1 BACKGROUND E RAZIONALE

1 BACKGROUND E RAZIONALE Il melanoma è una neoplasia maligna che origina dai melanociti e si sviluppa nella pelle e nell apparato ungueale. Il melanoma è responsabile del 90% dei decessi per neoplasie cutanee. L incidenza di melanoma cutaneo è notevolmente aumentata negli ultimi decenni in tutti i Paesi occidentali. Sulla base dell ultimo rapporto disponibile sull incidenza del melanoma cutaneo pubblicato dall Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM) nel 2006, che riporta dati parziali (derivati cioè dai registri di alcune regioni italiane), risulta che in Italia, nel periodo 1998-2002, sono stati diagnosticati in media ogni anno 12,5 casi di melanoma cutaneo ogni 100.000 uomini e 13,1 ogni 100.000 donne. L eziologia del melanoma cutaneo è multifattoriale: un importante fattore esogeno è rappresentato dalle esposizioni ai raggi ultravioletti (UV), e in particolare dalle esposizioni intermittenti. Anche l immunodepressione, compresa quella iatrogena, rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo del melanoma cutaneo. Tra i fattori legati all ospite, le caratteristiche costituzionali ed ereditarie predispongono al melanoma. Circa il 5-12% di tutti i melanomi cutanei si presenta in soggetti con uno o più parenti di primo grado affetti. Molti di questi pazienti presentano melanomi primitivi cutanei multipli e/o nevi melanocitici atipici. Attualmente sono noti 2 geni di predisposizione al melanoma cutaneo con alta penetranza, trasmessi con modalità autosomica dominante: CDKN2A (cyclindependent kinase inhibitor 2A) e CDK4 (cyclin-dependent kinase 4). Il pathway più frequentemente mutato nel melanoma, quello di MAP (mitogen-activated protein) chinasi coinvolge i geni BRAF, NRAS e KIT. La mutazione singola più frequente occorre nel gene BRAF, ed è presente dal 60% al 70% dei melanomi. In una più piccola percentuale di casi, mutazioni attivanti sono osservate nei geni NRAS (15% 20%), c-kit (28% 39% dei melanomi insorti su cute cronicamente esposta ai raggi solari, nei melanoma acrali e nei melanomi delle mucose), CDK4 (<5%). Farmaci specificatamente in grado di colpire i prodotti di queste mutazioni sono attualmente in sviluppo pre-clinico e clinico. I melanomi del tratto genitale sono molto rari e rappresentano meno del 10% di tutti i melanomi del sesso femminile. I più frequenti sono i melanomi cutanei vulvari, che sono PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 2/52

circa il 10% dei tumori vulvari. La sintomatologia d esordio è generalmente la stessa dei carcinomi squamosi della vulva (irritazione, prurito) con possibile presenza di aree ulcerate e sanguinanti; circa ¼ dei casi non sono pigmentati. Molto rari (poche decine di casi descritti) sono i melanomi mucosi primitivi della vagina e della cervice, originati dai melanociti eccezionalmente (3%) presenti nei tessuti del tratto urogenitale. Descritta anche la possibilità di melanomi primitivi ovarici, originati dai melanociti del tessuto ectodermico dei teratomi ovarici maturi. Diversamente dall età adulta, dove è pertanto un tumore relativamente frequente, in età pediatrica il melanoma è un tumore molto raro: circa il 2% di tutti i melanomi insorge in pazienti di età inferiore a 20 anni, la maggior parte dei quali sono adolescenti. Nella prima decade di vita la diagnosi di melanoma è eccezionale (0.3-0.4% dei melanomi insorge in età prepuberale, con un incidenza annuale inferiore a 0.6-0.8/1.000.000). La concordanza diagnostica tra diversi Patologi relativamente alla diagnosi differenziale tra il melanoma e lesioni cutaneo/mucose pigmentate benigne o a comportamento biologico incerto, è stata diffusamente analizzata, dimostrandosi non univoca. Diversi studi hanno evidenziato che la diagnosi differenziale tra melanoma (soprattutto in uno stadio precoce) ed altre lesioni melanocitaria benigne può essere difficoltosa, anche allorché i preparati vengano valutati da esperti Patologi. Al fine di ridurre il più possibile il rischio di una diagnosi scorretta in singoli pazienti, un secondo parere da parte di un esperto qualificato può essere preso in considerazione (Corona et al, 1996, Farmer et al, 1996). La settima edizione del sistema di stadiazione del melanoma, recentemente pubblicato dall American Joint Committee on Cancer (AJCC) ed effettivo a partire dal 1 gennaio 2010 comprende alcune modifiche rispetto alle edizioni precedenti, tra cui il numero di mitosi è riconosciuto come importante parametro prognostico. Questo ha sostituito il livello di invasione di Clark come secondo fattore predittivo della sopravvivenza, oltre allo spessore di Breslow per melanomi di spessore 1mm. 2 SCOPO ED AMBITO DI APPLICAZIONE Il presente documento nasce dalla necessità di applicare un unico protocollo operativo comune all interno della Fondazione, condiviso dagli operatori sanitari che si occupano PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 3/52

della gestione dei pazienti con melanoma: dermatologi, chirurghi, oncologi, radioterapisti, medici di medicina nucleare, radiologi, pediatri, ginecologi, anatomo-patologi, genetisti, biologi, tecnici sanitari di laboratorio biomedico, tecnici sanitari di radiologia medica e infermieri. Lo scopo è di razionalizzare e armonizzare le procedure cliniche quotidiane dei medici specialisti e dei sanitari in generale che si occupano della diagnosi, della cura, della gestione e dell assistenza dei pazienti con melanoma cutaneo all interno della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, aggiornandole alle più recenti linee guida nazionali ed internazionali. Il presente protocollo è applicabile esclusivamente ai pazienti con diagnosi confermata istologicamente di melanoma, incluso quello che si presenta a livello dell apparato ungueale. Questo protocollo non è trasferibile di per sé a pazienti con diagnosi di melanoma primitivo delle mucose, delle meningi, dell occhio (uvea, coroide, congiuntiva, corpo ciliare, etc.). Tuttavia è opportuno e prudente sottoporre tutti i pazienti con una pregressa diagnosi di melanoma cutaneo a una visita ginecologica e ad una visita oculistica per escludere l insorgenza di un secondo melanoma primitivo di queste sedi. Questo protocollo comprende aspetti della gestione dei pazienti affetti da melanoma dalla diagnosi iniziale alla terapia della malattia avanzata. Sono esclusi gli aspetti di prevenzione primaria. Questo protocollo si prefigge lo scopo di promuovere l integrazione dell assistenza tra specialità mediche ed infermieristiche a beneficio dei pazienti. Potrebbe essere necessario in casi selezionati e dopo consenso interdisciplinare deviare dal presente percorso nell interesse di specifici pazienti o in particolari circostanze. 3 DOCUMENTAZIONE DI RIFERIMENTO Crocetti E, Capocaccia R, Casella C, et al (AIRT Working Group). Italian cancer figures report 2006: incidence, mortality and estimates. Epidemiol Prev 2006; 30 (1) Suppl 2: 52-53. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009 Dec 20;27(36):6199-206. PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 4/52

Bernengo MG, Peris K, De Giorgi V, et al. Melanoma cutaneo. In: Linee guida e raccomandazioni SIDeMaST. Pacini editore, Pisa 2011; 251-272. Agenzia nazionale per i servizi sanitari regionali. Diagnosi e terapia del melanoma cutaneo - Linee guida nazionali di riferimento. Luglio 2012. Garbe C, Peris K, Hauschild A, et al. Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Canc 2010; 46: 270-83. Corona R, Mele A, Amini M, et al. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 1996;14:1218-23. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 1996;27:528-31. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al. (Eds.): AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York (NY), Springer, 2010, pp. 325-44. Cook MG, Green MA, Anderson B, et al: The development of optimal pathological assessment of sentinel lymph nodes for melanoma. J Pathol 2003;200:314-9 NCCN Guidelines; Melanoma version 3-2012; www.nccn.org Bianchi-Scarrà G, Grammatico P, Genuardi M, Pasini B. Raccomandazioni per consulenza e test genetico nel melanoma ereditario: Gruppo SIGU-ONC; 2004. Disponibile sul sito: http://www.sigu.net/index.php?option=com_docman&task=cat_view&gid=46&itemid=7 8&limitstart=15 (ultimo accesso 4 aprile 2011) Leachman SA, Carucci J, Kohlmann W, et al. Selection criteria for genetic assessment of patients with familial melanoma. J Am Acad Dermatol. 2009 Oct; 61 (4):677.e1-14. 4 RESPONSABILITÀ Medico Dermatologo: è responsabile della raccolta dell anamnesi personale e familiare del paziente, della valutazione dei fattori di rischio per lo sviluppo del melanoma, della visita dermatologica e dell esame dermatoscopico delle pigmentate cutanee. Il PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 5/52

dermatologo inoltre archivia le immagini cliniche e foto- o video-dermatoscopiche nella base di dati informatica. È suo compito individuare le lesioni cutanee sospette che devono essere sottoposte a biopsia o asportazione per esame istologico. Il dermatologo propone l intervento chirurgico al paziente informandolo verbalmente in maniera comprensibile ed esauriente, rispondendo in modo chiaro alle sue eventuali domande, consegnando il materiale informativo scritto e raccogliendo il consenso informato firmato dal paziente. Il dermatologo dà inizio alla gestione integrata multidisciplinare del paziente con melanoma cutaneo, e dopo la diagnosi contribuisce alla programmazione delle visite e degli esami strumentali periodici in corso di follow-up in base allo stadio clinico-patologico della malattia e alle condizioni generali del paziente. Il dermatologo, l oncologo, il chirurgo, il chirurgo plastico, il pediatra oncologo, il ginecologo comunicano la diagnosi istologica e consegnano al paziente il referto dell esame istologico. Medico Oncologo: con i colleghi del gruppo multidisciplinare prende parte alla definizione della strategia diagnostico-terapeutica per il paziente sottoposto ad intervento chirurgico concordando il completamento della stadiazione post-operatoria e l indicazione ai vari tipo di terapie in base al quadro clinico. Se malattia ad alto rischio, e/o se indicazione a terapia medica adiuvante, prende in carico il paziente fissando la prima visita oncologica ed effettua le visite di follow-up in accordo con le indicazioni del PDTA e concerto con i colleghi del gruppo multidisciplinare. È responsabile della impostazione della terapia medica e del programma di rivalutazione clinico-strumentale nella fase di malattia avanzata. È attivo nell evidenziare e segnalare ai colleghi di riferimento eventuali problematiche psicologiche e sociali preesistenti la patologia oncologica o conseguenti ad essa, funzione essenziale per garantire al meglio la recezione delle cure e l adesione ai trattamenti. Promuove e conduce sperimentazioni cliniche in ambito di terapia medica, finalizzate a garantire alle pazienti le cure più innovative e collaborare al progresso scientifico. Medico Chirurgo Oncologo e Plastico: costituiscono lo staff che gestisce il percorso chirurgico del melanoma. Il Chirurgo Plastico e il Chirurgo Oncologo PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 6/52

possono avere entrambi il primo contatto con il paziente inviato agli ambulatori di Chirurgia Generale dal Medico di Medicina Generale o dai colleghi Dermatologi, mentre il Chirurgo Plastico nell ambulatorio di Chirurgia Plastica valuta il paziente proposto dal collega Dermatologo responsabile del percorso per il melanoma: entrambi i chirurghi possono quindi eseguire l escissione della primitiva lesione, che viene praticata in caso di sospetto diagnostico clinico o dermatoscopico di melanoma. Acquisita la diagnosi di malignità e completata la stadiazione, il caso viene discusso tra il chirurgo Oncologo e il chirurgo Plastico, al paziente viene illustrato il programma terapeutico, consegnati il referto collegiale e le note informative descrittive delle procedure chirurgiche quali la radicalizzazione della lesione e la biopsia del linfonodo sentinellache dovranno essere eventualmente effettuate. E responsabilità sia del Chirurgo Oncologo sia del Chirurgo Plastico inserire il paziente in lista di attesa chirurgica dopo che lo stesso abbia espresso consenso all intervento proposto. Entrambi i chirurghi saranno presenti durante il primo atto operatorio: il Chirurgo Plastico esegue la radicalizzazione della lesione mentre il Chirurgo Generale effettua la biopsia del linfonodo sentinella o la dissezione linfonodale distrettuale. L indicazione alla biopsia del linfonodo sentinella nel bacino linfonodale di pertinenza, previa linfoscintigrafia con tecnezio radioattivo ed iniezione intradermica di 2 ml di colorante vitale in prossimità della cicatrice della pregressa exeresi del melanoma, è data da: Spessore di Breslow 1mm (può essere proposta al paziente, in situazioni particolari tra cui soggetti di giovane età in buone condizioni generali, la biopsia del linfonodo sentinella per melanomi con spessore di Breslow compreso tra 0,75mm e 1mm) Ulcerazione spontanea Presenza di 1 mitosi/mm 2 Se il linfonodo sentinella risulta istologicamente coinvolto da metastasi di melanoma, si deve procedere a linfoadenectomia radicale del bacino linfonodale di riferimento. Il followup chirurgico viene eseguito indifferentemente da entrambi i chirurghi negli ambulatori di Chirurgia Generale. PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 7/52

Medico Radiologo: con i colleghi del gruppo multidisciplinare prende parte alla definizione della strategia diagnostico-terapeutica per il paziente da sottoporre ad intervento chirurgico ed al completamento della stadiazione pre- e post-operatoria secondo in accordo con in TNM. Valuta l indicazione all impiego delle differenti metodiche di imaging da utilizzarsi durante la stadiazione e il follow up. È parte integrante dell equipe multidisciplinare responsabile della gestione diagnostico-terapeutica del paziente affetto da melanoma cutaneo e collabora alle sperimentazioni in ambito clinico-terapeutico. Medico Anatomopatologo: è responsabile della presa in carico e della gestione del materiale bioptico/chirurgico, sul quale formula la diagnosi istopatologica morfologica, secondo linee guida internazionali; valuta tutti gli indicatori (spessore lesionale, stato dei margini, ecc.) utili alla stadiazione (ptnm); è responsabile di una serie di indagini biologico-funzionali, con valenza prognostica e predittivo-terapeutica, effettuate con l ausilio di metodiche immunostochimiche e molecolari (melanoma FISH test e ricerca mutazioni BRAF); è parte integrante dell equipe multidisciplinare responsabile della gestione diagnostico-terapeutica del paziente affetto da melanoma cutaneo e collabora alle sperimentazioni in ambito clinico-terapeutico. Medico Oculista: è responsabile della valutazione clinica del paziente in qualità di screening per le possibili localizzazioni extra-cutanee del melanoma a livello oculare. In caso di negatività il paziente viene rimandato al medico dermatologo con il quale si stabilirà un timing per i controlli futuri. In caso di positività e quindi di riscontro di lesioni sospette o certe a livello oculare, il medico oculista, sempre in accordo con il medico dermatologo, dovrà stabilire il percorso diagnostico-terapeutico migliore per il paziente. Tale percorso avrà come primo step l accertamento della natura della lesione pigmentata ed in secondo luogo la decisione della strategia terapeutica chirurgica o conservativa. Medico Ginecologo: compito del ginecologo nella valutazione delle pazienti con melanoma cutaneo vulvare o di altre sedi è l esclusione di una lesione associata mucosa a PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 8/52

livello vaginale e cervicale mediante l esame colposcopico per individuare precocemente lesioni a carico di tali organi. L ecografia pelvica transvaginale associata consente di escludere possibili lesioni ovariche, primitive o secondarie. Medico Otorinolaringoiatra: è responsabile della valutazione della lesione primitiva a livello del distretto cervico facciale e della ricerca di eventuali metastasi linfonodali loco regionali. In accordo con il dermatologo e l oncologo medico decide il trattamento chirurgico più adeguato al fine di ottenere una radicalità oncologica. Si prende inoltre carico di decidere il trattamento ricostruttivo che si avvale sia di lembi loco regionali che di lembi a distanza se l estensione della lesione ne rendesse necessario l uso. Nel caso fosse necessario attuare la procedura del linfonodo sentinella lo specialista ORL avrà il compito di organizzare la procedura di ricerca (scintigrafia) e la sua asportazione chirurgica. Il paziente, una volta trattato e guarito dalla procedura chirurgica, sarà affidato all oncologo per un eventuale trattamento adiuvante. Medico specialista in Genetica medica: Il genetista si fa carico del counseling genetico e dei dati raccolti dal paziente e dai suoi familiari. Va precisata la libertà del paziente di non venire a conoscenza dei risultati delle indagini sul suo materiale biologico e/o su quello dei suoi familiari. L equipe di genetica si fa carico inoltre dell informazione al paziente sul significato del test e sulle modalità di gestione delle informazioni con esso eventualmente ottenute e finalizzate al follow-up clinico. Infine il personale di laboratorio è responsabile della corretta conservazione e processazione dei campioni biologici. Assunzione di responsabilità da parte del genetista nel counseling genetico sui dati raccolti dal paziente e dai suoi familiari, tenuto conto anche della libertà del paziente di non venire a conoscenza dei risultati delle indagini sul suo materiale biologico e/o su quello dei suoi familiari. È inoltre responsabilità dell equipe di genetica l informazione al PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 9/52

paziente sul significato del test e sulle modalità di gestione delle informazioni con esso eventualmente ottenute e finalizzate al follow-up clinico. Infine il personale di laboratorio è responsabile della corretta conservazione e processazione dei campioni biologici. Medico Oncologo Radioterapista: è responsabile della valutazione clinica del paziente e della determinazione dell indicazione al trattamento. Definisce il programma di trattamento radioterapico (intento, volumi, dosi, frazionamento). Indica le modalità tecniche del trattamento richieste dalla situazione clinica e dalle condizioni specifiche del paziente (procedura di simulazione, posizione del paziente, accessori per il posizionamento e la contenzione, protezione degli organi critici, ecc.); tali indicazioni sono discusse con l esperto in fisica medica per la preparazione del piano dosimetrico di trattamento e trasmesse al tecnico di radioterapia per le operazioni di sua competenza. Illustra al paziente il programma e gli effetti attesi aiutandolo nella compilazione del consenso informato. Sceglie la tecnica più idonea per la realizzazione del programma di trattamento e per tale scelta si avvale della collaborazione dell esperto in fisica medica che cura la stesura del piano dosimetrico di trattamento; si raccomanda che il piano dosimetrico di trattamento, manuale o computerizzato, sia certificato congiuntamente all esperto in fisica medica per le rispettive responsabilità. Verifica le condizioni iniziali di trattamento (set-up) ed effettua un controllo periodico della corretta esecuzione del trattamento. Esegue un controllo clinico del paziente durante il trattamento per il monitoraggio degli effetti tossici e della risposta terapeutica. Inoltre è responsabile di ogni decisione riguardante la prescrizione di terapie associate e di supporto e la eventuale sospensione del trattamento o le sue modifiche. Compila e aggiorna la cartella clinica, programma e gestisce i controlli clinici del paziente dopo la fine del trattamento radioterapico e registra un eventuale effetto tossico grave e/o il decesso del paziente. Si occupa dell inserzione, nei reparti in cui si svolge attività di brachiterapia, dei vettori dei preparati radioattivi, eventualmente in collaborazione con altri specialisti, e successivo PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 10/52

caricamento dei medesimi, sulla base del piano di trattamento definito congiuntamente all Esperto in fisica medica. Tecnico Sanitario di Radiologia Medica operante presso la Radioterapia Oncologica Partecipa alla programmazione e organizzazione del lavoro e all elaborazione di progetti nell ambito della struttura in cui opera nel rispetto delle proprie competenze. Programma e gestisce l erogazione delle prestazioni di sua competenza in collaborazione diretta con il medico radioterapista e con l esperto in fisica medica secondo i protocolli preventivamente definiti. Esegue e coordina tutte le operazioni necessarie ad iniziare il piano di trattamento secondo le indicazioni del medico radioterapista e dell esperto in fisica medica, provvedendo in particolare all acquisizione dei dati relativi al posizionamento del singolo paziente e delle immagini per la determinazione dei volumi e per lo studio della disposizione dei fasci. Collabora alla determinazione della distribuzione di dose che viene congiuntamente approvata dal medico radioterapista e dall esperto in fisica medica. Prepara i dispositivi ausiliari da applicare per il trattamento quali i mezzi di immobilizzazione del paziente, le schermature e i compensatori personalizzati, ecc. Effettua il controllo della centratura e dei dispositivi di schermatura e di immobilizzazione al simulatore ed effettua il trattamento radioterapico secondo le indicazioni contenute nella cartella di trattamento ed è responsabile della loro corretta applicazione. Registra i dati di ogni singolo trattamento e tutte le eventuali modifiche secondo modalità definite. Tiene in efficienza la strumentazione dosimetrica in dotazione alla SC Fisica e utilizzata in radioterapia, con i relativi accessori, secondo il programma di CQ stabilito dall esperto in fisica medica. Esegue le operazioni di controllo di efficienza degli impianti a lui affidati ed effettua la loro predisposizione all uso. Partecipa direttamente all espletamento del programma di CQ delle unità di trattamento e di simulazione dei relativi sistemi accessori, effettuando misure dosimetriche di uso corrente e la rilevazione dei parametri geometrici secondo procedure definite su indicazione dell esperto in fisica medica. PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 11/52

Cura l archiviazione e l aggiornamento della documentazione prodotta nell espletamento della propria attività e degli strumenti e dei materiali di consumo direttamente utilizzati; Nei reparti nei quali si svolge attività di brachiterapia, cura: Allestimento dei preparati radioattivi; Recupero e l immagazzinamento delle sorgenti; Esecuzione delle operazioni di controllo delle eventuali contaminazioni; Esecuzione delle operazioni di decontaminazione degli oggetti e degli ambienti; Tenuta e aggiornamento del registro di carico e scarico del materiale radioattivo del reparto. Tecnico Sanitario di Laboratorio Biomedico operante presso l Anatomia Patologica: coadiuva il medico Anatomopatologo nella presa in carico e nella gestione del materiale bioptico/chirurgico; in particolare, è responsabile della processazione, dell inclusione, del taglio e della colorazione delle sezioni istologiche, esegue le indagini immunoistochimiche e allestisce il materiale per le indagini bio-molecolari. Esperto in fisica medica: dipende dalla Struttura Complessa Fisica. Le attività dell esperto in fisica medica sono quelle dirette prevalentemente alla valutazione preventiva, ottimizzazione e verifica delle dosi impartite nelle esposizioni mediche, nonché ai controlli di qualità degli impianti radiologici. La figura dell esperto in fisica medica concorre, nell ambito del processo di ottimizzazione, alla scelta delle attrezzature, ai programmi di gestione della qualità e alla radioprotezione del paziente. In particolare, i compiti e le responsabilità dell esperto in fisica medica in radioterapia sono qui di seguito specificati: Taratura, secondo protocolli nazionali o internazionali, di tutte le sorgenti impiegate in radioterapia, relativa registrazione e certificazione all uso clinico; Definizione dei livelli di accuratezza e di tolleranza relativi ai parametri di funzionamento delle apparecchiature di terapia sia per fasci collimati esterni che per brachiterapia, nonché delle apparecchiature, degli accessori e dei sistemi di supporto alla terapia quali TC, simulatori, sistemi per l elaborazione del piano di PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 12/52

trattamento (Treatment Planning System, TPS), sistemi di immagine portale, unità di diagnostica classica e di ogni dispositivo modificatore del fascio radiante; Partecipazione alle fasi di progettazione delle strutture destinate agli impianti per radioterapia affinché queste siano rispondenti alle esigenze funzionali previste e agli standard previsti dalla normativa vigente; Effettuazione delle prove di accettazione delle apparecchiature per radioterapia, prima della consegna per l uso clinico, e controllo di tutti i sistemi dosimetrici in dotazione, acquisizione dei dati dosimetrici di base dei fasci (l esperto in fisica medica predispone le procedure di CQ, le prove di funzionamento, le prove di stato e di costanza, la loro frequenza e i relativi livelli di tolleranza; indica per le diverse tecniche l accuratezza dei dati e la loro conformità; è responsabile del programma continuativo di CQ delle apparecchiature e assicura che le unità di radioterapia e i sistemi per i piani di trattamento continuino ad operare nel rispetto delle specifiche inizialmente dichiarate); Inserimento dei dati di base dei fasci di ogni sorgente nel sistema per la pianificazione del trattamento (è compito dell esperto in fisica medica assicurarsi che tali dati siano tabulati in una forma facilmente verificabile); Verifica del corretto funzionamento delle apparecchiature dopo ogni intervento di manutenzione o riparazione, prima della riconsegna per l uso clinico; Messa a punto delle procedure per il calcolo della dose assorbita; Stesura dosimetrica del piano di trattamento e sua ottimizzazione per ogni singolo paziente, secondo le indicazioni cliniche fornite dal medico radioterapisti (si raccomanda che il piano dosimetrico di trattamento computerizzato o manuale sia congiuntamente certificato dall esperto in fisica medica, e dal medico oncologo radioterapista per le rispettive responsabilità); Partecipazione alle procedure di simulazione e alla prima seduta, per i trattamenti più complessi in accordo con il medico oncologo radioterapisti; Messa a punto delle procedure e dei programmi di dosimetria in vivo; Addestramento teorico e pratico, inerente l applicazione della fisica delle radiazioni alla medicina, del personale coinvolto nelle procedure radioterapiche; PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 13/52

Applicazioni d informatica e gestione delle immagini in radioterapia Coordinatore Infermieristico è responsabile del coordinamento e gestione di tutte le figure infermieristiche e di supporto, dedicate all attività assistenziale delle SS.CC. di Chirurgia, di Dermatologia o dei Servizi coinvolti in tale percorso. Contribuisce a raggiungere gli obiettivi organizzativi attraverso una funzione di guida e di stimolo dei componenti del suo team. Verifica la corretta applicazione del PDTA, del Piano di Assistenza e delle Istruzioni Operative correlate, da parte del Team Infermieristico. Valuta la qualità dell assistenza infermieristica erogata al fine di mantenere o aumentare la soddisfazione dei Pazienti e degli Operatori. É responsabile del corretto utilizzo di personale e dell appropriatezza della distribuzione di livelli di responsabilità del personale che coordina. Organizza le attività dei componenti dell équipe attraverso l elaborazione di piani di lavoro o indirizzando verso il conseguimento degli obiettivi prestazionali; verifica l operato prestazionale ed il raggiungimento degli obiettivi, garantendo la presenza di tutti i supporti tecnici e materiali; crea le relazioni ed i collegamenti tra tutti gli operatori; si avvale di strumenti operativi quali le procedure, Istruzioni Operative, Documentazione Infermieristica per l area assistenziale; modula l organizzazione del lavoro. Infermiere operante presso la SC di Radioterapia L infermiere è l'operatore sanitario responsabile dell'assistenza e garantisce la presa in carico della persona per: creare risorse educative, identificare i fattori di rischio connessi alla cura con radiazioni; ricevere informazioni da pazienti e professionisti delle cure per individuare i fattori di rischio e i bisogni assistenziali dei pazienti; fornire informazioni laddove siano ridotte o migliorabili; essere di supporto nella continuità delle cure. L infermiere: Costituisce il dossier clinico del paziente; Prende in carico e raccoglie i dati nella cartella infermieristica; PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 14/52

Gestisce l educazione sanitaria e controlla le informazioni recepite; Garantisce con supporto tecnico professionale al medico durante le visite, la preparazione alle varie procedure, anche d emergenza; Supporta in continuità di cure: segue i problemi emotivi e clinici dei pazienti nel tempo; Crea i percorsi assistenziali di cui è responsabile; Si rapporta con il personale assistenziale, all assistito e alla sua famiglia; È coinvolto nel lavoro d equipe; Pianifica l assistenza infermieristica in riferimento al metodo e allo strumento di lavoro; Applica protocolli e linee guida; Pianifica il lavoro assistenziale di supporto per verificarne i risultati; Conosce in modo approfondito le patologie maggiormente trattate presso la Struttura; Effettua medicazioni ai pazienti che ne necessitano in corso di radioterapia; Gestisce l armadio farmaceutico compresa la richiesta farmaci informatizzata, ha padronanza nella richiesta e utilizza in modo corretto i materiali e i presidi presenti nella Struttura; Possiede autonomia d azione in situazioni di emergenza/urgenza con rapidità, precisione, competenza; Utilizza, attrezza il carrello per le urgenze; Rispetta e fa rispettare la privacy. Infermiere operante presso la SC di Dermatologia: ha la responsabilità di attivare una serie d interventi che mirino a soddisfare i bisogni, impliciti ed espliciti, del paziente seguendo un percorso che garantisca i criteri di appropriatezza, efficacia, sicurezza, efficienza ed equità. Per raggiungere tali obiettivi è necessario che il modello, cui si fa riferimento per la determinazione del piano assistenziale, garantisca le esigenze di continuità, coordinamento, uniformità e condivisione del processo di cura. PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 15/52

Il modello di riferimento adottato vede la fase di accertamento come il punto di partenza nella definizione del piano assistenziale, permette cioè di individuare i bisogni che l utente non è in grado di soddisfare autonomamente, di formulare le diagnosi infermieristiche e quindi programmare, attuare ed in fine controllare l intero percorso assistenziale. L'Infermiere assegnato alla S.C. Chirurgica: è responsabile della presa in carico del Paziente affetto da melanoma: partecipa all'identificazione dei bisogni del Paziente, in stretta collaborazione ed interazione con la Persona e la Famiglia, al fine di individuarne le potenzialità residue e di collaborazione e adesione al Percorso Assistenziale. Dall'accurata analisi dei dati raccolti, l'infermiere, formula, per ogni categoria di bisogni, le diagnosi infermieristiche e formula i relativi obiettivi assistenziali; pianifica, gestisce e valuta l'intervento assistenziale infermieristico; garantisce la corretta applicazione delle prescrizioni diagnostico-terapeutiche; agisce sia individualmente che in collaborazione con gli altri professionisti sanitari e sociali, avvalendosi ove necessario e secondo sua facoltà, dell'opera del personale di supporto, di cui è responsabile diretto. Educa la persona, la famiglia ed i care giver. É responsabile quindi dell assistenza infermieristica che ha natura tecnica, relazionale ed educativa, garantendo così il carattere olistico e globale della prestazione rivolte alla Persona affetta da tale Patologia. Analizza e sintetizza i dati per definire i problemi infermieristici e interdisciplinari, valuta la pertinenza e l appropriatezza degli interventi assistenziali erogati nelle diverse fasi del percorso. Concorre a definire gli obiettivi del paziente sia sul piano fisico, che sul piano funzionale, psicologico, sociale e ambientale; verifica che le prestazioni/attività erogate alla paziente siano in linea con i protocolli adottati. Fornisce informazioni specifiche sulle procedure che la paziente dovrà effettuare, al fine di ridurre lo stress emozionale. Verifica l'adeguatezza del Percorso diagnostico - terapeutico assistenziale dal punto di vista assistenziale. PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 16/52

Infermiere di Sala Operatoria: è responsabile dell accoglienza e identificazione della paziente nel Blocco Operatorio e trasferimento in Sala Operatoria. Verifica, durante la fase pre-operatoria, che sia presente la documentazione clinica necessaria all intervento chirurgico, tutti i dati necessari per poter pianificare l assistenza infermieristica durante l intervento chirurgico. Predispone e verifica le apparecchiature, i farmaci, i dispositivi medici ed i ferri chirurgici necessari all intervento chirurgico, verifica inoltre i processi di sterilizzazione. Compila la Check list relativa alla Sicurezza in Sala operatoria, adottata dalla Fondazione, per la parte di competenza. Effettua annotazioni e registrazioni sulla documentazione informatizzata inserita all interno del programma Ormawin, per la parte di competenza. Esegue il Time Out in collaborazione con il Team Operatorio. Collabora con il Team operatorio durante l esecuzione dell intervento chirurgico, e durante il monitoraggio post operatorio, Operatore di supporto L operatore di supporto opera, coopera e collabora come da indicazioni del profilo di appartenenza e secondo i piani di attività presenti nella struttura. PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 17/52

5. FLOW CHART DELLE ATTIVITÀ PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 18/52

6 STEP DEL PERCORSO 6.1 Visita dermatologica di screening ed esame dermatoscopico delle lesioni pigmentate cutanee sospette La visita dermatologica inizia con l anamnesi, la valutazione e la registrazione in cartella clinica dei fattori di rischio per melanoma: fototipo cutaneo, pregresse ustioni solari in età infantile, numero e tipo di nevi melanocitari, storia personale o familiare di melanoma e di carcinoma del pancreas, immunodepressione. Il paziente è invitato a spogliarsi completamente tenendo solo gli indumenti intimi (mutande ed eventualmente reggiseno) e a coricarsi sul lettino in posizione supina. Il dermatologo procede all esame di tutta la cute e delle mucose visibili (congiuntiva, mucosa orale e genitale) segnando le neoformazioni pigmentate che per morfologia clinica non siano sicuramente classificabili come benigne. La stessa procedura viene poi eseguita con il paziente in posizione prona. Vengono esaminati i glutei, i genitali esterni e le mammelle, facendo rivestire il paziente subito dopo l ispezione per ridurre il disagio psicologico. È nota per un elevata percentuale di melanomi una correlazione tra l aspetto clinico, l istotipo e la topografia (lentigo maligna, melanoma a diffusione superficiale, melanoma lentigginoso acrale e melanoma nodulare). Caratteristiche cliniche di riferimento, ma non patognomoniche del melanoma sono: Asimmetria della lesione; Bordi irregolari; Variegatura del colore; Diametro maggiore a 5 mm; Espansione irregolare, l elevazione rispetto al piano cutaneo per la comparsa di nodularità e l evoluzione delle caratteristiche morfologiche nel corso del tempo, tra cui anche la regressione di parti della lesione. La sensibilità della diagnosi clinica da parte di dermatologi con esperienza specifica è superiore al 70%. Per migliorare ulteriormente l accuratezza diagnostica clinica (circa 30% delle lesioni) s impiega la dermatoscopia (o dermoscopia o microscopia ad epiluminescenza), una metodica diagnostica non invasiva per lo studio in vivo delle lesioni cutanee. Queste comprendono lesioni pigmentate melanocitarie (nevi congeniti e acquisiti, PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 19/52

comuni, atipici, lentiggini da PUVA) e non-melanocitarie (cheratosi seborroica, emangioma trombizzato, dermatofibroma e carcinoma basocellulare pigmentato) e altre neoformazioni non pigmentate (emangioma, carcinoma basocellulare e carcinoma squamocellulare). Le lesioni clinicamente dubbie sono esaminate con il dermatoscopio manuale e/o con un sistema di foto-/videodermatoscopia digitale. Dall integrazione dell ispezione clinica e dell esame dermatoscopico si configurano due possibilità: per le lesioni diagnosticate come maligne o con alta possibilità di esserlo si esegue la biopsia escissionale o incisionale per esame istologico; lesioni per le quali persiste il dubbio e che necessitano di essere seguite nel tempo saranno digitalizzate e memorizzate con un sistema di foto-/videodermatoscopia digitale e monitorate periodicamente. 6.2 Asportazione chirurgica Le lesioni con sospetto clinico e/o dermatoscopico di melanoma sono sottoposte ad escissione chirurgica. In considerazione della rarità di questo tumore in età pre-puberale, l escissione diagnostica di una lesione pigmentata nel bambino è indicata solo in caso di fondato sospetto di malignità (rapida evoluzione, morfologia chiaramente atipica). È da ritenere ingiustificata l asportazione di un nevo che compare ex novo in un bambino, o che mostri qualche variazione, finché ciò avviene in modo progressivo e omogeneo. Contrariamente a quanto si consiglia nell adulto, è quindi giustificato un atteggiamento di attesa, soprattutto prima dell adolescenza. L approccio può essere più aggressivo in casi particolari (sindrome del nevo displastico familiare, nevi giganti, xeroderma pigmentoso). L asportazione chirurgica è la terapia d elezione per il melanoma. Ogni lesione sospetta è documentata fotograficamente prima dell asportazione. Al fine di ottenere un campione anatomo-patologico di qualità ottimale e di permettere la valutazione istologica dei margini di resezione, per le lesioni clinicamente e/o dermatoscopicamente sospette è generalmente indicata la biopsia escissionale (exeresi) dell intera lesione, effettuata sulla cute perilesionale apparentemente indenne, ad una profondità sufficiente a garantire l asportazione completa (epidermide, derma ed PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 20/52

ipoderma). Sono ritenuti sufficienti margini di 1-3 mm per asportare radicalmente la maggior parte delle lesioni melanocitarie atipiche. L escissione è effettuata mediante una losanga. L asportazione alla base ( shave ) non è raccomandata in nessuna delle lesioni melanocitarie sospette. Quest ultima tecnica è da riservare alle lesioni melanocitarie benigne, il cui impiego ha finalità estetiche che esulano da questo contesto. Margini clinicamente indenni ma conservativi di biopsie escissionali, orientati lungo gli assi longitudinali alle estremità, permettono l eventuale successiva radicalizzazione (o ampliamento) dell exeresi, e qualora indicato, l esecuzione della biopsia del linfonodo sentinella. La biopsia incisionale, con bisturi cilindrico (o punch ), di una sola parte della lesione non dovrebbe essere eseguita nei casi in cui una biopsia escissionale è tecnicamente possibile. La biopsia incisionale della parte clinicamente e/o dermoscopicamente più atipica della lesione è un opzione accettabile in alcune circostanze, come la sede acrale o al volto, o per lesioni molto estese. Il campione della lesione prelevato con la biopsia incisionale può non essere sempre rappresentativo dello spessore di Breslow massimo della lesione. Le biopsie incisionali sono più difficili da interpretare istologicamente. Qualora una biopsia incisionale fosse inadeguata o insufficiente per formulare una diagnosi istologica o per eseguire una stadiazione patologica accurata, la biopsia deve essere ripetuta. Studi clinici su ampie casistiche di pazienti sottoposti a biopsia incisionale non hanno dimostrato un ruolo prognostico peggiorativo di questa tecnica rispetto alla biopsia escissionale completa. Quando si effettua una biopsia di una lesione ungueale sospetta (melanonichia striata, pigmentazione diffusa o alterazioni melanotiche, ulcerazione), si dovrebbe ottenere un campione bioptico che comprende la matrice ungueale. Considerata la complessità anatomica dell unghia e la frequente insorgenza del melanoma nella matrice ungueale, è indicato che le lesioni ungueali sospette siano esaminate dal dermatologo e biopsiate da uno specialista con conoscenza anatomica della struttura del complesso ungueale e competenza nella biopsia di questa sede. PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 21/52

Per lesioni sub-ungueali sospette, la lamina ungueale deve essere rimossa anche parzialmente, ma in maniera sufficiente da rendere accessibile la lesione sottostante per una biopsia incisionale o escissionale. Tutte le lesioni melanocitarie o di sospetta natura melanocitaria asportate chirurgicamente devono essere sottoposte ad esame istologico ed inviate all Anatomia Patologica. I dati anagrafici del paziente, la data di nascita, il sesso, la sede anatomica della lesione, le sue dimensioni, la tecnica bioptica impiegata (losanga, biopsia incisionale, shave, etc.) e il sospetto diagnostico clinico devono essere riportati in modo chiaro e completo sul modulo di richiesta per l esame istologico, che accompagna il campione bioptico o il pezzo operatorio. 6.3 Esame istologico L Accettazione del laboratorio della S.C. Anatomia Patologica prende in carico il campione, di norma inviato in apposito contenitore a perdere contenente fissativo formalinico (in casi particolari, previ accordi, il materiale può essere invece inviato a fresco), corredato dal foglio di richiesta. Si procede quindi alla registrazione dei dati anagrafici con verifica della tipologia del materiale inviato e viene assegnato un numero istologico progressivo unico e non ripetibile, identificativo del Paziente. Il materiale è trasferito alla Sala Prelievi del laboratorio e collocato in armadi aspirati in attesa del completamento della fase di fissazione (24-36 ore), per la successiva valutazione da parte del Medico campionatore; quest ultimo procede alla descrizione macroscopica (con eventuale documentazione fotografica) del campione ed alla sua riduzione mediante una serie di prelievi utili alla completa evidenziazione lesionale e dello stato dei margini. PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 22/52

Descrizione macroscopica, mod. da linee guida CAP (College of American Pathologists) Procedura: Biopsia shave Biopsia punch Biopsia incisionale Biopsia escissionale Escissione di recidiva campione chirurgico da allargamento di pregressa escissione Altro (specificare): Dimensioni del campione Dimensioni principali: cm x cm (spessore cm ) Dimensioni lesionali: Dimensioni principali: cm x cm Spessore: cm Distanza dai margini chirurgici del campione (laterali, profondo): cm Pigmentazione macroscopica: Assente Presente, diffusa Presente, focale/disomogenea Margini di accrescimento Regolari/irregolari Netti/sfumati Eventuali lesioni satellite: Assenti Presenti Allo scopo di evitare perdita di materiale diagnostico i prelievi di piccole dimensioni (incisionali tipo shave o punch) vengono invece interamente inclusi. In caso di prelievi escissionali, i margini del campione vengono sempre contrassegnati con inchiostro di china. In seguito, i prelievi, collocati in appositi contenitori (bio-cassette) muniti di numero identificativo, sono avviati dal personale tecnico addetto, alla processazione automatica overnight. Seguono la fase d inclusione in paraffina liquida e di taglio. Dalle inclusioni sono ricavate sezioni microtomiche dello spessore minimo di 3 m che vengono poi colorate in via automatica con ematossilina-eosina (EE) e consegnate al Medico patologo per la lettura e la refertazione. PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 23/52

Parametri di refertazione melanoma cutaneo, mod. da linee guida CAP (College of American Pathologists) e ADASP (Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology) Tipo istologico: melanoma, non altrimenti specificato (NAS) melanoma a diffusione superficiale melanoma nodulare lentigo maligna melanoma acro-lentiginoso melanoma desmoplastico melanoma insorto su nevo blu melanoma insorto su nevo congenito gigante melanoma del bambino melanoma nevoide melanoma persistente altro (specificare): Tipo cellulare prevalente (epitelioide, fusato, misto, small cell) Quantità di pigmento presente negli elementi neoplastici Fase di crescita (radiale, verticale, indeterminabile) Estensione verticale massima sec. Breslow (mm) Livello anatomico di Clark (livelli I-V) Stato dell epidermide sovrastante la lesione (eventuale presenza di ulcerazione); definizione del pattern intraepidermico (lentiginoso, pagetoide, in nidi, assente) Numero di mitosi per mmq (indice mitotico) Infiltrato linfocitario (TIL) (brisk vs non-brisk; lieve/moderato/intenso) Presenza ed entità dei fenomeni regressivi Risultato di eventuali indagini immunoistochimiche effettuate (es. S100, HMB45, MART-1, indice di proliferazione Mib-1/Ki-67). Stato dei margini chirurgici con distanza minima dalla neoplasia (margini laterali, margine profondo) Eventuale presenza di: o invasione vascolare o infiltrazione perineurale o microsatellitosi o desmoplasia o reazione stromale mixoide Eventuale presenza di residui di precedente lesione nevica (composta, congenita, atipica, non specificabile) Nei casi previsti, stadiazione patologica con sistema ptnm [sec. American Joint Committee on Cancer. Cancer Staging Manual (Seventh edition). Springer Verlag, New York, Berlin, Heidelberg, 2009] PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 24/52

In caso d invio del linfonodo sentinella, si procede secondo le linee guida e protocollo indicate dall EORTC Melanoma Group (Cook et al, 2003). Il linfonodo, fissato in formalina è suddiviso in due metà speculari, incluso ed esaminato fino ad esaurimento del campione con sezioni istologiche a più livelli; le sezioni colorate con EE sono alternate a sezioni non colorate per consentire, se necessario, l effettuazione di eventuali immunocolorazioni per la ricerca di micrometastasi. Parametri di refertazione linfonodo sentinella per melanoma cutaneo Numero di linfonodi sentinella esaminati Numero totale delle sezioni esaminate istologicamente Risultato delle indagini immunoistochimiche (HMB45, S100, MART-1) Numero di linfonodi metastatici con annotazione di: Estensione tumorale perinodale: Presente Assente Indeterminabile Dimensione massima del focus metastatico di maggiori dimensioni: (mm) Localizzazione linfonodale del tumore metastatico Subcapsulare Parenchimale Subcapsulare e parenchimale In caso d invio di linfoadenectomia loco-distrettuale, il campione chirurgico comprendente una variabile quantità di tessuti molli, è descritto e misurato; si procede poi all isolamento, al conteggio, alla misurazione, ed al campionamento dei linfonodi eventualmente reperiti (con sezionamento ove necessario). Parametri di refertazione linfoadenectomia loco-distrettuale per melanoma cutaneo Numero di linfonodi reperiti/esaminati Numero di linfonodi metastatici Estensione tumorale perinodale: Presente Assente Indeterminabile PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 25/52

Inoltre, sulla base dei più recenti avanzamenti delle conoscenze biologiche e nell ottica di un costante ampliamento e miglioramento delle metodologie diagnostiche e prognosticopredittive, il nostro laboratorio è in grado di condurre, in accordo con il clinico oncologo, e su casi selezionati, una serie di indagini ancillari genetico-molecolari. Diagnostica e studio biologico-molecolare del melanoma cutaneo Ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) con sonde per: RREB1 (Vysis ) MYB (Vysis ) CCND1 (Vysis ) CEP6 (Vysis ) Valutazione dello status mutazionale del gene BRAF In particolare, nella diagnostica differenziale tra melanoma e lesioni melanocitarie atipiche la tecnica FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) consente di indagare alcune specifiche aberrazioni cromosomiche (melanoma FISH test). A tal fine, sono disponibili alcune sonde specifiche ad uso diagnostico, disegnate per individuare il numero di copie dei geni RREB1 (6p25), MYB (6q23), CCND1 (11q13) ed il centromero del cromosoma 6 (CEP6). Tali sonde sono utilizzabili efficacemente anche su sezioni di tessuto paraffinato. Il gene RREB1 è un fattore di trascrizione che lega i RAS-responsive elements (RREs). La cascata di trasduzione del segnale RAS/RAF è coinvolta nella differenziazione cellulare. Anche il gene MYB codifica per un fattore di trascrizione la cui proteina è essenziale nella regolazione ematopioetica e gioca un ruolo importante nella tumorigenesi. Il gene CCND1 fa parte della famiglia delle cicline ed è indispensabile nella progressione del ciclo cellulare; sue mutazioni, amplificazioni e/o overespressione forniscono spesso un importante contributo allo sviluppo dei tumori. PDTA 12 Protocollo Melanoma Primitivo Cutaneo Rev 1 del 18/03/2013 26/52