Talassemia e patologia tiroidea Maria Rita Govoni Centro Hub Regionale Talassemia ed Emoglobinopatie Clinica Pediatrica Ferrara mr.govoni@ospfe.it
Talassemia Terapia trasfusionale sovraccarico di ferro morte cellulare e danno d organo: Cuore Fegato Ghiandole endocrine Tiroide
Talassemia e patologia tiroidea Ipotiroidismo Patologia tiroidea nodulare e neoplastica Altre tireopatie: caso clinico
Ipotiroidismo
Ipotiroidismo Ipotiroidismo primario (80%) 25-30 % Incidenza in calo in rapporto alla terapia chelante Prevalenza in aumento (aging) e : non differenze ( non univoco) Dopo la seconda decade di vita ( età alla diagnosi progressivamente crescente) Progressione lenta Fino al 30% ipotiroidismo subclinico ( normale FT4, TSH aumentato) Reversibile con la terapia chelante ( fasi iniziali)
Ipotiroidismo Ecografia: Ridotto diametro anteroposteriore Ridotta ecogenicità Ipocogenicità focale Istologia: granuli di Fe nelle cell. follicolari e aspetti di fibrosi
Ipotiroidismo Associazione con Livelli di ferritina ( 3000 ng/ml) Età di inizio del desferal s.c. ( Gamberini, 2008) Splenectomia ( Skordis, 2006) Compliance al desferal s.c. Non associazione autoimmunità tiroidea (Mariotti et el., 2011)
Ipotiroidismo centrale (Gamberini,2008) Incidenza in aumento ( sporadica prima del 2006, 4,6% nel 2007) Tossicità ipofisaria del ferro Diagnosi ad età più avanzata Valori di ferritinemia più bassi rispetto ai pazienti con ipotiroidismo primario
Ipotiroidismo ( Gamberini MR, et al; 2008) 273 pz con talassemia Ipotiroidismo 31% primario ( 80%) centrale (20%) (incidenza in calo: (incidenza in aumento : 2007: 4,6% ) 1981: 6,5% 2007: 0,9%) danno asse TRH-TSH 9
Cosa possiamo fare Assetto tiroideo annuale Follow up clinico Chelazione adeguata ( a tutt oggi non sembra influente il tipo di chelante) Controllo compliance Se ipotiroidismo subclinico : wait and see.. riconsidera chelazione riconsidera compliance esami più frequenti Se ipotiroidismo lieve o conclamato: l-tiroxina
Patologia tiroidea nodulare e neoplastica
In Italia Noduli tiroidei : 4-7% Noduli maligni: 5-10% Carcinomi tiroidei : 5-10/100.000/ yr. Trend in aumento Nei pazienti con talassemia??
Esperienza di Ferrara ( 200 pts.) 2005-2012: 27 NT ( 19f./8m) 13,5% 9 Ca. (5f./4m.) 30% Diagnosi: ecografia /elastografia, FNAC, istologia, genetica (B-RAF, RET ) Terapia : tiroidectomia totale
Emosiderosi Gozzo multinodulare Femmna Epatite cronica C DFO-DFP Hemosiderosis Euthyroidism HCV RNA neg. DFO-DFP Female, >45 yr. Hemosiderosis Euthyroidism Chronic o hepatitis C DFO-DFP-DFX No risk factors Ca. tiroideo Hemosiderosis Hypothyroidism Chronic hepatitis C (cirrhosis) DFO Female, >45 yr. nodular goiter Hemosiderosis Euthyroidism HCV RNA neg. DFO-DFP No risk factors Emosiderosi Eutiroidismo DFO-DFP Epatite cronica C No fattori di rischio Hemosiderosis Epatite cronica C DFO (DFX) Eutiroidismo Female, > 45 aa. Hemosiderosis HCVRNA neg DFO Eutiroidismo Female Hemosiderosis Euthyroidism Chronic hepat. C DFO-DFP No risk factors
Pazienti con TC Tutti sovraccarico di ferro Tutti con scarsa compliance alla terapia chelante in passato Fattori di rischio ( 5 pz.): sesso femminile, età > 45 aa., gozzo multinodulare 6 pz. con HCV RNA + Ipotesi C è un ruolo del ferro nella patogenesi del CT nei pazienti con talassemia? Ruolo dell età che aumenta? Altri fattori di rischio? (HCV?)
Ferro : un possibile fattore di rischio per il ca. tiroideo nella Talassemia danno ossidativo della m. cellulare produzione di radicali liberi intracellulari danno del DNA mutagenesi proliferazione cellulare con possibile progressione ca.
Ferro e cancro Emocromatosi e ca. epatico nell uomo Elevata saturazione della transferrina e > rischio neoplastico nella donna Epatite cronica B e C associate a ca. epatico Emocromatosi e ca. testicolare Esposizione all asbesto e ca. polmonare (Fe essenziale per l azione carcinogenetica dell asbesto) Endometriosi ovarica e ca. ovarico ( le cisti endometriosiche sono ricche di ferro libero) Outcome peggiore nei pazienti mielodisplastici che ricevono emotrasfusioni Ruolo antitumorale dei chelanti? ( DFO, ICL, Dp44mT) I salassi riducono il rischio di ca? ( controverso)
Sorveglianza del CT nella Talassemia Esame clinico del collo ( noduli, altri sintomi) Ecografia periodica Controllo sovraccarico di ferro e terapia chelante adeguata Utile trial multicentrico
Caso clinico
Caso clinico B.M., aa. 39, Th. Major 1^ trasfusione a 14 mesi Splenectomia a 28 aa. Terapia chelante con DFO DFO + DFP DFO HCV RNA + Depositi di Ferro: T2* >20 msec T2 epatico: 11,60 msec Ipogonadismo trattato ( 2 figli) Osteopenia No tireopatia pregressa personale nè familiare
Caso clinico 24/3/2003: ECG: fibrillazione atriale 28/4/2003: inizia terapia con amiodarone (200 mg/die), ben tollerata fino al Clinica: 20/5/2005: ipertiroidismo astenia, cefalea, peso corporeo invariato Non dolore al collo,non gozzo evidente, no noduli palpabili P.A normale Non estroflessione dei bulbi oculari
Caso clinico Ecografia tiroidea: tiroide di volume aumentato pari a 22,5 ml ( lobo dx 21x22x48mm, lobo sx 19x20x55mm), senza noduli e priva di vascolarizzazione. Istmo regolare. Non linfonodi ingranditi. No Auto Ab 27/5/05 Sospende amiodarone Inizia terapia antitiroidea Sospende DFP, mantiene DFO
2005 Inizia terapia GB/mmc N/mmc FT3 pg/ml (2,3-4,2) FT4 ng/ml (0,8-1,7) TSH microu/ml (0,1-4) AutoAB Maggio Ok Ok 10,2 4,13 <0,01 Neg. Giugno Ok Ok 12,1 5,35 <0,01 Neg Luglio Ok Ok 8,7 3,35 <0,01 Neg Settembre Ok Ok 3,9 1,74 0,01 / Ottobre Ok Ok 1,23 <0,01 Novembre Ok Ok 0,87 4,37 / Dicembre Ok Ok 2,3 0,8 13,92 Gennaio 06 ok Ok 3,6 0,90 1,86
Amiodarone Farmaco antiaritmico introdotto negli anni 60 Trattamento di aritmie ventricolari, tachicardie atriali parossistiche, fibrillazioni atriali persistenti, mantenimento ritmo sinusale dopo cardioversione 1 cp 200 mg 75 mg Iodio Analogo molecolare di T4 Tessuto adiposo,muscolo cardiaco e scheletrico, fegato,polmone, tiroide Emivita : 52 ± 23.7 giorni. Dopo assunzione di A. lo iodio resta accumulato nell organismo fino a 9 mesi dalla sospensione
Effetti dell A. sulla tiroide Parziale inibizione periferica della 5 -desiodasi di tipo I ridotta conversione della T4 in T3 e ridotta clearance del T4 e rt3 Inibizione ingresso di T4 e T3 nei tessuti periferici aumento concentrazione sierica T4 Inibizione a livello ipofisario della 5 -desiodasi di tipo II aumento del TSH
Effetti dell A. sulla tiroide Azione Autoimmunitaria: l A. aumenta alcune sottopopolazioni linfocitarie, per cui, in individui suscettibili, il farmaco potrebbe precipitare od esacerbare una preesistente autoimmunità organo-specifica Azione citotossica diretta sulle cellule tiroidee dell A. e suoi metaboliti, potenziato dall eccesso di Iodio: tiroidite distruttiva
Modificazioni fisiologiche della funzione tiroidea indotte da A. 1-3 mesi 3 mesi FT3 FT3 FT4 TSH (precoce) FT4 ( ai limiti superiori) TSH
Disfunzioni tiroidee da Amiodarone Ipotiroidismo: più frequente nelle regioni normoiodiche ( Nord America) Ipertiroidismo: più frequente nelle regioni ipoiodiche ( ( Europa) 14-18% dei pazienti in terapia a lungo termine con A.
Ipertiroidismo da Amiodarone Tipo 1 (iodio-indotta) Tipo 2 (tiroidite distruttiva) Forme miste frequenti > Può comparire durante la terapia, all inizio del trattamento o dopo mesi/ anni Nei pazienti con talassemia il danno tiroideo legato ai depositi di ferro intratiroideo probabilmente contribuisce alla maggiore frequenza di disfunzione tiroidea da Amiodarone.
Ipertiroidismo da A. Patogenesi TIPO I Eccessiva ormonosintesi indotta dal carico di iodio TIPO II Effetto citotossico diretto con eccessiva dismissione di ormoni preformati Gozzo/autoanticorpi Spesso presenti Assenti Captazione tiroidea di iodio Livelli sierici di interleuchina-6 Bassa/normale/aumentata Normali/lievemente aumentati Pattern color Doppler I-III 0 Bassa/soppressa Nettamente aumentati Classificazione schematica difficile nella pratica clinica
Wait and see Terapia Tionamidi ( metimazolo, propiltiouracile Impedire l organificazione dello iodio e la sintesi di ormone tiroideo Perclorato di potassio Impedire la captazione di iodio nella tiroide ( rischio di agranulocitosi, anemia aplastica) Corticosteroidi: effetto antiinfiammatorio effetto stabilizzante di membrana inibizione 5-desiodasi Sospensione Amiodarone se possibile ( non accordo univoco) Litio Casi selezionati: Acido iopanoico : azione rapida - inbisce T4 T3 Plasmaferesi : rimuove eccesso di ormoni tiroidei ma effetto transitorio Tiroidectomia se terapia medica inefficace Iodio radioattivo (ev. associata a TSH ricombinante): rischioso
Caso clinico Diagnosi : AIT tipo 2 Mantiene metimazolo fino a dicembre 2005 + steroide + perclorato di potassio a cicli ( per ridurre la captazione di iodio) Ipotiroidismo transitorio ( trattato) Eutiroidismo stabile
2005 inizia MTZ GB/mmc N/mmc FT3 pg/ml (2,3-4,2) FT4 ng/ml (0,8-1,7) TSH microu/ml (0,1-4) AutoAB Maggio Ok Ok 10,2 4,13 <0,01 Neg. Giugno Ok Ok 12,1 5,35 <0,01 Neg Luglio Ok Ok 8,7 3,35 <0,01 Neg Settembre Ok Ok 3,9 1,74 0,01 / Ottobre Ok Ok 1,23 <0,01 Novembre Ok Ok 0,87 4,37 / Dicembre Ok Ok 2,3 0,8 13,92 Gennaio 06 ok Ok 3,6 0,90 1,86 Stop MTZ + riduzione graduale steroide
Cosa fare? Prima di iniziare Amiodarone FT3, FT4, TSH, autoab, ecocolordoppler tiroide Durante la terapia controllo FT3, FT4, TSH ogni 3-6 mesi
Approccio multidisciplinare! endocrinologo Internista/ talassemologo Ipertiroidismo da Amiodarone Cardiologo
Cosa fare dopo aver ottenuto l eutiroidismo? AIT tipo 1: tiroidectomia, indicata soprattutto se è necessario riprendere la terapia con amiodarone AIT tipo 2: attento follow-up assetto tiroideo L ipertiroidismo può ripresentarsi? Sì. Pochi studi Alcuni studi documentano una comparsa di ipotiroidismo dopo riesposizione ad amiodarone.
Grazie per l attenzione