Dialogo sui Farmaci 5/2009 DALLA LETTERATURA < 1 di 8 Lo studio RE-LY A cura di A Battaggia, MMG di Verona Il confronto tra dabigatran e dicumarolo è stato impostato come studio di non superiorità condotto su una ampia casistica. Il nuovo farmaco è risultato non inferiore al dicumarolo sia alla dose di 110 mg x 2 die che alla dose di 150 mg x2 die per l incidenza di stroke o embolia. Alla dose di 150 mg/die il dabigatran è risultato più efficace del dicumarolo nel ridurre l incidenza di embolia o di stroke. Il profilo complessivo di safety è risultato per il dabigatran complessivamente soddisfacente, soprattutto per gli effetti collaterali epatici legati all utilizzo di molecole affini. Il rapporto rischio-efficacia della terapia a base di dabigatran dovrebbe considerare la maggior protezione offerta rispetto al warfarin nei confronti dell outcome primario e del rischio emorragico complessivamente considerato. Resta però da dimostrare in studi tarati ad hoc se si possa differenziare il dosaggio in sottogruppi selezionati di pazienti caratterizzati da diverso rischio tromboembolico e/o emorragico basale, in quanto 150 mgx2/die di dabigatran sembrano offrire maggior sicurezza rispetto a 110 mgx2/die nei confronti degli eventi emorragici ma non altrettanta protezione nei confronti degli eventi ischemici. Caratteristiche generali del trial I 18.113 partecipanti allo studio multicentrico RE-LY (63% maschi) sono stati reclutati da 951 Centri clinici in 44 Paesi. I criteri di inclusione erano rappresentati dalla presenza di fibrillazione atriale documentata elettrocardiograficamente entro i 6 mesi precedenti l arruolamento associata ad almeno una delle seguenti caratteristiche: anamnesi di stroke o di TIA; frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40% o segni clinici di scompenso cardiaco in classe II II o IV documentati entro i 6 mesi precedenti l arruolamento; età di 75 anni; età 65-75 anni associata a diabete, ipertensione o coronaropatia. I criteri di esclusione erano rappresentati da malattie valvolari gravi, stroke diagnosticato entro 2 settimane dall arruolamento o stroke severo diagnosticato entro i 6 mesi precedenti l arruolamento; clearance della creatinina inferiore a 30 ml al minuto; malattia epatica in fase attiva; gravidanza. I partecipanti sono stati stata randomizzati a warfarin in aperto (a dosi necessarie a mantenere un INR compreso tra 2 e 3) e rispettivamente a 110 e 150 mgx2/die di dabigatran in cieco in tre bracci di uguale numerosità. La durata mediana del follow-up è due anni. L outcome primario era rappresentato da stroke e/o embolia sistemica. Il trial è classificabile come studio di non inferiorità. Randomizzazione La assegnazione non mascherata del warfarin al braccio di controllo è stata ovviamente condizionata dalla scarsa maneggevolezza dei dicumaroli e dalla necessità dei controlli dell INR associati a questi trattamenti. L allocation è stata guidata telefonicamente da operatore estraneo al management clinico del paziente. Il braccio di intervento è stato randomizzato in cieco alle dosi di 110 e rispettivamente 150 mgx2/die di dabigatran, per cui in pratica il trial è stato organizzato in tre bracci di numerosità pressoché identica. La randomizzazione ha comportato un ottimo bilanciamento delle caratteristiche basali dei pazienti arruolati (tabella 1). Outcome della ricerca e follow-up Il sample size è stato programmato sull outcome primario stroke o embolia sistemica. L outcome di safety più importante era rappresentato dall incidenza di emorragie maggiori. Outcome secondari erano rappresentati da stroke ; embolia sistemica ; morte da ogni causa ; TIA ; embolia polmonare ; infarto miocardico ; ospedalizzazione e infine dal primary net clinical benefit outcome stroke + embolia sistemica + embolia polmonare + infarto miocardio + morte + emorragie
Dialogo sui Farmaci 5/2009 DALLA LETTERATURA < 2 di 8 maggiori: quest ultimo è stato utilizzato come misura generale del bilancio tra benefici e rischi. La casistica è stata seguita per un tempo mediano di due anni, con controlli clinici dopo due settimane, dopo 30 e dopo 60 giorni dall assegnazione e quindi ogni 3 mesi nel primo anno di follow-up e ogni 4 mesi nell anno successivo. Questo periodo di tempo appare sufficiente alla rilevazione degli eventi studiati, date le caratteristiche basali dei soggetti randomizzati (pazienti fibrillanti con età media 71,4 e 71,5 anni nei bracci assegnati a dabigatran, 71,6 anni nel braccio di controllo). Il follow-up è stato completato quindi per il 99,9% della casistica. Le violazioni del protocollo sono state analizzate in base al principio intention to treat, a garanzia del mantenimento di una buona confrontabilità dei tre bracci lungo tutto il tempo di conduzione dello studio. In dettaglio, i pazienti che hanno interrotto il trattamento assegnato all allocation corrispondevano per il primo anno al 10,2% per il braccio assegnato a warfarin, al 14,5% e al 15,5% per i pazienti assegnati rispettivamente a 110 e 150 mgx2/die di dabigatran. Durante il secondo anno di follow-up le violazioni del protocollo corrispondevano a 16,6% per il braccio assegnato a warfarin, al 20,7% e al 21,2% per i pazienti assegnati rispettivamente a 110 e 150 mg/die di dabigatram. Le differenze tra il braccio di controllo e i due bracci di intervento sono risultate statisticamente significative (vedi oltre). Sample size e ipotesi testata Il RE-LY è un trial di non inferiorità, per cui l ipotesi su cui è stata organizzata la ricerca è diametralmente opposta a quella su cui sarebbe stato basato uno studio di superiorità. L ipotesi nulla H0 in uno studio di non inferiorità (questi ultimi rappresentano una variante degli studi di equivalenza) configura infatti uno scenario in cui l efficacia del trattamento testato risulta inferiore rispetto a quella del farmaco di controllo, mentre l ipotesi alternativa H1 configura la situazione opposta in cui l efficacia del farmaco non risulta inferiore al controllo. La definizione di non inferiorità viene espressa in RE- LY da un cut off di Hazard Ratio (nella tabella e nel testo viene definito Rischio Relativo) pari a 1,46. Significa che in pratica gli autori si dichiaravano disposti a considerare il dabigatran clinicamente assimilabile alla warfarina anche se nel conronto avesse perso quasi la metà (il 46%) dell'efficacia clinica di quest ultima. L unità di misura dell evento primario è espressa dagli hazard rate che caratterizzano in ogni punto le curve di sopravvivenza che raffigurano nei bracci della ricerca la distribuzione temporale degli eventi, e il confronto tra due curve di sopravvivenza (ossia la valutazione della loro diversità di pendenza) viene espressa dal rapporto tra i rispettivi hazard rate (questo rapporto è definito dall Hazard Ratio prodotto dal modello di Cox). In termini operativi ricordando che gli intervalli di confidenza definiscono la precisione di una stima e che nella fattispecie stiamo parlando dell Hazard Ratio che esprime il confronto tra due curve, gli autori hanno stabilito ex ante che per definire non inferiore al warfarin il trattamento con dabigatran il limite superiore dell intervallo di confidenza al 97,5% dell Hazard Ratio prodotto dal confronto non avrebbe dovuto superare il valore limite di 1,4. Il livello di confidenza al 97,5% è stato scelto perché il test statistico utilizzato per verifica di ipotesi è stato impostato su una sola coda (l obiettivo del trial era dimostrare non inferiorità del dabigatran rispetto al warfarin, non equivalenza del dabigatran rispetto al warfarin : per cui interessava solo la coda destra della distribuzione di frequenze). La programmazione statistica del sample size è resa nel trial ancora più complessa dal fatto che il confronto con il braccio di controllo è stato effettuato a due dosi diverse di dabigatran (110 mg o rispettivamente 150 mg), per cui gli autori che hanno tra l altro deciso di assegnare ai tre bracci lo stesso numero di pazienti - hanno dovuto correggere per confronti multipli il livello di confidenza accettato e, coerentemente, anche i cut off di significatività statistica necessario a ricusare l ipotesi nulla. Come si può vedere infatti nel capitolo statistical analysis per la ricusazione dell ipotesi nulla gli autori hanno adottato diversi valori di P. Nella fattispecie hanno stabilito ex ante che la definizione di non inferiorità del dabigatran rispetto al warfarin avrebbe dovuto essere accompagnata da valori di P prodotti dai confronti con warfarin delle due dosi studiate non inferiori al cut off di 0,025. Qualora il valore di P associato al confronto di una delle due dosi di dabigatran con il braccio di controllo fosse risultato invece superiore a 0,025, il cut off per la significatività statistica associato al confronto con warfarin della seconda dose di dabigatran avrebbe dovuto essere pari a 0,0125. Gli autori hanno pianificato un campione di 15.000 persone per rilevare non inferiorità di ciascuna delle due dose di dabigatran rispetto al warfarin con una potenza statistica dell 84%, arruolando in una fase successiva circa altre 3.000 persone per raggiungere alla fine una numerosità campionaria pari a 18.113 individui. A questi livelli di potenza statistica, l errore accettato nell abbracciare erroneamente l ipotesi nulla (errore beta) corrisponde al 16% (di norma è considerato accettabile un range di errore beta compreso tra 10 e 20%). Risultati riguardanti l outcome primario Il trial ha dimostrato non inferiorità del dabigatran rispetto al warfarin nei confronti dell outcome primario (stroke + embolia sistemica), ad entrambe le dosi testate. Il tasso di eventi per anno corrisponde
Dialogo sui Farmaci 5/2009 DALLA LETTERATURA < 3 di 8 infatti a 1,69% per i pazienti trattati con warfarin, a 1,53% per i pazienti trattati con 110 mgx2/die di dabigatran e a,.11% per i pazienti trattati con 150 mgx2/die di dabigatran. Ciò si traduce per il confronto dabigatran 110 mg/warfarin in un Rischio Relativo pari a: RR=0,91 (0,74-1,11): il limite estremo dell intervallo di confidenza è quindi inferiore al cut off di 1.46 programmato per definire la non superiorità. Analogamente il confronto dabigatran 150 mg/warfarin si traduce in un Rischio Relativo pari a: RR=0,66 (0,53-0,82): il limite estremo dell intervallo di confidenza non solo è inferiore al cut off di 1,46 programmato per definire la non superiorità ma è anche inferiore al cut off di 1 che esprime il soddisfacimento dell ipotesi nulla in una analisi di superiorità. Risultati riguardanti gli outcome secondari Alla dose di 150 mgx2/die il dabigatran è risultato più efficace del warfarin nella prevenzione di ogni tipo di stroke : il confronto ha prodotto un RR= 0,64 (0,51-0,81) Alla dose di 110 mgx2/die il confronto con warfarin non ha prodotto risultati significativi: RR= 0,92 (0,74-1,13). Tuttavia l incidenza di stroke emorragico è risultata decisamente più bassa nei pazienti trattati con dabigatran rispetto ai pazienti trattati con warfarin, ad entrambe le dosi testate. A 110 mgx2/die di dabigatran il rischio relativo corrisponde infatti a RR =0,31 (0,17-0,56) mentre alla dose di 150 mgx2/die corrisponde a RR= 0,26 (0,14-0,49). Il trattamento con dabigatran a 110 mgx2/die ma non a 150 mgx2/die ha prodotto una riduzione significativa delle ospedalizzazioni: RR=0,92 (0,87-0,97) e rispettivamente RR=0,97 (0,92-1,03). Il trattamento con dabigatran a 150 mgx2/die ma non a 110 mgx2/die ha prodotto una riduzione significativa della mortalità cardiovascolare: RR = 0,85 (0,72-0,99) e rispettivamente RR= 0,90 (0,77-1,06) Entrambi i dosaggi di dabigatran hanno prodotto rispetto al warfarin una riduzione non significativa della mortalità generale. A 110 mg/die il rischio relativo di decesso per ogni causa corrisponde a RR= 0,91 (0,80-1,03); a 150 mg/die corrisponde a 0,88 (0,77-1,00). Il trattamento con dabigatran si è dimostrato associato a duna maggior incidenza di embolia polmonare, pur in assenza di significatività statistica. Nei pazienti trattati con 110 mg/die il confronto dabigatran - warfarin ha prodotto per questo outcome un Rischio relativo pari a RR= 1,26 (0,57-2,78), mentre a 150 mg/die il Rischio relativo corrisponde a RR= 1,61 (0,76-3,42). Il trattamento con dabigatran si è dimostrato inoltre associato ai limiti della significatività statistica- ad una maggior incidenza di infarto miocardico. Nei pazienti trattati con 110 mg/ die il confronto dabigatran - warfarin ha prodotto infatti per questo outcome un Rischio relativo pari a RR= 1,35 (0,98-1,87), mentre a 150 mg/die il Rischio relativo corrisponde a RR= 1,38 (1,00-1,91). Risultati riguardanti l analisi per sottogruppi Gli autori hanno confrontato le due dosi di dabigatran con il warfarin anche in 38 diversi strati del campione. Ovviamente le analisi per sottogruppi, considerate singolarmente, sarebbero state gravate da una elevata probabilità di errore beta e di risultati casuali: la loro interpretazione è quindi corretta solo se le informazioni prodotte vengono inserite in una visione di insieme, presupposto puntualmente rispettato in RE-LY. Nessuno dei sottogruppi testati ha dimostrato, per entrambe i dosaggi di dabigatran confrontati con il warfarin, risultati formalmente diversi da quelli osservati nel campione in toto (test for interaction: P>0.05 per tutte le analisi). Safety La tabella 3 riposta la differenza tra i tre bracci nella frequenza dei principali outcome di safety (sanguinamenti maggiori, sanguinamenti minori, sanguinamenti maggiori e minori, sanguinamenti intracranici, sanguinamenti extracranici). La frequenza di sanguinamenti maggiori corrisponde a 3,36% all anno per i pazienti assegnati a warfarin e a 2,71% all anno per i pazienti assegnati a 110 mg/die di dabigatran (P=0,003 a sfavore del warfarin). Allo stesso tempo l incidenza di sanguinamenti maggiori per i pazienti assegnati a 150 mg die di dabigatran corrisponde a 3,11% all anno (P=0,31 a sfavore del warfarin). Complessivamente la terapia con dabigatran è risultata pertanto associata a minor rischio di sanguinamenti rispetto alla terapia con warfarin, fatta eccezione per una maggior incidenza di emorragie gastrointestinali. Infatti per questo outcome il Rischio relativo che esprime il confronto corrisponde per i pazienti trattati con 110 mg/die di dabigatran a: RR =1,10 (0,86-1,41) mentre per i pazienti trattati con 150 mg/die corrisponde a: RR = 1,50 (1,19-1,89). Allo stesso tempo i pazienti trattati con dabigatran a 150 mgx2/die hanno presentato rispetto al warfarin un maggior rischionon significativo di emorragie maggiori non pericolose per la sopravvivenza : RR= 1,07 (0,89-1,29) e di emorragie extracraniche: RR 1,07 (0,92-1,25). La dose di 150 mg/die di dabigatran si è infine associata a maggior incidenza di ogni tipo di emorragia rispetto alla dose di 110 mg/die. La tabella 4 riporta il numero di soggetti che hanno violato il protocollo, le ragioni dell interruzione del trattamento e la frequenza di eventi avversi di natura non emorragica. Nella nota associata alla tabella gli autori segnalano significatività statistica a sfavore del dabigatran (= maggior numero di eventi) per il numero di violazioni del protocollo (P<0,001); per il numero di eventi avversi gravi (P<0,001) e per i casi di dispepsia (P<0,001).
Dialogo sui Farmaci 5/2009 DALLA LETTERATURA < 4 di 8 In ogni caso la frequenza di eventi gravi non emorragici risulta molto bassa sia nei pazienti assegnati a 110 mg di dabigatran (163/6015) che nei pazienti assegnati a 150 mg di dabigatran (166/6076) che nei pazienti assegnati a warfarin (105/6022). La percentuale di pazienti con eventi avversi di tipo epatobiliare risulta simile nei tre bracci. L incidenza di primary net clinical benefit outcome è risultata generalmente minore (senza significatività statistica) nei pazienti trattati con dabigatram versus warfarin e nei pazienti trattati con dabigatran 150 mg die versus dabigatran 110 mgx2/die. Discussione Il RE-LY trial è uno studio randomizzato di elevata qualità metodologica condotto su una grandissima casistica. Il fatto che il trattamento di controllo non sia stato assegnato in cieco può aver indotto, come segnalato dagli stessi autori, uno sbilanciamento tra i bracci nella accuratezza della descrizione e del reporting degli eventi. Gli autori forniscono comunque definizioni dettagliate per la classificazione di ogni outcome e ogni evento è stato validato in cieco da due ricercatori indipendenti: ciò può aver rimediato, come sostengono gli stessi autori, i possibili bias di reporting associati alla assegnazione non mascherata del warfarin. Solo 20 pazienti sono stati persi al follow-up, e ciò testimonia l accuratezza con cui è stata organizzata la ricerca, dato l elevatissimo numero di soggetti arruolati. La conclusione principale dello studio, impostato correttamente come analisi di non inferiorità, è che nei confronti dell outcome primario (stroke+embolia sistemica) non è stata dimostrata inferiorità del dabigatran rispetto al warfarin ad entrambe le dosi testate. Collateralmente è stata dimostrata superiorità del dabigatran rispetto al warfarin nei pazienti trattati con 150 mgx2/die. L articolo non specifica se il modello di Cox utilizzato per le analisi sia stato lanciato come analisi multivariata e, nel caso, con quali covariate. Alcune caratteristiche basali della casistica arruolata risultano potenzialmente in grado di condizionare la prognosi in modo indipendente dagli interventi a confronto e l analisi statistica avrebbe potuto quindi essere impostata aggiustando i risultati anche per queste variabili (comorbilità, co-trattamenti, grado di controllo della terapia dicumarolica, ecc). Probabilmente gli autori hanno ritenuto sufficiente il perfetto bilanciamento dei tre bracci nelle caratteristiche basali note (tabella 3), garantito da una randomizzazione efficace e soprattutto dall elevatissimo numero di soggetti arruolati. Inoltre alcune di queste variabili sono state analizzate nell analisi per sottogruppi riportata in figura 2, che non ha dimostrato sostanziali diversità dell effetto nei vari sottogruppi rispetto al campione in toto. Gli autori hanno studiato in analisi di superiorità l incidenza di numerosi altri outcome. Chi scrive riporta per tutti gli eventi desiderati e indesiderati considerati da RE-LY il Number Needed To treat per i risultati a favore del dabigatran e il Number Needed to Harm per i risultati clinicamente sfavorevoli (tabelle 1, 2, 3, 4). Volutamente non è stata testata la significatività statistica a livello dei singoli confronti perché in una analisi multipla sullo stesso campione ciò non avrebbe avuto alcun senso. Il nuovo farmaco ha dimostrato una buona tollerabilità generale nei confronti delle più temibili complicanze delle terapie anticoagulanti, vale a dire le emorragie maggiori e/o devastanti. Pur con i limiti di una analisi secondaria, i risultati sullo stroke emorragico sono a favore -nella più sfavorevole delle ipotesi- per un dimezzamento dell incidenza di questo outcome nei pazienti assegnati a dabigatran rispetto ai pazienti trattati con warfarin. E in ogni caso da sottolineare che i casi di stroke emorragico rilevati nei due anni di follow-up sono molto pochi (71 pazienti sull intera casistica di 18113 soggetti esaminati) e ciò non esclude che i risultati di questa analisi siano solo dovuti al caso. L osservazione appare comunque particolarmente importante se viene inserita nel contesto generale dei risultati in quanto accanto a quanto osservato la maggior parte degli altri outcome di sanguinamento, suggerisce una maggior tollerabilità generale del dabigatran nei confronti del pericolo più importante associato a questi trattamenti, vale a dire l incidenza di emorragie potenzialmente fatali. Nelle analisi secondarie non è tanto importante considerare la significatività statistica dei risultati (la numerosità campionaria non è stata infatti tarata sulla incidenza degli outcome secondari) ma piuttosto importa considerare in una visione di insieme le stime puntuali rilevate nei singoli confronti, che possono costituire un supporto alle informazioni fornite dall analisi primaria o, alternativamente, fornire anche nuove ipotesi di lavoro. Per alcuni confronti di safety gli autori hanno enfatizzato la significatività statistica; tuttavia - coerentemente a quanto specificato- se il problema è valutare la safety ha importanza molto più del valore di P o dell ampiezza degli intervalli di confidenza una valutazione critica del significato delle stime puntuali dei risultati (l errore beta programmato nel calcolo del sample size non è certo tarato sull incidenza di un evento avverso). In base a queste considerazioni l impressione generale di chi scrive è che la terapia con dabigatran sia associata, nel confronto con la terapia dicumarolica, a un generale beneficio nei riguardi dei principali outcome cardiovascolari, con tre importanti eccezioni. La prima è rappresentata da una maggior incidenza di embolia polmonare associata al trattamento con dabigatran. Il Number Needed To Harm appare in ogni
Dialogo sui Farmaci 5/2009 DALLA LETTERATURA < 5 di 8 caso molto alto: per la dose di 150 mgx2/die corrisponde a 880 pazienti, e per la dose di 110 mgx2/die a 1196 pazienti. La seconda è rappresentata dalla maggior incidenza di infarto miocardico che si osserva ad entrambi i dosaggi di dabigatran testati. Il Number Needed To Harm per la dose di 150 mgx2/die corrisponde a 239 pazienti, e per la dose di 110 mgx2/die a 261 pazienti. Questa osservazione merita ulteriori approfondimenti, anche perché la patogenesi della maggior incidenza di infarto nei pazienti trattati con dabigatran non appare chiara. Come sottolineano gli stessi autori, una spiegazione potrebbe consistere in un maggior effetto protettivo del warfarin rispetto a questo outcome, ma un altro inibitore della trombina come lo ximelagatran non ha dimostrato in esperienze precedenti differenze rispetto al warfarin. La terza considerazione è che in un follow-up di due anni due pazienti su 100 trattati con warfarin andranno incontro ad eventi indesiderati considerati gravi (AR=0.017, vedi tabella 4) e che il trattamento con dabigatran ha comportato ad entrambi idosaggi un aumento dell 1% del rischio assoluto di questi eventi. Infatti tre pazienti su 100 trattati con dabigatran 150 mgx2/die (AR=0.027) e tre pazienti su cento trattati con dabigatran 110 mgx2/die ( AR=0.027) hanno subito nel trial effetti indesiderati gravi con rispettivi NNH per il confronto dabigatran/dicumarolo corrispondenti a 101 pazienti per la dose di 150 mgx2/die e a 103 pazienti trattati per la dose di 110 mgx2/die. Il rapporto rischio-efficacia della terapia a base di dabigatran dovrebbe comunque tener conto della maggior protezione offerta rispetto al warfarin nei confronti dell outcome primario e del rischio emorragico generale. Trattando i pazienti fibrillanti con warfarin anziché con 150 mgx2/die di dabigatran ogni 91 pazienti si produrrebbe infatti un caso di stroke e/o di embolia sistemica. Il warfarin appare inoltre associato ad un evento emorragico maggiore ogni 238 pazienti se utilizzato in alternativa a 150 mgx2/die di dabigatran, e a un evento emorragico maggiore ogni 81 pazienti se utilizzato in alternativa a 110 mgx2/die di gabimatran. L impressione generale di chi scrive è che i risultati prodotti da questo studio siano in ogni caso rilevanti. La non inferiorità del dabigatran rispetto al warfarin associata alla dimostrazione di un maggior protezione nei riguardi degli accidenti tromboembolici alla maggiore dose testata nonché osservazione altrettanto importante il vantaggio di poter somministrare il farmaco a dosi fisse senza la necessità di controllare l INR rende questa opzione terapeutica molto interessante, soprattutto entro il setting delle cure primarie. Come suggeriscono gli stessi autori, resta da dimostrare in studi tarati ad hoc se si possa differenziare il dosaggio in sottogruppi selezionati di pazienti caratterizzati da diverso rischio tromboembolico e/o emorragico basale, in quanto 150 mgx2/die di dabigatran sembrano offire maggior sicurezza rispetto a 110 mgx2/die nei confronti degli eventi emorragici ma non altrettanta protezione nei confronti degli eventi ischemici.
Dialogo sui Farmaci 5/2009 DALLA LETTERATURA < 6 di 8 Tabella 1 NNT DABIGATRAN 110 MGX2/DIE dabigatran Warfarin 110 mgx2/die INR 2-3 NNT 6.015 6.022 stroke + embolia 182 199 359 stroke 171 185 436 stroke emorragico 14 45 194 stroke non accompaganto a disabilità 60 69 674 stroke fatale o accompagnato a disabilità 112 118 1026 ospedalizzazione 2311 2458 42 morte cardiovascolare 289 317 218 mortalità generale 446 487 149 sanguinamenti maggiori 322 397 81 sanguinamenti maggiori a rischio per la vita 145 212 90 sanguinamenti maggiori non a rischio per la vita 198 208 616 sanguinamenti minori 1566 1931 17 sanguinamenti maggiori o minori 1740 2142 15 sanguinamenti intracranici 27 87 100 sanguinamenti extracranici 299 315 385 net clinical benefit outcome 844 901 108 vertigini 486 568 74 dispnea 557 586 212 tosse 344 364 307 dolore toracico 312 357 135 lombalgia 316 337 292 artralgia 270 346 80 fibrillazione atriale 330 349 323 infezioni urinarie 273 335 98 infezioni delle alte vie aeree 288 313 244 ipertransaminasemia x 3 124 132 767 ipertransaminasemia x3 con iperbilirubinemia 13 21 754 malattie epatobiliari non gravi 101 112 553
Dialogo sui Farmaci 5/2009 DALLA LETTERATURA < 7 di 8 Tabella 2 NNT dabigatran 150 mgx2/die dabigatran 150 mgx2/die warfarin NNT 6.076 6.022 stroke + embolia 134 199 91 stroke 122 185 94 stroke emorragico 12 45 182 stroke ischemico 111 142 188 stroke non accompaganto a disabilità 44 69 237 stroke fatale o accompagnato a disabilità 80 118 156 ospedalizzazione 2430 2458 121 morte cardiovascolare 274 317 133 mortalità generale 438 487 114 sanguinamenti maggiori 375 397 238 sanguinamenti maggiori a rischio per la vita 175 212 156 sanguinamenti minori 1787 1931 38 sanguinamenti maggiori o minori 1977 2142 33 sanguinamenti intracranici 36 87 117 net clinical benefit outcome 832 901 79 vertigini 506 568 91 dispnea 580 586 540 tosse 348 364 315 lombalgia 314 337 233 artralgia 335 346 431 nasofaringite 330 336 674 infezioni urinarie 289 335 124 infezioni delle alte vie aeree 285 313 197 ipertransaminasemia x 3 117 132 375 ipertransaminasemia x3 con iperbilirubinemia 13 21 742 malattie epatobiliari non gravi 109 112 1517 Tabella 3 NNH dabigatran 110 mgx2/die dabigatran 110 mgx2/die warfarin NNH 110 6015 6022 infarto 86 63 261 embolia polmonare 14 11 1996 sanguinamenti maggiori gastrointestinali 133 120 458 interruzioni del trattamento a un anno 862 608 24 interruzioni del trattamento a due anni 1161 902 23 interruzioni per decisione del paziente 440 375 92 interruzioni per evento 192 130 97 interruzione per evento indesiderato grave 163 105 103 interruzione per sintomi gastroenterici 134 38 63 interruzione per sanguinamento gastroenterico 58 54 1481 dispepsia 707 348 17 edema periferico 473 468 1085 spossatezza 399 372 219 nasofaringite 337 336 4326 diarrea 377 346 192 malattie epatobiliari gravi 33 33 156807
Dialogo sui Farmaci 5/2009 DALLA LETTERATURA < 8 di 8 Tabella 4 NNH dabigatran 150 mgx2/die dabigatran 150 mgx2/die warfarin NNH 150 6076 6022 infarto 89 63 239 embolia polmonare 18 11 880 sanguinamenti maggiori non a rischio per la vita 226 208 377 sanguinamenti maggiori gastrointestinali 182 120 100 sanguinamenti extracranici 342 315 251 interruzioni del trattamento a un anno 935 608 19 interruzioni del trattamento a due anni 1211 902 20 interruzioni per decisione del paziente 474 375 64 interruzioni per evento 164 130 185 interruzione per evento indesiderato grave 166 105 101 interruzione per sintomi gastroenterici 130 38 66 interruzione per sanguinamento gastroenterico 80 54 238 dispepsia 688 348 18 edema periferico 478 468 1047 spossatezza 401 372 237 dolore toracico 377 357 362 diarrea 397 346 127 fibrillazione atriale 357 349 1248 malattie epatobiliari gravi 34 33 8630