APPROCCIO NUTRIZIONALE NELLE IPERURICEMIA E GOTTA 1. DEFINIZIONE, CLASSIFICAZIONE ED EPIDEMIOLOGIA L iperuricemia è dovuta a un aumentata sintesi di acido urico oppure a una sua ridotta escrezione renale, eventualmente combinate tra loro. Nell uomo l acido urico è il prodotto terminale del metabolismo delle purine, e la sua eliminazione è quasi del tutto renale. Le purine sono basi azotate (adenina e guanina) che tramite un legame con molecole pirimidiniche (citosina, timina e uracile) costituiscono gli acidi nucleici DNA e RNA. Nei soggetti normali il pool dell acido urico è di circa 1200 mg (500-1300), con una produzione giornaliera media di 750 mg. Di questi, due terzi sono escreti con le urine e un terzo è degradato nell intestino da batteri forniti di uricasi (enzima che converte l acido urico in allontoina). L escrezione renale di acido urico è un processo complesso. L acido urico è filtrato tutto a livello glomerulare, riassorbito nel tubulo prossimale, nella porzione ascendente dell ansa di Henle e nei dotti collettori. L apporto esogeno di purine non influenza la loro sintesi endogena, ma contribuisce al pool di dell acido urico. GOTTA E una sindrome caratterizzata da un aumento cronico dell uricemia e da ricorrenti attacchi di artrite acuta durante i quali si possono dimostrare i cristalli di urato monosodico nei leucociti del liquido sinoviale. 1
I cristalli di urato possono anche depositarsi nelle cartilagini e nei tessuti articolari, con formazione dei tofi e nell interstizio del rene, dando origine a una nefropatia cronica. Nei pazienti gottosi è inoltre frequente la nefrolitiasi. E bene ricordare che la nefrolitiasi e l iperuricemia asintomatica non sono sinonimi di gotta, termine questo che implica la presenza dell artrite acuta o della malattia tofacea. classificazione ed epidemiologia Si distinguono forme primitive e secondarie di iperuricemia e di gotta. Nelle forme primitive, l iperuricemia e la gotta costituiscono la manifestazione centrale della malattia. Nelle forme secondarie, l iperuricemia e la gotta si manifestano nel corso di un altra malattia o come conseguenza dell assunzione di alcuni farmaci (chemioterapici, diuretici tiazinici) L iperuricemia è il marker biochimico e il prerequisito fondamentale della gotta. Solo una piccola quota dell acido urico circolante, circa 0.4 mg/dl, è legato a proteine plasmatiche. I livelli sierici di acido urico sono bassi nell infanzia e aumentano dopo la pubertà: tra 3,5-7,2 mg/dl nei maschi adulti e nella donna in postmenopausa tra 2,6 e 6,0 mg/dl nelle femmine in età premenopausa L assetto ormonale influenza la clearance renale dell urato. La gotta primitiva è una malattia del maschio adulto e solo nel 5% dei casi colpisce la donna, per lo più in età postmenopausale. 2
L incidenza della gotta aumenta con il grado e la durata dell iperuricemia e risulta tre volte più alta nei soggetti ipertesi rispetto a quelli normotesi a causa dell effetto iperuricemico dei diuretici utilizzati nel trattamento dell ipertensione. Una storia familiare di gotta è riferita dal 6-18% dei pazienti, con punte fino al 75% in alcune casistiche. Circa il 25% dei parenti di primo grado dei gottosi è iperuricemico. Ci sono tre diversi difetti ereditati che portano allo sviluppo precoce di iperuricemia e gotta: il deficit della glucosio-6-fosfatasi (sigla del gene = G6PT) il parziale o totale deficit dell ipoxantina-guanina fosforibosil (HGPRT, simbolo = gene HPRT) l iperattività della 5 ' - fosforibosil-1'-pirofosfato sintetasi (sintetasi PRPP, sigla del gene = PRPS). Alimenti Glucosio 6 fosfato Fruttosio 6 fosfato Vie di recupero: ipoxantina- guanina Ribosio 5 fosfato vie di recupero: fosforibosiltransferasi DNA RNA GMP PRPP Fosforibosilamina IMP Ac. Inosinico ATP AMP AMP -adenina fosforibosiltrasferasi DNA RNA Inosina Ipoxantina xantina Ac. URICO 3
Fig. x: pathway enzimatica acido urico. 2. EZIOPATOGENESI Forme primitive L iperproduzione di acido urico è il meccanismo patogenetico della gotta in oltre il 10% dei pazienti con forma primitiva. In questi soggetti l uricosuria rimane elevata (600 mg/die, 3,6 mmol/die) anche dopo tre giorni di dieta povera di purine. In circa il 90 % dei gottosi è presene una ridotta clearance renale degli urati, eventualmente associata a una loro iperproduzione. Condizioni morbose frequentemente associate all iperuricemia e alla gotta primitiva sono l obesità, l ipertrigliceridemia, il diabete mellito, l ipertensione arteriosa e la sindrome metabolica. Il meccanismo patogenetico è legato all iperinsulinemia che riduce l escrezione renale di urati. Forme secondarie Le forme secondarie rappresentano il 60-70% di tutte le iperuricemie. Molto spesso l iperproduzione di acido urico è il risultato di un accelerato turnover degli acidi nucleici, che caratterizza molte forme morbose, quali le sindromi linfo e mieloproliferative, il mieloma multiplo, le policitemie, le talassemie, l anemia perniciosa e le anemie emolitiche croniche. Nei pazienti con malattia neoplastica, l iperuricemia può essere diretta conseguenza della citolisi indotta dalla chemio o radioterapia. La causa più comune di iperuricemie è la ridotta escrezione renale dell acido urico, secondaria a patologie renali o all assunzione di farmaci. Nelle nefropatie croniche la progressiva riduzione della massa renale funzionante condiziona una diminuita clearance dell acido urico. In altre condizioni patologiche può invece essere: aumentato il riassorbimento ridotta la secrezione tubulare degli urati. In particolare, negli stati caratterizzati da deplezione di volume, oltre ad essere eventualmente ridotta la filtrazione glomerulare, è aumentato il riassorbimento dei soluti, inclusi gli urati. 4
Questo meccanismo è importante nella patogenesi dell iperuricemia secondaria al trattamento con diuretici, all insufficienza surrenalica e al diabete insipido. Nella chetoacidosi e nell acidosi lattica si ha un inibizione competitiva della secrezione tubulare dell acido urico da parte dell eccesso di acidi organici che utilizzano lo stesso meccanismo di secrezione. A una ridotta secrezione tubulare dell acido urico è stato anche attribuito l effetto iperuricemizzante di alcuni farmaci quali: l etambutolo l acido nicotinico salicilati a basso dosaggi ciclosporina. Anche l abuso di alcool può dare iperuricemia per aumentata produzione di urati, secondaria al catabolismo dell ATP epatico, e per ridotta secrezione tubulare, dovuta all acidosi lattica. Inoltre, alcune bevande alcoliche come la birra sono ricche di purine. 3. QUADRO CLINICO La gotta viene schematicamente divisa in quattro stadi: Iperuricemia asintomatica Artrite gottosa acuta Gotta intercritica Gotta cronica tofacea Iperuricemia asintomatica Questo è lo stadio in cui l uricemia è elevata, ma non sono comparsi gli attacchi acuti o i tofi. L iperuricemia sintomatica può durare tutta la vita senza conseguenze di rilievo. Infatti, mentre tutti i pazienti gottosi sono iperuremici, meno del 10% dei soggetti con iperuricemia sviluppa gotta. Il rischio di gotta è direttamente correlato con l entità e la durata dell iperuricemia; il rischio di nefrolitiasi è aumentato nell iperuricemia ed è direttamente correlato con l entità dell uricosuria. L iperuricemia asintomatica non va in genere trattata. Se coesiste sindrome metabolica, le patologie concomitanti (obesità, dislipidemie, intolleranza ai glucidi o diabete mellito, ipertensione arteriosa) devono essere adeguatamente trattate. 5
Artrite gottosa acuta L artrite gottosa è provocata dalla precipitazione dei cristalli di urato monosodico nel liquido e nelle membrane sinoviali e nei tessuti periarticolari. La precipitazione dei cristalli di urato nelle articolazioni è direttamente correlata con i livelli sierici di acido urico; occorrono molti anni di iperuricemia prima che si verifichi un attacco gottoso acuto. Fattori favorenti: ph temperatura microtraumatismo. A causa dei microtraumi a cui è sottoposta durante la deambulazione, l articolazione metatarsofalangea è la sede preferenziale dell attacco gottoso. 6
Le basse temperature che possono essere raggiunte nelle articolazioni periferiche favoriscono la precipitazione dei cristalli di urato nel liquido sinoviale. E presente una risposta infiammatoria sostenuta dalla presenza di leucociti neutrofili. Partecipano al processo infiammatorio: fattore di Hageman Callicreina Chinine Prostaglandine sistema del complemento. I cristalli di urato sono altamente leucotattici. I leucociti fagocitano i cristalli e liberano leucotrieni e una glicoproteina chemiotattica che richiamano altri leucociti. I neutrofili attivati producono inoltre superossido e liberano enzimi lisosomiali per la rottura dei fagolisosomi da parte dei cristalli. I monociti partecipano tardivamente al processo, liberando interleuchina 1 che amplifica la reazione infiammatoria. L immagine che segue mostra l interazione granulocita-cristallo aghiforme di urato monosodico. La sequenza di immagini è stata acquisita con un microscopio ad elevato ingrandimento (3000x) su liquido sinoviale ottenuto da un paziente con gotta acuta. Si noti come a seguito del primo contatto tra neutrofilo e cristallo si attivi una sequenza di modifiche delle membrana che si caratterizzano per una estroflessione sempre più pronunciata che avvolge ed ingloba il cristallo fino alla completa fagocitosi. Questa sequenza di immagini può considerarsi patognomonica di attacco acuto di gotta. 7
www.medicine.net Nei maschi con gotta primitiva idiopatica, il primo attacco si ha in genere nella quarta, quinta decade, dopo 20-30 anni di iperuricemia. Il primo esordio in genere è monoarticolare e nel 50% dei casi interessa la prima articolazione metatarsofalangea (podagra). In ordine di frequenza, le altre articolazioni interessate dal primo attacco gottoso sono: caviglie anche ginocchia polsi. Il dolore, che compare spesso di notte, è descritto come quello di una comune lussazione ed è spesso accompagnato o preceduto da brividi e una leggera febbre. Il dolore può diventare così grave che anche il semplice lenzuolo a contatto con la zona dolente diventa insopportabile L articolazione si presenta: calda, arrossata, tumefatta e con impotenza funzionale. Possono essere presenti segni sistemici di infiammazione. febbre leucocitosi aumento della velocità di eritrosedimentazione. Fattori scatenanti possono essere: sforzi fisici prolungati 8
i traumi articolari accessi alimentari abuso d alcool digiuno prolungato alcuni farmaci interventi chirurgici Gotta intercritica Quando il primo attacco gottoso si è risolto, il paziente ritorna asintomatico. Con il tempo gli attacchi diventano più frequenti, sono spesso poliarticolari, più severi e prolungati. Raramente in alcuni pazienti non si ha una risoluzione completa dal primo attacco gottoso e la malattia progredisce direttamente nell artrite cronica tofacea. Gotta cronica tofacea Nei pazienti non trattati la formazione dei tofi rappresenta l evoluzione naturale della gotta. La velocità di formazione dei tofi dipende dall entità dell iperuricemia, dalla sua durata e dalla gravità della compromissione renale, ma in genere richiede diversi anni. Ogni articolazione può essere interessata dall artrite cronica tofacea, ma le più frequentemente colpite sono quelle delle arti inferiori e delle mani. www.siciliareumatologia.it 9
I tofi si presentano come tumefazioni nodulari asimmetriche e indolenti. La cute sovrastante è tesa,lucida,sottile e può ulcerarsi con emissione di materiale biancastro,gessoso. Il processo di deposizione tofacea è lentamente evolutivo, ma può portare a distruzione dell articolazione, con limitazione funzionale e deformità permanenti. Con il progredire della gotta cronica tofacea gli attacchi di artrite acuta diminuiscono di frequenza e intensità. Attualmente grazie all uso di farmaci ipouricemizzanti, meno del 20% dei pazienti sviluppa artrite cronica tofacea. 4. COMPLICANZE: NEFROPATIA GOTTOSA E NEFROLITIASI Nefropatia gottosa La nefropatia frequente nella gotta. Le manifestazioni iniziali sono proteinuria e isostenuria. La progressione della malattia è lenta e solo raramente evolve in insufficienza renale cronica. Nel 30-50% dei pazienti è presente ipertensione arteriosa che aggrava il quadro renale. ATTENZIONE: la nefropatia gottosa deve essere distinta dall uropatia ostruttiva dovuta a precipitazione di cristalli di acido urico nei dotti collettori e negli ureteri,con conseguente insufficienza renale acuta. 10
Nefrolitiasi Il 3-15% delle urolitiasi sono dovute all acido urico derivante dal metabolismo degli acidi nucleici (RNA, DNA). La calcolosi renale è frequente nei pazienti con gotta primitiva o secondaria. L incidenza è direttamente correlata con l entità dell iperuricemia e dell uricosuria. In circa un terzo dei pazienti gottosi le coliche renali possono precedere anche di anni il primo attacco gottoso. La precipitazione di urati è favorita dall elevata escrezione renale di acido urico, dal ph costantemente acido, e dalle urine molto concentrate, tipico dei soggetti che assumono pochi liquidi. Si distinguono due forme di iperuricosuria: la forma primitiva ( normouricemica) tipica dei soggetti che assumono elevate quantità di cibi ricchi di purine la forma secondaria ( iperuricosuria iperuricemia) che si riscontra nei soggetti affetti da gotta, leucemie, linfomi, e quelli sottoposti a terapie con farmaci citotossici. 5. DIAGNOSI Negli attacchi gottosi tipici la diagnosi non è difficile e viene confermata dal riscontro di cristalli di urato nei leucociti del liquido sinoviale e dalla rapida risposta alla colchicina. I pazienti con gotta tendono a rivolgersi al medico durante gli attacchi di gotta acuti; come procedura diagnostica standard si ricercano cristalli di urato monosodico nel liquido sinoviale. Spesso però i pazienti sono visitati durante i periodi intercritici, quando, in assenza di tofi, la diagnosi è fatta su basi cliniche. L approccio clinico per la diagnosi di gotta a volte può essere problematico e può spiegare perché altre condizioni patologiche non gottose, sono spesso diagnosticate erroneamente e trattate come la gotta. I cristalli di urato monosodico possono essere ritrovati nel liquido sinoviale di articolazioni asintomatiche. ATTENZIONE: Il riscontro di iperuricemia, non esclude la possibilità di altre artropatie acute. L artrite gottosa acuta deve essere differenziata da: altre artropatie da cristalli reumatismo articolare acuto artrite reumatoide artrite traumatica osteoartrite artrite settica 11
borsiti tendiniti tromboflebiti. Nel periodo intercritico la diagnosi di gotta può essere posta effettuando un artrocentesi della prima articolazione metatarsofalangea o del ginocchio, che permette di dimostrare la presenza di cristalli di urato nel liquido sinoviale. La presenza di tofi o tipiche altrazioni radiologiche, come le lesioni a stampo, suggerisce la diagnosi di artrite cronica tofacea, che può essere confermata dimostrando la presenza di cristalli di urato nel materiale prelevato dal tofo. In tutti i pazienti gottosi deve essere valutata, oltre all uricemia anche l escrezione renale di acido urico dopo tre giorni di dieta povera di purine: valori superiori a 300 mg/die (3,6 mmol/die) sono suggestivi per un aumentata produzione di acido urico valori superiori a 800 mg/die (4,8 mmol/die) suggeriscono uno specifico difetto enzimatico (deficit di HGPRT o varianti della PRPP-sintetasi), o una gotta secondaria ad accelerato turnover degli acidi nucleici. La presenza di un elevata uricosuria indica che il paziente è a rischio di nefrolitiasi e controindica un trattamento con uricosurici. Farmaci efficaci nel trattamento dell iperuricemia sono l allopurinolo che inibisce la sintesi dell acido urico bloccando la xantino-ossidasi gli uricosurici,( Probenecid, Sulfinilpirazone) che favoriscono l escrezione renale dell acido urico e l uricasi, che catabolizza l acido urico in allantoina. In particolare, l allopurinolo è il farmaco di scelta per il trattamento di pazienti con aumentata escrezione renale di acido urico, con insufficienza renale lieve o con nefrolitiasi. I farmaci uricosurici inibiscono il riassorbimento tubulare dell acido urico. Sono indicati nei soggetti di età inferiore ai 60 anni, normo o ipoescretori di acido urico, con normale funzionalità renale e con anamnesi negativa per nefrolitiasi. 12
6. Approccio nutrizionale I cibi con un alto contenuto di acido urico giocano un ruolo importante nella patogenesi della gotta. Limitare al massimo i cibi che contengono purine può essere d aiuto nel ridurre i valori di acido urico nel sangue. Alimenti ad elevato contenuto in purine Alici Acciughe Sardine Selvaggina Fegato Frattaglie Cervello Alimenti a medio contenuto di purine Carni pollame pesce crostacei insaccati piselli lenticchie asparagi spinaci, funghi Cavolfiore Alimenti a basso contenuto di purine Latte Verdure ortaggi (tranne quelli sopraindicati) Frutta pasta e cereali (tranne germe di grano e prodotti integrali) Una dieta ricca di lipidi e fruttosio (presente soprattutto nella frutta zuccherina ed essiccata) e un consumo eccessivo di alcool, favoriscono la ritenzione di acido urico. Una dieta ricca di acido eicosapentenoico (EPA) e acido folico può aiutare a ridurre i sintomi negli attacchi di artrite gottosa. CURIOSITA Come rimedio popolare, alternativo alla medicina tradizionale e anche coadiuvante nel trattamento della gotta, il succo di mirtillo nero, a causa delle procianidine che inibiscono in modo non competitivo la xantina-ossidasi, responsabile della formazione dell'anione superossido, con una potenza simile a quella dell'allopurinolo. L estratto di semi di sedano ha invece dimostrato ridurre i valori di acido urico insieme a un importante effetto antinfiammatorio. 13
BIBLIOGRAFIA 1) Malattie del sistema endocrino e del metabolismo, Giovanni Faglia, 2002 2) M. Akram, E. Mohiuddin, M. Owais Khan, M. Ibrahim Khan, S. Shah, K. Ansari, G. Shaheen, M. Asif & M. R. ur Rehman : Hyperuricemia and Gout: A Review Article. The Internet Journal of Family Practice. 2010 Volume 9 Number 1 3) McCarty DJ. Gout without hyperuricemia. JAMA 1994;271:302-3. 4) Wortman RL. Gout and other disorders of purine metabolism. In: Fauci AS, ed. Harrison's Principles of internal medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2158-65. GLOSSARIO: Acidi nucleici: (DNA e RNA) acidi presenti nel nucleo della cellula. Sono deputati alla conservazione e trasmissione dell'informazione biologica negli esseri viventi. Acidosi lattica: é un'acidosi metabolica caratterizzata da ridotto ph arterioso (inferiore a 7.37), secondaria all'accumulo ematico di lattato (superiore a 2 meq/l). Acido urico: prodotto terminale del metabolismo delle purine. Artrite reumatoide: è una poliartrite infiammatoria cronica, anchilosante e progressiva a patogenesi autoimmunitaria e ad eziologia sconosciuta, a carico delle articolazioni sinoviali Artrite settica: infiammazione di un articolazione causata da un batterio. Borsite: processo infiammatorio della borsa sierosa di un'articolazione. Chetoacidosi: abbassamento del ph nel sangue a seguito dell'aumento di concentrazione di acido acetoacetico, acetone, e acido beta-idrossi-butirrico, prodotti dalla biosintesi epatica di glucosio a partire da acidi grassi Iperuricemia: Eccessiva concentrazione di acido urico nel plasma, secondaria ad eccessiva produzione o ridotta eliminazione. Può essere secondaria ad eccessi alimentari, a farmaci (ad esempio, i diuretici), o essere primitiva (difetto metabolico o renale). Liquido sinoviale: fluido limpido, poco filante e viscoso, che grazie alla sua azione lubrificante protegge le superfici articolari diartrosiche dall'usura e dal logorio. 14
Osteoartrite: è la forma più comune di artrite, caratterizzata dalla degenerazione della cartilagine articolare Purine: come adenina e guanina, sono basi azotate che costituiscono il DNA presente nel nucleo delle cellule animali e vegetali. Tendinite: Infiammazione dei tendini, le strutture di tessuto fibroso che connettono i muscoli all'osso. In alcuni casi, l'infiammazione si estende alla guaina protettiva posta intorno al tendine (guaina tendinea) e si parla quindi di tenosinovite. Tofi: aggregati di cristalli di urato monopodico Tromboflebite: è l'infiammazione di vene superficiali con trombosi conseguente. Urati: sali dell'acido urico presenti normalmente in piccole quantità nelle urine di soggetti sani sotto forma di piccoli granuli giallastri, visibili esaminando il sedimento urinario Uricemia. Presenza di acido urico nel sangue. I valori normali sono 3,5-7,2 mg/dl nei maschi adulti e nella donna in postmenopausa, e tra 2,6 e 6,0 mg/dl nelle femmine in età premenopausa. Uricosuria: Escrezione di acido urico nelle urine. 15