Struttura Necessaria una «concentrazione critica» di glucocorticoidi (cortisolo) per la differenziazione dei somatotropi.
Rilascio giornaliero pulsatile Differenze tra maschio e femmina Nella vita fetale il picco massimo si raggiunge a metà gestazione
Recettore del GH JAK2: attività tirosin chinasica della famiglia Jannes Alcune delle principali vie segnalatrici attivate dal recettore del GH IRS= substrato del recettore per l insulina Stats= proteine che funzionano come trasduttori di segnale e attivatori di trascrizione SHC: proteina coinvolta nella regolazione dell apoptosi cellulare; fattore tumorigeno nelle cellule cancerogene
AZIONI GH IGF-1 Attività insulino-simile Attività antilipolitica Sintesi proteica Crescita epifisaria Crescita epifisaria Sintesi proteica Lipolisi Diminuita sensibilità insulinica Ritenzione Na+ Metabolismo proteico Nei tessuti favorisce la sintesi captazione degli amino acidi e Metabolismo lipidico ossidazione proteica Favorisce l utilizzo dei grassi mediante la degradazione dei trigliceridi e l ossidazione negli adipociti Metabolismo glucidico Deprime l attività dell insulina glucosio captato dai tessuti e sintesi del glucosio nel fegato
SOMATOMEDINE
Effetti sull accrescimento dell osso
Fisiologia del disco di accrescimento Secondo l ipotesi del doppio effettore l azione del GH sull accrescimento lineare è mediato dall azione delle IGF-I. Il GH agisce localmente sul disco di accrescimento 1)reclutando i condriociti di riposo verso lo stato proliferativo rendendoli sensibili all azione delle IGF-I e 2) stimolando la produzione locale di IGF-I. Le IGF-I promuovendo la clonazione, stimolano la produzione dei condrociti della zona proliferativa, e dunque la formazione delle colonne nella zona proliferativa. I condrociti proliferativi vengono poi successivamente differenziati in condrociti ipertrofici che secernono la matrice che sarà poi mineralizzata. I recettori per il GH e per le IGF-I sono presenti su tutte le forme condrocitiche, di riposo, proliferative ed ipertrofiche. Infatti prove sperimentali condotte in vivo hanno mostrato che IGF-I e GH possono stimolare la proliferazione dei condriociti della zona di riposo e l ipertrofia dei condrociti. La velocità di proliferazione dei condriociti dei dischi di crescita ossea, e quindi la velocità di accrescimento longitudinale dell osso, va riducendosi con il progredire dell età. Questa diminuzione della funzione sembra dipendere da meccanismi intrinseci al disco di accrescimento piuttosto che legato a fenomeni ormonali od altro. L invecchiamento del disco di accrescimento avviene pare, perché le cellule staminali di riposo poste nella zona epifisale hanno una capacità proliferativa finita che gradualmente si esaurisce. Nell Uomo il disco cartilagineo di crescita è completamente sostituito dall osso al momento della maturazione sessuale. Questo evento si scatena quando la capacità proliferativa dei condriociti del disco di crescita si è completamente esaurita. Inoltre i condrociti della zona ipertrofica subiscono apoptosi e da li in avanti c è la vascolarizzazione ed invasione degli osteoblasti che chiudono il disco di accrescimento (fusione epifisi).
Contributo ormonale all accrescimento osseo Glucocorticoidi il recettore del glucocorticoide è espresso nei condriociti del disco di crescita. I Glucocorticoidi inibiscono l accrescimento longitudinale dell osso in parte attraverso l effetto diretto sui condriociti del disco di crescita, ma anche mediata dalle IGF-I. Ormoni tiroidei l azione di promuovere l ossificazione potrebbe essere diretta sui dischi di accrescimento in quanto i condriociti esprimono alcune isoforme del recettore tiroideo. E probabile che esista anche un azione indiretta mediata dal GH e IGF-I. Leptina proteina secreta dal tessuto adiposo bianco; poiché è molto elevata nei casi di obesità potrebbe contribuire a rafforzare la crescita lineare nei soggetti obesi. Tuttavia è difficile differenziare un ruolo diretto sull accrescimento dello scheletro da altri effetti sistemici dipendenti dall equilibrio alimentare.
Estrogeni All inizio della pubertà, gli estrogeni che sono ancora in basse concentrazioni favoriscono l accrescimento scheletrico mentre successivamente l aumento degli estrogeni in circolo favorisce la fusione delle epifisi. Il meccanismo d azione sarebbe il seguente: a basse concentrazioni gli estrogeni stimolano 1) la secrezione del GH mediante fissazione al recettore intracellulare ER e quindi favoriscono la crescita dei condrociti della zona proliferativa, 2) l espansione clonale. Al contrario alte concentrazioni di estrogeni inibiscono l espansione clonale e la proliferazione cellulare nella zona ipertrofica. Per di più alte concentrazioni di estrogeni inducono apoptosi dei condrociti ipertrofici e stimolano l invasione da parte degli osteoblasti nei dischi di accrescimento. La prematura esposizione agli estrogeni, come accade nella pubertà precoce, accelera la maturazione dello scheletro, provocando così una prematura fusione delle epifisi e altezza finale ridotta. Viceversa nei casi di ipogonadismo. In pazienti con mutazione recettoriale ER- o del gene per l aromatasi, la crescita è normale fino alla pubertà, ma poi non è seguita dalla fusione delle epifisi e quindi alla fine i soggetti sono molto alti. L azione dell estrogeno è quella di favorire l avanzamento dell invecchiamento del disco di accrescimento. Bisogna ricordare che durante l infanzia il GnRH è poco presente così esercita un azione inibitoria sulle gonadotropine e i livelli di estrogeni sono bassi; alla pubertà il rilascio di GnRH diventa pulsatile e soprattutto notturno, così le gonadotropine sono eccitate e si innalzano i livelli di estrogeni: inizio della pubertà. Es. di alterata secrezione di estrogeno:1) bambini(più bimbe) con una pubertà precoce di origine centrale hanno un aumentata velocità di crescita, GH e IGF-I elevati a causa delle alte concentrazioni di estrogeno, la crescita inizia 1-2 anni prima che compaiano segni fisici della pubertà. Se non trattati con agonisti del GnRH che attivano la soppressione delle gonadotropine, la precoce fusione delle epifisi provoca una altezza finale ridotta. 2) Precoce pubertà maschile famigliare, gonadotropine indipendente dove vi è una continua attivazione dei recettori LH e conseguenti alti livelli di testosterone anche se le gonadotropine sono basse. 3) eccesso dell espressione dell aromatasi. La costante velocità di crescita prepuberale cala (calo preadolescenziale) appena prima dell inizio della pubertà, dove si assiste a brusche variazioni della crescita. L inizio della pubertà corrisponde all età ossea (età biologica) che è di 11 anni per la femmina e di 13 per il maschio. L incremento di crescita che si osserva in questa fase incide per quasi il 15% e più su quella che sarà l altezza finale dell individuo. Tuttavia in questa fase inizia anche la fusione delle epifisi. All inizio della pubertà gli estrogeni sono responsabili dello scatto di crescita. Normalmente lo scatto di crescita è temporalmente meglio correlato con i livelli di estrogeni piuttosto che con gli androgeni. Androgeni: anch essi contribuiscono allo scatto di crescita puberale, probabilmente come substrato delle aromatasi soprattutto nei tessuti periferici fra cui quello adiposo, ma sicuramente vista l espressione aromatasica, anche sui condrociti. Il diidrotestosterone nei ragazzi può accelerare la crescita lineare. Vitamina D: il ruolo fisiologico dell azione locale sui dischi di accrescimento è ancora da chiarire, tuttavia un deficit di VitD nei mammiferi in crescita provoca una serie di anomalie dell apparato scheletrico note come rachitismo. Si osserva un aumento della larghezza del disco di accrescimento e un deficit nella mineralizzazione.
Controllo della secrezione di GH
GRELINA Polipeptide a 28 amino acidi Sintetizzato nelle cellule epiteliali del fundus dello stomaco, ma anche da rene, placenta, ipotalamo e ipofisi. Le concentrazioni ematiche variano nell arco della giornata: aumentano a digiuno, calano dopo un pasto. 2 effetti riconosciuti (e forse altri): 1. Legandosi al recettore (scoperto nel 1999) favorisce la secrezione di GH esercitando un azione modulatoria; Integrandosi con l azione della somatostatina e con il fattore ipotalamico GHRH, regola la secrezione dell ormone (quando e quanto) 2. Recentemente si è pensato che funzioni da regolatore dell attività neuronale ipotalamica promuovendo l attività nutrizionale. E un regolatore dell equilibrio energetico. Aumenta la sensazione di fame agendo sui centri della fame ipotalamici: aumentano le concentrazioni durante il digiuno, ed iniettato favorisce la sensazione di fame. Sopprime l utlizzo del tessuto adiposo (effetto paradosso). Potrebbe servire allo scopo di comunicare al cervello il livello energetico dell organismo. E meno presente negli obesi. Negli anoressici di tipo nervoso è presente in quantità superiori alla norma, e diminuisce all aumentare del peso. Sindrome di Pradel-Willi. I pazienti sviluppano obesità associata ad un appetito vorace ed insaziabile. Alti livelli di grelina ( più elevati rispetto a quelli di obesi di altro tipo)
(1) L interazione del GHRH con il recettore porta alla secrezione di GH (2) mediante l azione di una proteina G con i canali ionici (3). La stimolazione di un adenilato ciclasi attraverso una proteina Gs provoca un accumulo di AMPc e l attivazione di una proteina chinasi A (PKA)(4). La PKA fosforilata attiva il CREB (elemento di legame che risponde all AMPc) con una fosforilazione in serina-133 così che aumenta la trascrizione del gene che codifica la trascrizione del fattore Pit-1 (5). Pit-1 codifica la trascrizione del gene GH, inducendo l aumento dell RNAm del GH andando a rimpiazzare le scorte di GH (6). Inoltre Pit-1 stimola la trascrizione del gene del recettore GHRH aumentando così il numero dei recettori sulla cellula somatotropa(7). Il GHRH: Aumenta la secrezione di GH la trascrizione e sintesi del gene del GH la proliferazione dei somatotropi
Fattori che influenzano la secrezione di GH
Crescita normale ed anomala IPOSECREZIONE NANISMO
IPERSECREZIONE GIGANTISMO
Ipersecrezione di GH in età adulta ACROMEGALIA