PROTOCOLLO AZIENDALE PER LA IDENTIFICAZIONE PRECOCE E GESTIONE FARMACOLOGICA DEL PAZIENTE AFFETTO DA SEPSI

PROTOCOLLO AZIENDALE PER LA IDENTIFICAZIONE PRECOCE E GESTIONE FARMACOLOGICA DEL PAZIENTE AFFETTO DA SEPSI INDICE Premessa Pag. 1 1. Definizioni Pag. 1 2. Fattori di rischio, patogenesi e clinica Pag. 2 3. Percorso assistenziale Pag. 5 4. Gestione precoce del paziente con sepsi grave e shock settico Pag. 7 5. Management primario. Fasi A+B+C Pag. 9 6. Riferimenti bibliografici Pag. 12 Allegato 1: Terapia antibiotica empirica PREMESSA La sepsi severa e lo shock settico rappresentano patologie maggiori che interessano milioni di individui nel mondo ogni anno, uccidendone uno su 4 (e spesso più) e con un incidenza in incremento. Similarmente al politrauma, all IMA o allo stroke, la velocità e l appropriatezza della terapia somministrata nelle prime ore dopo lo sviluppo di una sepsi severa sono in grado di influenzarne la prognosi. Queste raccomandazioni hanno lo scopo di guidare il clinico che assiste il paziente affetto da sepsi severa e da shock settico, sia in un contesto di ICU (intensive care unit) che non-icu. Infatti, si è osservato che la gran parte dei miglioramenti che si possono operare sull outcome del paziente possono essere ottenuti attraverso l educazione di chi assiste il paziente affetto da sepsi severa in UO non ICU. 1. DEFINIZIONI SIRS (Sindrome da Risposta Infiammatoria Sistemica) Stato infiammatorio che coinvolge l intero organismo in assenza di chiare o presunte cause di infezione. La SIRS può essere diagnosticata quando sono presenti almeno due delle seguenti condizioni: Frequenza cardiaca superiore a 90 battiti al minuto Temperatura corporea inferiore a 36 C o febbre alta (> 38 C) Tachipnea Numero di globuli bianchi nel sangue inferiore ai 4000 per mm³ o superiore ai 12.000 per mm³, oppure aumento superiore al 10% di forme immature di neutrofili. INFEZIONE Processo patologico legato ad una risposta infiammatoria causata dall'invasione di microrganismi patogeni di tessuti o di fluidi o di cavità corporee dell ospite normalmente sterili. SEPSI I criteri diagnostici per Sepsi sono la presenza di 2 o più segni e sintomi di Sindrome da Risposta Infiammatoria Sistemica (SIRS) associati ad un focolaio di infezione documentato o presunto. 1

SEPSI GRAVE definita come la presenza di sepsi associata a una o più disfunzione di organo sepsicorrelata. SHOCK SETTICO Sepsi grave complicata da ipoperfusione tissutale e ipotensione (PAS < 90 mmhg o MAP < 60 mmhg) refrattaria al carico di liquidi e che richiede l'impiego di amine vasoattive. 2. FATTORI DI RISCHIO, PATOGENESI E CLINICA 2.1 CONDIZIONI INERENTI ALL OSPITE CHE PREDISPONGONO A COMPLICANZE SETTICHE Età estreme Interventi chirurgici e manovre invasive Deficit immunitari indotti da farmaci (immunosoppressori, corticosteroidi ecc.) Neutropenia Diabete Infezione da HIV Emopatie (leucemie, linfomi, agranulocitosi ecc.) Patologie cardio-vascolari (valvulopatie, m. reumatica, protesi valvolari ecc.) Protesi articolari (artriti settiche, osteomieliti ecc.) Traumi, ustioni, aborti settici ecc. Trapianto d organi. 2.2 ORIGINE DELLE SEPSI Infezione sistemica comunitaria (meningococciemie) Da fonte sconosciuta Infezione vie urinarie (urosepsi) Infezione vie biliari Infezioni a carico di organi addominali Infezioni da CVC (catetere venoso centrale) e altri devices Infezioni dell endocardio Infezioni di cute e tessuti molli Infezioni dell app. osteo-articolare Infezioni dell app. digerente Ustioni infette Trasmissione materno-fetale. 2.3 QUADRO CLINICO Inizio brusco con brivido, spesso, scuotente e febbre anche con valori molto elevati (40-41 ). Lingua secca, disidratazione, oliguria, apatia, sensorio obnubilato, talvolta delirio, stato generale sofferente con vomito, subittero, artralgie diffuse. All E.O.: pallore, tachicardia con polso piccolo ed ipotensione, splenomegalia, talvolta meningismo. 2

La sintomatologia clinica è espressione del danno dovuto alle tossine batteriche, ai prodotti della degradazione tissutale ed alle citochine, e richiede l immediata ospedalizzazione. La SEPSI innesca una risposta infiammatoria sistemica (SIRS), patologia questa che si manifesta anche durante quadri morbosi di natura non infettiva come pancreatite acuta, embolia polmonare, infarto del miocardio ecc. Se non adeguatamente trattata la SIRS può evolvere in uno shock settico, se sostenuta da uno stato infettivo. 3

Tab. 1 Criteri diagnostici di SEPSI: Variabili generali Temperatura >38 C o < 36 C Frequenza Cardiaca > 90/min Frequenza Respiratoria > 20 atti/minuto o PaCO 2 < 32 mmhg Alterazione dello stato mentale Edema significativo o bilancio idrico positivo > 20 ml/kg 24 ore Iperglicemia glucosio plasmatico > 140 mg/dl in assenza di diabete Variabili infiammatorie Leucociti > 12.000/mmc o < 4000/mmc o > 10% di forme immature Proteina C plasmatica due volte il valore normale Procalcitonina plasmatica due volte il valore normale Variabili emodinamiche Ipotensione arteriosa PAS < 90 mmhg MAP (pressione arteriosa media) < 70 mmhg o decremento > 40 mmhg o inferiore di due volte il valore normale Variabili di disfunzione d'organo Variabili di perfusione tissutale Ipossiemia (PaO2/ FiO2 < 300) Diuresi oraria < 0,5 ml Kg/h per più di 2 ore Creatinina plasmatica > 2 mg/dl Anomalie emocoagulative (INR > 1,5 o aptt > 60 secondi) Piastrinopenia PLT < 100.000 microlitri Ileo (assenza di peristalsi) Iperbilirubinemia (bilirubina > 2 mg / dl) Iperlattacidemia (>1 mmol/l - 9 mg/ dl) Diminuito refill capillare 4

3. PERCORSO ASSISTENZIALE DIAGRAMMA DI FLUSSO DEL PERCORSO MEDICO PS + EQUIPE INFER. MEDICO REPARTO DI DEGENZA + EQUIPE INFER. DATI ANAGRAFICI ANAMNESI ACCURATA PARAMETRI VITALI PARAMETRI CLINICI IDENTIFICAZIONE DEL PAZIENTE MANAGEMENT PRIMARIO STABILIZZAZIONE RICERCA SORGENTE INFEZIONE EVENTUALE ALLERTAMENTO INFETTIVOLOGO RIANIMATORE AVVIO CURE INTENSIVE C/O SETTING DI APPARTENENZA O EVENTUALE RICOVERO IN TERAPIA INTENSIVA CHI TRATTARE Criteri d ingresso: entrano nel presente PDTA i pazienti che presentano una INFEZIONE certa sospetta + 2 o più segni di SIRS o che mostrino segni di SEPSI GRAVE o SHOCK SETTICO. CHI TRATTA La cura effettiva dei pazienti con sepsi grave richiede l' intervento di molte figure professionali. Il percorso può iniziare in Pronto Soccorso o in qualsiasi UO del Presidio Ospedaliero dove gli operatori sanitari identificano i pazienti appropriati e ne valutano la gravità. Se il paziente, con segni di sospetta sepsi, è già in regime di ricovero (medicina generale, chirurgia generale o altra specialità) l identificazione dello stato settico e l iniziale trattamento spetterà alle equipe Mediche ed Infermieristiche pertinenti. E, comunque, il Medico di Reparto si farà obbligo di allertare per tempo l infettivologo o, se sepsi grave con il rischio di shock settico, il rianimatore. 5

PRONTO SOCCORSO / OSPEDALE Accurato esame clinico ricercando eventuali focolai sepsigeni (ascessi, protesi infette, tromboflebiti ecc.), fenomeni emorragici cutanei, segni di disfunzione d organo (vedi sepsi severa), P.A., frequenza cardiaca e respiratoria, temperatura corporea. N 2 emocolture, secondo protocolli aziendali, (da eseguirsi nei primi 30 minuti e prima dell inizio dell antibioticoterapia), emocromo completo, PT, PTT, fibrinogeno, D-dimero, elettroliti, EGA (emogasanalisi), routine d urgenza, altre indagini ritenute dirimenti. Consulenza infettivologica (urgente) o ricovero U.O.C. Malattie Infettive. Terapia antibiotica empirica entro un ora dall accesso al P.S. ECG, RX torace, altre diagnostiche per immagini (eventuali). Prelievo di campioni infetti da avviare al laboratorio di Microbiologia. Monitoraggio di: frequenza cardiaca, pressione arteriosa non invasiva, temperatura corporea, SPO 2. 6

4. GESTIONE PRECOCE DEL PAZIENTE CON SEPSI GRAVE E SHOCK SETTICO IDENTIFICAZIONE DEL PAZIENTE CON SEPSI GRAVE SHOCK SETTICO, quindi: 1) reperimento di accessi venosi adeguati: due vene periferiche (ago-cannula non < 16G) o vena centrale. 2) prelievi microbiologici come segue: 2 set di emocoltura (uno ogni 30 minuti) da vena periferica e centrale (se CVC presente da > 48 ore) per germi aerobi, anaerobi, segnalando al laboratorio analisi la sede del prelievo (periferica o centrale). urine, secrezioni bronchiali, altri liquidi biologici sospetti (es. ferite, drenaggi, ecc..) di liquor in caso di sospetta meningite. 3) Invio del materiale colturale prelevato come sopra al Laboratorio Analisi. 4) Avvio di una rapida rianimazione iniziale possibilmente entro 6 ore dalla comparsa dei sintomi applicando le seguenti manovre: ossigenoterapia e/o intubazione precoce (PaO2/FiO2) e monitoraggio EGA fluidoterapia aggressiva con cristalloidi e colloidi (30 ml /Kg) monitoraggio diuresi (0,5 ml/kg/ora) monitoraggio pressione arteriosa media e uso di amina vasoattiva se MAP <= 65 mm Hg. 5) Inizio antibiotico terapia empirica entro 1 ora o comunque il prima possibile dalla diagnosi clinica. Il medico nella scelta della terapia antibiotica empirica deve considerare: la prevalenza della flora patogena in ambito comunitario o correlato ai luoghi di cura. la sede presunta di partenza della sepsi. gli eventuali ricoveri recenti. gli eventuali precedenti isolamenti di germi e il loro pattern di resistenza. le eventuali terapie antibiotiche precedenti e/o in corso. le eventuali malattie di base associate. In assenza di ulteriori considerazioni la terapia empirica deve prevedere antibiotici attivi contro batteri Gram positivi e negativi od, anche, antimicotici se sospetta candidiasi sistemica (ALLEGATO 1). Il precoce allertamento e il conseguente intervento del medico rianimatore non può che avere effetti positivi nel partecipare alla stabilizzazione del paziente e nella condivisione delle successive scelte operative che riguardano la esecuzione delle metodiche diagnostiche e l eventuale misura chirurgica se ritenuta necessaria, oppure il tempestivo ricovero in terapia intensiva per un monitoraggio avanzato delle funzioni vitali. 7

GESTIONE PRECOCE DEL PAZIENTE CON SEPSI GRAVE E SHOCK SETTICO IN OGNI SETTING ALLERTA RIANIMATORE IDENTIFICAZIONE del PZ con SEPSI GRAVE SHOCK SETTICO (Screening routinario dei pazienti più gravi potenzialmente infetti) INFEZIONE Certa o sospetta 1.OSSIGENAZIONE Ventimask FiO2 50-100% Intubazione OT 2. SUPPORTO EMODINAMICO EMOCOLTURE 2 set da vena periferica e da CVC (se in situ da > 48 ore) Altri prelievi colturali (in base alla clinica) rachicentesi, urinocoltura, coprocoltura, escreato, tracheoaspirato, liquido pleurico/peritoneale DIAGNOSTICA PER IMMAGINI SCELTA ANTIBIOTICO -patogeno sospetto -sito di infezione -patologie concomitanti MANAGEMENT PRIMARIO Fasi A+B+C FASE A RIANIMAZIONE Da completare in 6 ore! OBIETTIVI -Pressione venosa centrale CVP 8-12 mmhg -Pressione arteriosa media MAP > 65 mmhg Diuresi >0,5 ml/kg/h -Sat. Venosa centrale (SvO2) o mista (SvO2) >70% e 65% rispettivamente Normalizzazione dei livelli di lattato FASE B DIAGNOSI FASE C ANTIBIOTICOTERAPIA EMPIRICA Entro 1 ora SEPSI SEPSI GRAVE SHOCK SETTICO SIRS Almeno 2: Temperatura > 38 C o <36 C Frequenza cardiaca > 90 bpm Frequenza respiratoria > 20 atti/min Globuli bianchi >12000 o <4000 DISFUNZIONE D ORGANO Almeno 1: SNC: agitazione, confusione, Ileo (assenza di peristalsi) Ipotensione sepsi-indotta:pas < 90 mmhg, MAP < 70 mmhg Lattacidemia > 18 mg/dl Diuresi <0,5 ml/h per più di 2 ore Creatinina > 2 mg/dl Insuff respiratoria: PaO2/FiO2 < 250 (<200 se la causa della sepsi è la polmonite) Bilirubina > 2 mg/dl EmoCoag: Plt < 100000, PT-INR>1,5 MAP < 70mmHg -non responsiva a riempimento volemico (30 ml/kg fino a PVC = 8 mmhg) -PA mantenuta con amine (es. dopamina 5 mcg/kg o noradrenalina) 8

5. MANAGEMENT PRIMARIO. FASI A+B+C 5.1 FASE A: Rianimazione iniziale Questo protocollo deve essere iniziato appena siano identificati segni di ipoperfusione poiché le misure finalizzate a migliorare la perfusione tissutale e d organo sono più efficaci quando applicate precocemente; pertanto non deve essere ritardato in attesa di una ammissione in terapia intensiva. Durante le prime 6 ore i goals da raggiungere dalla rianimazione iniziale devono includere tutti i punti seguenti : a) CVP (pressione venosa centrale) 8-12 mmhg b) MAP > 65 mmhg c) Diuresi > 0,5 ml/kg/h d) Saturazione venosa ScvO 2 70% o saturazione venosa sangue misto SvO2 65% e) Normalizzazione Lattati serici. Fase A da completare in 6 ore! RAPIDA RIANIMAZIONE INIZIALE Posizionare Catetere venoso centrale o 2 accessi venosi periferici (non <16G- 14G) O2 TERAPIA IOT GOAL PaO2/FiO2 >=300 Monitor Diuresi GOAL 0,5 ml/kg-1/h CHALLENGE di FLUIDI (30 ml/kg) Cristalloidi o colloidi GOAL CVP 8-12 mmhg MAP Monitoraggio GOAL >=65 mmhg MAP<= 65 mmhg TITOLARE VASOPRESSORE DOPAMINA NORADRENALINA MAP> 65 mmhg PROSEGUIRE MONITORAGGIO 9

5.2 FASE B/C: diagnosi e terapia precoce È documentato che la precoce identificazione della sepsi e la rapida implementazione della terapia migliora l'outcome e diminuisce la mortalità. Fasi B-C: Diagnosi e terapia precoce Sepsi sospetta Prelevare: 1) Emocoltura per germi aerobi e anaerobi (2 set, uno ogni 30 min.) da vena periferica e/o da vena centrale (se cvc in situ da + di 48 ore) 2) Urine 3) Secrezioni bronchiali 4) Altri liquidi biologici sospetti (liquido pleurico, peritoneale, da ferite..) 5) Liquor in caso di sospetta meningite INIZIO ANTIBIOTICO TERAPIA EMPIRICA (entro 1 ora) Ricerca sorgente di infezione DIAGNOSTICA PER IMMAGINI Misura di controllo Drenaggio Toilette open Nella fase III della Surviving Sepsis Campaign è stato implementato un core di raccomandazioni cioè uno screening di segni della sepsi denominato bundle applicabile nei vari ambienti ospedalieri e sviluppato per monitorare i pazienti, il cui ritardato riconoscimento si viene ad identificare come il maggior ostacolo all'inizio del trattamento. Al contrario l applicazione delle Sepsis Bundles condurrebbe ad un miglioramento della qualità nella cura della sepsi e potrebbe pertanto essere usata come base di un programma di miglioramento della performance. BUNDLE da completare entro 3 ORE 1) misura livello lattati 2) ottieni emocolture prima di somministrare antibiotici 3) somministra antibiotici a largo spettro 4) somministra 30 ml/kg di cristalloidi per trattare l'ipotensione o lattati 4 mmol/l BUNDLE da completare entro 6 ORE 1) aggiungi vasopressore se l'ipotensione non risponde al carico volemico e mantieni la MAP > 65 mmg 2) nella ipotensione persistente nonostante fluidoterapia (shock settico) o con lattati > 4 mmol /L misura la CVP (target > 8mmHg) e la Saturazione centrale di ossigeno ScvO2 (target > 70%) 3) rimisura i lattati ematici. 10

Si raccomanda di ottenere le adeguate colture prima di iniziare la terapia antibiotica prelevando i campioni biologici nelle sedi e nelle modalità indicate dalla flow-chart, se ciò non causa un ritardo nella somministrazione della antibioticoterapia. Questo è essenziale nel confermare 'infezione ed il patogeno responsabile oltre a permettere una deescalation della terapia dopo aver ricevuto il profilo di suscettibilità del germe. Il potenziale ruolo dei biomarkers per la diagnosi di infezione rimane incerto. La utilità dei livelli della procalcitonina o di altri markers (Proteina C reattiva) non sembra al momento oggetto di raccomandazione sicura, mentre in un prossimo futuro metodi non colturali ma biomolecolari es. PCR potranno essere di utilità nell'identificazione dell'agente patogeno. La procalcitonina è utile nel monitoraggio dell efficacia della terapia antibiotica nella sepsi batterica. In questa ultima edizione inoltre viene suggerito l uso del 1,3 beta glucano, mannano e anticorpo antimannano nella diagnosi differenziale della infezione con la candidiasi invasiva. Gli studi di imaging devono essere prontamente effettuati allo scopo di confermare la diagnosi anatomica di infezione e poter procedere alla toilette chirurgica o Source Control entro le prime 12 ore, se possibile e nella modalità più fisiologica possibile (es. drenaggio percutaneo anziché chirurgico). Infine il ricovero in Terapia Intensiva quale ultimo step del percorso, dove il proseguimento della rianimazione continuerà ad essere titolato su noti e indiscussi end point clinici: pressione arteriosa, frequenza cardiaca, diuresi oraria, stato mentale e indici di perfusione tissutale quali concentrazione ematica di lattati e saturazione venosa mista di O 2, ma ad essi si affiancheranno monitoraggi più avanzati: emodinamico mediante cateterismo destro o con metodica incruenta, e arterioso sistemico cruento per permettere la titolazione step by step delle amine vasoattive e respiratorio in caso di ventilazione artificiale, o applicazione di tecniche speciali di dialisi per la sepsi. 11

6. RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2008; Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2012; Percorso diagnostico terapeutico assistenziale intraospedaliero per la gestione della Sepsi grave Shock settico dell adulto Azienda USL 4 Prato 2014; IDSA/ATS Consensus. Guidelines for the management of community acquired pneumonia in adult. CID 2007;44:S27S72; Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children; guidelines by surgical infection society and the infectious disease society of America. Clinical Infectious Disease 2010;50:133-64; Sanford Guide to Antimicrobila Therapy, latest digital content update- April 2, 2015. ABBREVIAZIONI: CVC: catetere venoso centrale CVP: pressione venosa centrale ICU: intensive care unit MAP: pressione arteriosa media PAS: pressione arteriosa sistolica SIRS: sindrome da risposta infiammatoria sistemica 12

ALLEGATO 1: TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA Protocolli meramente indicativi nel soggetto adulto. TABELLA 1: Sepsi severa shock settico di origine ignota Prima scelta Alternativa Extraospedaliera Piperacillina/tazobactam 4,5g/6h (o Ceftriaxone 2 g/die) + Gentamicina 240 mg/24h Ospedaliera Teicoplanina 800 mg/12h (prime 3 dosi) -> 400-600 mg/24h + Meropenem 1g/8h In paziente immunocompromesso Teicoplanina 800 mg/12h (prime 3 dosi) -> 400-600 mg/24h +Meropenem 1g/8h+Amikacina 1g/24h ± Fluconazolo 800 mg (prima dose) -> 400 mg/24h TABELLA 2: Sepsi severa shock settico in pazienti speciali Prima scelta Alternativa Tossicodipendenti Daptomicina 750 mg/24h + Gentamicina 240 mg/24h Splenectomizzato Ustionato CVC correlata I step: Rimuovere il catetere Teicoplanina 800 mg/12h (prime 3 dosi) -> 400-600 mg/24h + Gentamicina 240 mg/24h Teicoplanina 800 mg/12h (prime 3 dosi) -> 400-600 mg/24h + Piperacillina/ tazobactam 4,5 g/6h + Amikacina 1g/24h Teicoplanina 800 mg/12h (prime 3 dosi) -> 400-600 mg/24h + Piperacillina/ tazobactam 4,5 g/6h +/- Echinocandina a dosaggio appropriato Levofloxacina 750 mg/24h + Gentamicina 240 mg/24h Daptomicina 6-10 mg/kg/24h + Meropenem 1g/8h + Amikacina 1g/24h Daptomicina 6-10 mg/kg/24h + Meropenem 1g/8h +/- Echinocandina a dosaggio appropriato *Aggiungere l antimicotico nei pazienti in TPN (nutrizione parenterale totale) e/o operati sull addome. 13

TABELLA 3: Sepsi di probabile origine Polmonare Addominale I step: Drenaggio eventuali raccolte ascessuali Urologica Vie biliari Prima scelta Levofloxacina 750 mg/24h + Piperacillina/tazobactam 4/0,5 g/6h + Linezolid 600 mg ev/12h Piperacillina/ tazobactam 4/0,5 g/6h + Metronidazolo 500 mg/8 h + Teicoplanina 800 mg/12h (prime 3 dosi) -> 400-600 mg/24h + Echinocandina a dosaggio appropriato Piperacillina/ tazobactam 4/0,5 g/6h + Ciprofloxacina ev 400/12 h Ampicillina/sulbactam fl 2/1 g/6h + Amikacina 1 g/24h Alternativa Meropenem 1 g/8h + Levofloxacina 750 mg/24h + Linezolid 600 mg ev/12h Meropenem 1g/8h + Amikacina 1g/24h + Teicoplanina 800 mg/12h (prime 3 dosi) -> 400-600 mg/24h ± Echinocandina a dosaggio appropriato Meropenem 1 g/8h + Amikacina 1 g/24h Meropenem 1 g/8h + Amikacina 1 g/24h Cute e tessuti molli Ampicillina/sulbactam fl 2/1g/6h + Clindamicina 600 mg/6h Daptomicina 4-6 mg/kg/24h (o Linezolid 600 mg/12 h o Tigeciclina 100 mg 1 dose -> 50 mg/12 h) + Meropenem 1g/8h Nel sospetto di sepsi meningococcica Ceftriaxone 2 g/12h o Ampicillina 3g/6h + Meropenem 2 gr/8h *Aggiungere l antimicotico nei pazienti operati all addome. F.to Dr. Giuseppe Martello F.to Dr.ssa Emanuela Ciracì F.to Dr. Pier Luigi Bracciale F.to Dr. Franco Caputo Dr. Giuseppe Marinotti F.to Dr. Francesco Serinelli F.to Si.ra Nadia Carrozzo Coordinatore F.to Dr. Piergiorgio Chiriacò 14