del trattamenti per i potenziali pazienti- Guidelines for the economic evaluation of health technologies: Canada [3rd Edition]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2006. pag. 26
Esercizio sui QALY 1. Supponiamo che una paziente che ha subito una mastectomia per cancro alla mammella abbia un utilità pari a 0,45 ed una sopravvivenza attesa di 6 anni. Prima della mastectomia la utilità è 1. 2. Un programma di screening consente di individuare il cancro un anno prima, operando un anno prima la paziente con un incremento di sopravvivenza di due anni 3. Supponiamo che l utilità rimanga costante nel tempo 4. Quanti QALY si riescono a guadagnare grazie al programma di screening? pag. 27
Esercizio sui QALY (soluzione) 1. Aumento di 2 anni la mia sopravvivenza: 0,45*2 = 0,90 2. Anticipo di un anno la scoperta del cancro alla mammella e la mastectomia: - (1-0,45)*1 = - 0,55 3. Aumento della qualità di vita: 0,9 0,55 = 0,35 pag. 28
Revisioni di studi clinici pag. 29
Elementi rilevanti dei dati clinici Qualità dei dati: diversi elementi, tra cui randomizzazione dei pazienti, no selection bias Rilevanza: coerenza con pratica clinica, difficile nel caso di studi sperimentali Individuazione selettiva dei pazienti Confronto con placebo Test addizionali / procedure previste in protocollo Aderenza alla terapia Paziente e medici più motivati rispetto alla media pag. 30
Revisione sistematica di letteratura Revisione sistematica valuta e sintetizza i risultati della letteratura Definizione della research question Elaborazione di un protocollo Individuazione di altre revisioni sistematiche Ricerca esaustiva (e riproducibile) delle informazioni Selezione sistematica degli studi eleggibili (sulla base del protocollo) Valutazione della qualità metodologica degli studi Redazione di un report sulla revisione sistematica Metanalisi (come tipologia specifica di review) combina i risultati dei singoli studi, offrendo una stima di sintesi dell efficacia, mediante metodi di tipo statistico pag. 31
Protocollo della revisione: cosa contiene? La research question La strategia di ricerca Metodi per la selezione Metodi per la valutazione della qualità dei dati Analisi statistiche previste pag. 32
Strategie della ricerca Fonti informative Banche dati primarie Banche dati secondarie: revisioni sistematiche, HTA Report, Linee Guida Combinazione robusta di parole chiave (PICOTT) Popolazione Intervento Comparatore/i Outcome Tipi di intervento (diagnosi, terapia, eventi avversi, ecc.) Tipologia di disegno dello studio (es solo trial clinici randomizzati) pag. 33
Strategia PICOTT: un esempio pag. 34
Quali i dati dello studio? Gli esiti in termini di PSF pag. 35
Banche Dati primarie PubMed / Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) pag. 36
Banche Dati primarie Embase (http://www.elsevier.co m/onlinetools/embase/) https://www.embase. com/login pag. 37
Banche dati secondarie pag. 38
Banche Dati secondarie / primarie http://www.york.ac.uk/crd/ pag. 39
HTA Report https://www.nice.org.uk/ pag. 40
Linee guida http://www.g-i-n.net/ pag. 41
Quali i fattori da affrontare in caso di review già esistenti Data delle esistenti revisioni Grado di sovrapposizione rispetto all indagine che si vuole condurre Specificità al contesto nazionale e/o operativo di riferimento La qualità delle revisioni esistenti pag. 42
Selezione degli studi Visione abstract in doppio cieco http://www.york.ac.uk/inst/crd/pdf/systematic_reviews.pdf pag. 43
Valutazione qualità degli studi http://www.consort-statement.org/home/ Consolidated Standards of Reporting Trial pag. 44
Quali i fattori chiave del CONSORT? Chiarezza dell obiettivo Descrizione dei metodi di randomizzazione Adeguatezza del mascheramento al trattamento Presenza del doppio cieco Chiara descrizione delle modalità di misurazione degli outcome Esplicitazione della % di drop-out Presenza dell Intention to Treat Analysis pag. 45
http://www.york.ac.uk/inst/crd/pdf/systematic_reviews.pdf pag. 46
pag. 47
Cosa vuol dire fare meta analisi? Sintesi quantitativa di studi diversi Definizione di un obiettivo (cfr. supra) Definizione di criteri di inclusione ed esclusione dei trial (cfr. supra) Ricerca dei trial di interesse, il più possibile esaustiva (cfr. supra) Analisi critica dei trial inclusi nella meta-analisi: caratteristiche dei pazienti, modalità di somministrazione del trattamento, end point, follow up, qualità metodologica, eterogeneità qualitativa inter-trial Combinazione dei risultati dei trial (pooling), spesso presentata anche in forma grafica. Interpretazione, che tiene conto di eventuale eterogeneità inter-trial e del pooling (differenza fra i trattamenti, sua significatività statistica, sua entità). pag. 48
Primo esempio Tamoxifene, Carcinoma epatocellulare, Mortalità pag. 49
Secondo esempio Beta Bloccanti, Prevenzione emorragie da varici nella cirrosi pag. 50