GUIDELINES: WHAT IS THE BEST FOR CLINICAL PRACTICE a cura di Linee guida ESPGHAN per la gestione della gastroenterite acuta nei bambini europei ESPGHAN Guidelines for the management of acute gastroenteritis in European children Unità Operativa Semplice di Nutrizione artificiale, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù Key words Gastroenteritis Diarrhea Dehydration Abstract The new ESPGHAN/ESPID guidelines update and extend evidence-based indications for the management of children with acute gastroenteritis in Europe. The main novelties are represented by the introduction of an entirely new section on the hospital management, the validation of clinical score to assess the degree of dehydration and an up-to-date of nutritional and pharmacological approaches to improve the outcome of children with acute gastroenteritis. Indirizzo per la corrispondenza piazza Sant Onofrio 4, 00165 Roma E-mail: teresa.capriati@gmail.com Nel 2014 la Società Pediatrica Europea di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione (ESPGHAN) e la Società Pediatrica Europea di Malattie Infettive (ESPID) hanno sviluppato delle linee guida (LG) evidence-based con lo scopo di definire lo stato dell arte sulla gestione della gastroenterite acuta in età pediatrica. La gastroenterite acuta (GA) è un problema di notevole importanza nei bambini di età < 5 anni e consiste in una riduzione della consistenza delle feci (molli o liquide) e/o un aumento della frequenza delle evacuazioni (tipicamente 3 evacuazioni nelle 24 ore) con o senza febbre e vomito e dura, in genere meno di 7 giorni e mai più di 14 giorni (una durata > a 14 giorni definisce una condizione di diarrea cronica). Il documento del 2014 riporta un update delle raccomandazioni con l integrazione delle evidenze raccolte negli ultimi 5 anni ed è rivolto a medici di tutti i livelli di assistenza (medici di assistenza primaria, pediatri, medici di famiglia). Le raccomandazioni cliniche sono state sviluppate in base alla valutazione delle evidenze secondo il metodo GRADE (Tab. I), tuttavia per renderle più facilmente confrontabili con la precedente versione del 2008, le raccomandazioni sono state accompagnate da una misura della forza della evidenza e dal grado della raccomandazione secondo il metodo Muir- Gray & Cook (Tab. II). La sintesi completa delle raccomandazioni è parte integrante delle LG ed è disponibile all indirizzo URL: http://links.lww.com/mpg/a317 In questo numero il professor Guarino e il dottor Lo Vecchio, che hanno partecipato alla stesura del documento originale, riassumono e commentano le principali novità di queste linee guida. 134 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2015;VII:134-140
GUIDELINES: WHAT IS THE BEST FOR CLINICAL PRACTICE ESPGHAN per la gestione della gastroenterite TABELLA I. Sistema Grading of Recomendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) (da Guyatt et al., 2008) 1. Qualità dell evidenza Qualità alta: ulteriori ricerche è improbabile che cambino la nostra fiducia nella valutazione dell effetto Qualità moderata: ulteriori ricerche è probabile che abbiano un importante impatto sulla nostra fiducia nella valutazione dell effetto e possono cambiare la valutazione Bassa qualità: ulteriori ricerche è estremamente probabile che abbiano un importante impatto sulla nostra fiducia nella valutazione dell effetto ed è probabile che cambino la valutazione Molto bassa qualità: qualsiasi valutazione dell effetto è estremamente incerta SISTEMA GRADE Grado della raccomandazione FORTE quando gli effetti desiderabili di un intervento sono chiaramente superiori agli effetti indesiderabili o viceversa DEBOLE quando le scelte sono meno certe (sia a causa della bassa qualità delle evidenze sia perché le evidenze suggeriscono che gli effetti desiderabili o indesiderabili sono perfettamente bilanciati) TABELLA II. Forza della evidenza e grado della raccomandazione (da Muir Gray, 1997) 2. Forza della evidenza I: forte evidenza da 1 revisioni sistematiche di studi clinici controllati, randomizzati II: forte evidenza da 1 studio clinico controllato, ben disegnato e di dimensioni appropriate III: evidenze di studi ben disegnati non randomizzati, confronto pre-post in un unico gruppo, studi di coorte, serie di misurazioni nel tempo, studi caso-controllo con appaiamento IV: evidenze da studi ben disegnati, non sperimentali in > 1 centro o gruppo di ricerca Va: opinioni di soggetti autorevoli Vb: evidenze cliniche, studi descrittivi o rapporti di comitati di esperti Grado della raccomandazione A Sostenuta da evidenze di livello I, altamente raccomandata B sostenuta da evidenze di livello II, raccomandata C Sostenuta da evidenze di livello III; varie azioni cliniche potenziali potrebbero essere considerate appropriate D Sostenuta da evidenze di livello IV e V; dovrebbe essere applicato il metodo del consenso 135
GUIDELINES: WHAT IS THE BEST FOR CLINICAL PRACTICE a cura di Alfredo Guarino (foto) Andrea Lo Vecchio Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria Università degli Studi di Napoli Federico II, Napoli Indirizzo per la corrispondenza Alfredo Guarino via Pansini 5, 80131 Napoli E-mail: alfguari@unina.it Raccomandazioni e commenti Nel 2014 è stata pubblicata la versione aggiornata delle linee guida per la gestione della gastroenterite acuta nei bambini d Europa redatta in modo congiunto da esperti gastroenterologi dell ESPGHAN e da infettivologi dell ESPID 3. Il lavoro di aggiornamento è stato reso impegnativo sia per l aggiunta di una nuova sezione delle linee guida dedicata alla gestione della gastroenterite in ospedale, sia per l applicazione di un nuovo sistema di valutazione ossia il sistema GRADE che rappresenta attualmente il gold standard per i documenti di tipo evidence based. Le linee guida sono presentate in forma di domanda e risposta per facilitarne l applicazione da parte di pediatri e medici generalisti. I fondamenti per la gestione del bambino con gastroenterite acuta sono riportate nei key points. Le indicazioni alla visita sono puntualmente indicate, nella convinzione che non sia possibile avere un intervento medico diretto per tutte le richieste di visita medica. Gli esperti forniscono quindi indicazioni (inevitabilmente non evidence based ) per un triage telefonico e per l identificazione dei pazienti che necessitano di una visita medica (Tab. III). Una novità riguarda la valutazione del grado di disidratazione. Le nuove Linee guida identificano nel Clinical Dehydration Score (CDS) il sistema di riferimento per la quantizzazione del grado di disidratazione (Tab. IV). Tuttavia un singolo segno, il tempo di riempimento capillare peraltro non incluso nel CDS è l elemento clinico di maggiore affidabilità e un tempo di riempimento pari o inferiore a 2 secondi consente di escludere un livello GRAVE di disidratazione. Le linee guida confermano la NON necessità di esami di laboratorio e microbiologici, e ribadiscono la centralità della soluzione reidratante orale (ORS) nel rimpiazzo delle perdite idroelettrolitiche. La composizione della ORS è stata nel passato oggetto di dibattito, e anche le evidenze più recenti raccomandano la soluzione ESPGHAN con 60 mmoli/l di sodio. La palatabilità dell ORS non è elevatissima, ma i bambini disidratati l accettano bene, e le mamme non devono preoccuparsi se il bambino rifiuta di berne, perché questo indica che la disidratazione è modesta o assente. Composizioni diverse da quelle raccomandate non sono ottimali e vanno evitate bevande come the, coca cola e bevande per sportivi per l elevata quantità di zucchero che può far peggiorare la diarrea per TABELLA III. Triage telefonico e indicazioni alla visita medica. Età < 2 mesi Patologie di base (es. diabete, malattie infiammatorie croniche intestinali) Inadeguata reidratazione orale Elevato output fecale (> 8 evacuazioni /die) Vomito persistente che ostacola la reidratazione Oligo/anuria Sintomi neurologici Segni di disidratazione severa riferiti dalla famiglia 136
GUIDELINES: WHAT IS THE BEST FOR CLINICAL PRACTICE ESPGHAN per la gestione della gastroenterite TABELLA IV. Clinical Dehydration Score (CDS). Caratteristiche 0 1 2 Aspetto generale Normali Assetato, inquieto o letargico ma irritabile Sonnolente, freddo o sudato, quando toccato comatoso Occhi Normali Leggermente infossati Infossati Membrane mucose (lingua) Umide Appiccicose Asciutte Lacrime Lacrime Diminuite Assenti Disidratazione assente: 0; disidratazione media: 1-4; disidratazione moderato-severa: 5-8 l effetto osmotico. Sicuramente abbiamo opzioni efficaci per migliorare l assunzione della ORS: possiamo somministrarla con il cucchiaino piuttosto che con il biberon, possiamo somministrarla fredda (più gradevole) e preferire l aroma all arancia o al miele. L alimentazione non dovrebbe essere sospesa. Un interessante dato nelle linee guida è l osservazione che l uso di formule prive di lattosio consente una riduzione della durata dei sintomi di circa un giorno. Gli esperti sottolineano che i dati a supporto dell efficacia sono ottenuti esclusivamente in bambini ricoverati e non sono quindi suggerite modifiche della dieta in bambini visti in regime ambulatoriale. In pratica non ci sono prove che modifiche nutrizionali siano di qualche efficacia. La terapia attiva della gastroenterite è oggetto di attenta valutazione nelle linee guida. Il documento incoraggia un intervento attivo con forza maggiore rispetto alla precedente edizione. L uso di alcuni probiotici e farmaci antidiarroici riduce l intensità e la durata dei sintomi in modo significativo. Dati simili sono stati ottenuti con la diosmectite e con il Racecadotril. La scelta della terapia va fatta in modo oculato. Le evidenze disponibili indicano che a fronte delle decine di farmaci e probiotici proposti, solo pochi di essi hanno un efficacia provata dai dati disponibili (Tab. V). Viene rilevato che per molti prodotti i dati di efficacia sono assenti o limitati ad un solo trial e quindi insufficienti per una raccomandazione all uso. Le linee guida includono un puntuale e dettagliato elenco delle indicazioni al ricovero (Tab. VI). Queste meritano attenzione in quanto largamente disattese nella pratica medica. Un recente lavoro riporta dati ottenuti in ospedali italiani che TABELLA V. Terapia farmacologica della diarrea acuta. Lactobacillus GG Probiotici Saccharomyces boulardii Antiemetici Antiperistaltici Adsorbenti Antisecretori Ondansetron* Loperamide Diosmectite Zinco** Racecadotril (I A) (forte raccomandazione, moderato (IIB) (raccomandazione forte, basso livello di evidenza) (II B) (raccomandazione forte, basso livello di evidenza) (II B) (raccomandazione debole, moderato (I A) (raccomandazione forte, moderato (II B) (raccomandazione debole, moderato * In attesa dell autorizzazione da Food and Drug Administration. ** Soltanto in pazienti malnutriti o nei casi in cui si sia mostrata una carenza di zinco. 137
A. Guarino, A. Lo Vecchio Tabella VI. Indicazioni al ricovero. Shock Disidratazione severa (> 9% del peso corporeo) Fallimento della reidratazione orale con soluzione reidratante Alterazioni neurologiche (letargia, convulsioni, etc.) Vomito intrattabile o biliare I caregivers non sono in grado di assicurare cure adeguate a casa Sospetta condizione chirurgica mostrano un largo eccesso di ricoveri non necessari 4. I dati del Ministero della Salute identificano nella gastroenterite acuta una delle più frequenti cause di ricovero nonché una delle aree più frequenti di inappropriatezza. Si stima che il numero di ricoveri per gastroenterite acuta sia intorno a 40.000 bambini sotto i 5 anni/anno, di cui almeno il 25% non necessari. Con i costi attuali, le spese sanitarie sarebbero gravate di non meno di 15 milioni di euro, cui vanno aggiunti i costi difficilmente quantizzabili delle infezioni nosocomiali. L applicazione delle raccomandazioni sulle indicazioni al ricovero negli ambienti di pronto soccorso, i corsi disponibili anche online sulle linee guida (con l e-learning) e l implementazione della vaccinazione contro il Rotavirus sono iniziative che si sono dimostrate efficaci nel ridurre il numero di ricoveri non necessari 5, 6. L uso di antiemetici è risultato efficace nel superare la fase di vomito e consentire un efficace reidratazione per via orale di numerosi bambini in pronto soccorso 7. Gli antiemetici sono un problema non risolto nella pratica medica. L ondansetron è efficace ed è stato in più studi proposto in pronto soccorso per ridurre la necessità di reidratazione parenterale in lattanti e bimbi piccoli con vomito. Tuttavia l ondansetron è gravato da un warning della Food and Drug Administration relativo ad un rischio di gravi, seppur rari, effetti collaterali cardiaci, fino ad un potenziale rischio di Torsade de pointes (torsione di punta, ndr) 8. Il rischio appare talmente basso da essere difficile da provare e alcuni autori 9 suggeriscono la somministrazione dell antiemetico almeno in bambini in cui è necessario il ricovero per reidratazione per via endovenosa. Le linee guida per la gestione della gastroenterite in ospedale offrono tuttavia una interessante e nuova proposta nella reidratazione per via naso gastrica. La somministrazione di soluzione reidratante orale con regime rapido (40-50 ml/kg in 3-6 ore) consente un veloce ripristino dell equilibrio idrolettrolitico ed evita la necessità di ospedalizzazione. Ci si chiede perché la reidratazione per via intestinale piuttosto che venosa sia così poco applicata nel mondo. Un lavoro recente mostra che sia il personale sanitario che i genitori dei pazienti considerino l uso del sondino naso gastrico più invasivo della via venosa 10. In realtà non solo questa obiezione appare poco condivisibile, ma la via intestinale offre il vantaggio della maggiore efficacia e flessibilità rispetto alla via venosa ed un ridotto rischio di effetti collaterali. La reidratazione per via venosa è trattata con grande dettaglio e questa è un altra novità delle linee guida. Molti lavori recenti mostrano che la reidratazione dei bambini con disidratazione moderato-severa (ma non con shock) può essere fatta a 20 ml/kg/ora per 2-4 ore di soluzione fisiologica o ringer lattato. Per i pazienti che dopo la fase di reidratazione endovenosa rapida non sono ancora in grado di assumere per via orale la soluzione reidratante orale, è indicato un mantenimento con glucosata al 5% e soluzione fisiologica in parti uguali. Lo scopo è somministrare non meno di 0,45% o 77 meq/l di Na + per ridurre il rischio di iponatremia nelle prime 24 ore. È utile l aggiunta di KCl (20 meq/l) una volta che sia assicurato un normale flusso di urine e controllati gli elettroliti. Al contrario, la correzione dell acidosi non è inclusa negli interventi routinari. Sono stati proposti anche schemi di reidratazione più rapidi con 138
GUIDELINES: WHAT IS THE BEST FOR CLINICAL PRACTICE ESPGHAN per la gestione della gastroenterite Tabella VII. Terapia antimicrobica. Basata sul patogeno Agente Indicazioni Farmaco di prima scelta Shigella Infezione certa o sospetta. Azitromicina o Ceftriaxone Campylobacter Se i sintomi sono iniziati da meno di due giorni. Azitromicina Salmonella Bambini ad alto rischio per ridurre il rischio di disseminazione extraintestinale. Ceftriaxone Clostridium difficile Infezioni moderate e severe, ed infezioni in pazienti a rischio. Sotto i 3 anni alto tasso di Metronidazolo portatori sani. E.coli Enterotossigeno Diarrea del viaggiatore Azitromicina Rotavirus Forme severe in bambini ricoverati Immunoglobuline per via orale Citomegalovirus Se sintomi gravi in bambino a rischio Ganciclovir Basata sui sintomi Età: neonati e bambini sotto i 3 mesi (se febbre) Da considerare anche in bambini con dissenteria (febbre + sangue + muco nelle feci) soprattutto se immunodepressi affetti da gravi malattie croniche l infusione di 50-60 ml/kg/1 ora di liquidi 11. Tuttavia questi regimi sono associati a un maggiore rischio di ricovero dopo la dimissione dal pronto soccorso. In pratica i regimi ultrarapidi hanno il vantaggio di evitare i costi legati al ricovero (e sono quindi apprezzati dalle compagnie di assicurazione, i payers del sistema sanitario nordamericano), ma non hanno la sicurezza degli schemi tradizionali. L ultima sezione delle linee guida è dedicata alla terapia antinfettiva e sottolinea l opportunità di limitare l uso di antibiotici. Le indicazioni alla terapia antibiotica includono le indicazioni basate sull eziologia, sul quadro clinico e sulle condizioni basali del bambino. In pratica la terapia antibiotica è limitata a pochissimi casi. Esiste, inoltre, un indicazione alla somministrazione orale di immunoglobuline in bambini ospedalizzati per gastroenterite da Rotavirus (Tab. VII). L approccio al bambino con gastroenterite prevede l immediata valutazione del grado di disidratazione e l identificazione di fattori di rischio per forme di diarrea severa o protratta. Le indagini di laboratorio e microbiologiche vanno limitate a casi selezionati. La reidratazione orale, ed eventualmente enterale o parenterale nei bambini severamente disidratati, va rapidamente promossa e somministrata. L allattamento al seno non va interrotto e l alimentazione non va cambiata nella maggior parte dei casi. Terapia attiva della diarrea con uso di farmaci dimostratamente efficaci può ridurre la durata e la severità dei sintomi. 139
A. Guarino, A. Lo Vecchio Bibliografia 1 Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924-6. 2 Muir Gray JA. Evidence-based health care: how to make health policy and management decisions. London: Churchill Livingstone 1997. 3 Guarino A, Ashkenazi S, Gendrel D, et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases Evidence-Based Guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: Update 2014. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;59:132-52. 4 Lo Vecchio A, Liguoro I, Bruzzese D, et al. Adherence to guidelines for management of children hospitalized for acute diarrhea. Pediatr Infect Dis J 2014;33:1103-8. 5 Nicastro E, Lo Vecchio A, Liguoro I, et al. The impact of e-learning on adherence to guidelines for acute gastroenteritis: a singlearm intervention study. PLoS One 2015;10:e0132213 6 Vesikari T, Van Damme P, Giaquinto C, et al. European society for paediatric infectious diseases consensus recommendations for rotavirus vaccination in europe: update 2014. Pediatr Infect Dis J 2015;34:635-43. 6 Freedman SB, Ali S, Oleszczuk M, et al. Treatment of acute gastroenteritis in children: an overview of systematic reviews of interventions commonly used in developed countries. Evid Based Child Health 2013;8:1123-37. 8 MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program. Zofran (ondansetron): Drug Safety Communication - Risk of Abnormal Heart Rhythms Posted 09/15/2011; 2011. 9 Cheng A. Emergency department use of oral ondansetron for acute gastroenteritis-related vomiting in infants and children. Paediatr Child Health 2011;16:177-82. 10 Freedman SB, Keating LE, Rumatir M, et al. Health care provider and caregiver preferences regarding nasogastric and intravenous rehydration. Pediatrics 2012;130:e1504-11. 11 Freedman SB, Parkin PC, Willan AR, et al. Rapid versus standard intravenous rehydration in paediatric gastroenteritis: pragmatic blinded randomised clinical trial. BMJ 2011;343:d6976. 140