Il ruolo della tossina botulinica nel trattamento del dolore da spasticità post-stroke

NUOVE STRATEGIE IN NEUROFISIOLOGIA CLINICA UPDATE SUL DOLORE NEUROPATICO E CRANIO-FACCIALE Palazzo Sclafani Palermo 11-13 marzo 2010 Il ruolo della tossina botulinica nel trattamento del dolore da spasticità post-stroke Roberta Ravenni S.O.C. di Neurologia S.O.S. di Neurofisiologia Clinica Dipartimento di Neuroscienze ULSS 18 Rovigo 1

OBIETTIVI REVIEW DEI MECCANISMI SOTTESI AL DOLORE NEL PAZIENTE AFFETTO DA SPASTICITA STRUTTURA ED AZIONE DELLA TOSSINA BOTULINICA PROPRIETA ANALGESICHE DELLA TOSSINA BOTULINICA ESEMPI DI VARIAZIONI FUNZIONALI IN PAZIENTI TRATTATI CON TOSSINA BOTULINICA NELLE DIVERSE PATOLOGIE CONCLUSIONI 2

OBIETTIVI REVIEW DEI MECCANISMI SOTTESI AL DOLORE NEL PAZIENTE CON STROKE RUOLO DELLA SPASTICITA NELLA DETERMINAZIONE DEL DOLORE STRUTTURA ED AZIONE DELLA TOSSINA BOTULINICA PROPRIETA ANALGESICHE DELLA TOSSINA BOTULINICA ESEMPI DI VARIAZIONI FUNZIONALI IN PAZIENTI TRATTATI CON TOSSINA BOTULINICA NELLE DIVERSE PATOLOGIE CONCLUSIONI 3

REVIEW DEI MECCANISMI SOTTESI AL DOLORE NEL PAZIENTE EMIPLEGICO Central post-stroke stroke pain: clinical characteristics, pathophysiology, and management Henriette Klit, Nanna B Finnerup, Troels S Jensen Lancet Neurol 2009; 8: 857 68 dual combination of deafferentation and the subsequent development of neuronal hyperexcitability. In 2000, the incidence of stroke in Europe was about 1 1 million per year, and this rate is expected to rise to 1 5 million per year by 2025, owing to an increase in the proportion of elderly people. Truelsen T, Piechowski-Józwiak B, Bonita R, Mathers C, Bogousslavsky J, Boysen G. Stroke incidence and prevalence in Europe: a review of available data. Eur J Neurol 2006; 13: 581 98. SHOULDER PAIN: 30 40% of patients with stroke (sensory and motor deficits, subluxation, limited passive ROM) PAINFUL SPASTICITY PERSISTENT HEADACHE MUSCULOSKELETAL PAIN: back and lower limbs PAINFUL SPASMS CONTRACTURES 4

PAINFUL SPASTICITY Early development of spasticity following stroke: a prospective, observational trial. J Neurol. 2010 Feb 6 Wissel J, Schelosky LD, Scott J, Christe W, Faiss JH, Mueller J. This study followed a cohort of 103 patients at median 6 days, 6 and 16 weeks after stroke and recorded muscle tone, pain, paresis, Barthel Index and quality of life score (EQ-5D) to identify risk-factors for development of spasticity. 24.5% of stroke victims developed an increase of muscle tone within 2 weeks after stroke. Patients with spasticity had significantly higher incidences of pain and nursing home placement and lower Barthel and EQ-5D scores than patients with normal muscle tone. Early predictive factors for presence of severe spasticity [modified Ashworth scale score (MAS) >/=3] at final follow-up were moderate increase in muscle tone at baseline and/or first follow-up (MAS = 2), low Barthel Index at baseline, hemispasticity, involvement of more than two joints at first follow-up, and paresis at any assessment point. The study helps to identify patients at highest risk for permanent and severe spasticity, and advocates for early treatment in this group. 5

PAINFUL SPASTICITY Disordine motorio caratterizzato da un aumento del tono muscolare velocità-dipendente, con incremento dei riflessi tendinei, risultante da una ipereccitabilità del riflesso da stiramento, facente parte della UPPER MOTOR NEURONE SYNDROME 6

PAINFUL SPASTICITY Resistenza di una articolazione a movimenti passivi ISCHEMIA Attivazione dei filamenti di actina e miosina in assenza di attività elettrica della fibra muscolare Attivazione della NMJ elettrogeniche 7

PAINFUL SPASTICITY: MOLECOLE RIDUZIONE DEL PH ASICs VANILLOID RECEPTORS SUBTYPE VR1 KALLIDIN BRADIKININ AGISCE SUI RECETTORI B1 E B2 DEI NOCICETTORI MUSCOLARI ACID SENSITIVE ION CHANNELS 8

PAINFUL SPASTICITY TONIC CONTRACTION ATP *** PURINERGIC RECEPTORS MUSCLE GROUP IV NOCICEPTORS *** 9

PAIN AND STROKE Nell emiplegico oltre al dolore da spasticità, possono coesistere dolori di altra natura, talora ad insorgenza precoce, in particolare: una sindrome spalla-mano (associata a flaccidità) una sindrome regionale complessa e sindromi algiche riferibili a coinvolgimenti articolari 10

Shoulder Pain Incide nel 20 al 70% dei pazienti con stroke Numerosi fattori concausali : sublussazione, spasticità, frozen shoulder, danno della cuffia dei rotatori, sindrome regionale complessa, alterazioni della sensibilità, capsulite adesiva. La vera etiologia di tale disturbo resta tuttavia ancora da chiarire ed I trattamenti terapeutici più di frequente utilizzati spesso danno risultati poco soddisfacenti 11

R. Reilich et al J. Neurol, 2004 Consensus statement: BoTNT in myofacial pain MYOFASCIAL PAIN SYNDROME MTrP clinical hallmark: contraction knots of MF with focal twitch response after palpation and pain Integrated Trigger Poin Hypothesis Simmons et al Overuse, trauma, chronic malposition Local hypoxemia Energy crisis Neurovasoactive Neurotrasmitters from free nerve ending Physical and Drug teraphy Prolonged depolarization of post-synaptic membrane 12

Tizanidine: alpha2 adrenergic receptors agonists Diazepam :GABA-A receptors agonists Baclofen: GABA-B receptors agonists 13

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MECCANISMO MOLECOLARE DI AZIONE DELLE TOSSINE BOTULINICHE 16

REVIEW DEI MECCANISMI SOTTESI AL DOLORE NEL PAZIENTE AFFETTO DA SPASTICITA STRUTTURA ED AZIONE DELLA TOSSINA BOTULINICA PROPRIETA ANALGESICHE DELLA TOSSINA BOTULINICA ESEMPI DI VARIAZIONI FUNZIONALI IN PAZIENTI TRATTATI CON TOSSINA BOTULINICA NELLE DIVERSE PATOLOGIE CONCLUSIONI 17

LIVELLI DI AZIONE DELLA TOSSINA BOTULINICA SISTEMA NERVOSO CENTRALE INIBIZIONE RILASCIO Ach A LIVELLO DELLA NMJ INIBIZIONE RILASCIO Ach A LIVELLO DEL TERMINALE γ EFFETTO ANTINOCICETTIVO DIRETTO: infiammazione, trasporto assonale, effetto inibitorio a livello dei gangli dorsali, spinale e soprasegmentale (Casale e Tugnoli, 2008) 18

α-motoneuron discharge The effects of BoNT on the muscle spindle organs were described over a decade ago (Filippi et al, 1993; Rosales et al, 1996). Injection of BoNT into a muscle reduces alpha motoneuron activity on the extrafusal muscle fibers (Aoki and Guyer, 2001). Muscle spindles are simultaneously inhibited by the toxin s blockade of the gamma motoneuron control of intrafusal fibers and by its subsequent reduction of Ia afferent signaling, thereby reducing feedback to the alpha motoneurons and other pathways to reduce muscle contraction (Aoki and Guyer, 2001; Aoki, 2004). 19

MA COME SI SPIEGA CHE SPESSO IL DOLORE SI ATTENUA PRIMA DELLA RIDUZIONE DELL ATTIVITA MUSCOLARE? Su modelli animali e sistemi in vitro è stata dimostrata una riduzione della peripheral sensitization attraverso l inibizione del rilascio di marker neuronali, in particolare GLUTAMMATO, SOSTANZA P e prodotti di espressione del gene c-fos (Aoki, 2003) Fase I: stimolazione diretta dei nocicettori formalina TOSSINA BOTULINICA GLUTAMMATO SOSTANZA P NEUROPEPTIDI AZIONE DOSE DIPENDENTE Fase II: neuroni periferici sensibilizzati dalla risposta infiammatoria Inibizione dell input nocicettivo al SNC 20

BTX and Extra-Junctional Nervous Structures Inflammation: animal models Ihibition of SP and ACh from trigeminal nerve terminal and in rat dorsal root ganglia Formalin xperiment on rats SP and humans: conflicting clinical data; in any case BoNT is able to inhibits local release of pain induced NP preventing local sensitization of nociceptors. BTX and Axonal Transport only BoNT degradation freagments, and not the entire light chain, undergo axonal retrograde transport. No evidence of intact BoNT accumulating in the spinal cord. BTX and Inhibition of Spinal Ganglia: inhibition of SP release in dorsal root ganglion by clostridial Endopeptidases which block SNARE complex. Suprasegmental Effects of BNT BTX and Spinal Inhibition 21

REVIEW DEI MECCANISMI SOTTESI AL DOLORE NEL PAZIENTE AFFETTO DA SPASTICITA STRUTTURA ED AZIONE DELLA TOSSINA BOTULINICA PROPRIETA ANALGESICHE DELLA TOSSINA BOTULINICA ESEMPI DI VARIAZIONI FUNZIONALI IN PAZIENTI TRATTATI CON TOSSINA BOTULINICA NELLE DIVERSE PATOLOGIE CONCLUSIONI 22

Shoulder Pain Most frequent complication of Hemiplegia 23

Shoulder Pain 100 UI BOTOX O 40 MG TA In Infraspinato, Sottoscapolare Pettorale 24

Shoulder Pain Limiti: numero pazienti e Brevità del follow-up 25

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HSP migliora indipendentemente dalla spasticità Effetto antinocicettivo della Tossina Botulinica Blocco della sensitizzazione periferica che porta ad una variazione della sensitizzazione centrale 27

60 pts with UMNS or LMNS and PAIN ACUTE < 12 months CHRONIC > 12 months 90% of patients experienced pain relief on the self assessment scale > for acute group Muscle ehibiting incresed muscle Tone and pain during passive Joint movement No improvement of function in 70% accordingly with others study on spasticity Mean total dose 165,7 ± 108.2 UI 28

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CONCLUSIONS Il dolore è un sintomo frequentemente associato a spasticità post-stroke La multifattorialità delle cause che concorrono ne rende difficile il trattamento L utilizzo della tossina botulinica è indicato sia per la riduzione della spasticità che per i dolori muscolotendinei correlati Tale effetto analgesico si esplica a livello periferico e sicuri effetti centrali non sono ancora stati dimostrati Ancora da documentare con certezza nell uomo un effetto analgesico diretto e preventivo sulla sindrome spallamano Non è dimostrata attività significativa sull improvement della motilità volontaria nei territori affetti 30

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BEFORE AFTER 34

Alteration in sensory inputs, in the spindle afferents inflows directed to the spinal MNs Central plasticity rearrangements subsequent to deafferentation (reorganization of the motor system after denervation) Direct central action of BoNTA via retrograde axonal transport to the MNs 35