Immunologia dei tumori
Vantaggi dell approccio immunologico alla terapia dei tumori: 1) efficacia, 2) Prevenzione?? 3) Economicità, 4) mancanza di effetti collaterali.
La prima pubblicazione che riguarda l efficacia di un vaccino risale al 1798 quando Edward Jenner descrisse un vaccino contro lo smallpox. Questo è considerato l inizio ufficiale dell Immunologia come scienza della vita. Il contributo più importante dell immunologia al miglioramento della qualità della vita è stato infatti lo sviluppo di vaccini. Attualmente 26 malattie sono prevenibili attraverso la vaccinazione. In alcuni casi questa malattie sono scomparse dal pianeta grazie alla pianificazione di vaccinazioni di massa.
TSA: tumor specific antigens derivano dalle mutazioni introdotte dall instabilità genomica e rappresentano antigeni specifici di ogni tumore
Antigeni tumore associati derivano da proteine embrionali derepresse nei tumori
Gli antigeni oncofetali sono normalmente espressi durante l embriogenesi ma sono assenti o presenti ad un livello molto basso in tessuti maturi ben differenziati. Questi antigeni non sono immunogenici nell ospite da cui derivano ma sono particolarmente utili come marcatori prognostici o diagnostici. La loro concentrazione nel siero infatti correla piuttosto bene con la massa e con il grado di differenziamento del tumore e con la risposta alla terapia. Da questo punto di vista gli antigeni più utili sono l antigene carcino-embrionale (CEA) e l alfa-feto-proteina.
CEA: Carcinoembrionic Cancer CEA è stato scoperto negli estratti di adenocarcinoma nel tumore del colon. Comprende un gruppo di glicoproteine eterogenee. Normalmente presente nei tessuti fetali ed embrionali. Può essere rilevato nel plasma ed è elevato nei portatori di tumori gastrointestinali ma anche della mammella o del polmone, ed anche in processi infiammatori come la cirrosi epatica
Alfafetoproteina L alfafetoproteina aumenta in 50-80% dei pazienti con epatocarcinoma ma anche durante Processi rigenerativi del fegato.
Effettori cellulari che mediano l immunità CTL: protettivi contro i tumori virali (es EBV) NK:Natural Killer Cells capaci di distruggere le cellule tumorali anche senza precedente sensibilizzazione, dopo attivazione con IL-2. Anche i macrofagi attivati contribuiscono alla difesa contro i tumori.
Prove a favore del coinvolgimento del sistema immunitario nella sorveglianza contro i tumori: Topi knocked out per IFNγ o STAT1 sviluppano un numero maggiore di tumori da MCA comparabile a quelli RAG-/-. L incrocio dei due ceppi di topi porta ad un ancora più elevato numero di tumori. Pazienti con immunodeficienze ereditarie o acquisite e pazienti trapiantati(virus?) hanno un più elevato rischio di sviluppare tumori. E possibile isolare da pazienti linfociti specifici contro antigeni tumorali e questo correla con una migliore prognosi. Tumori che hanno una maggiore infiltrazione di linfociti, hanno una prognosi migliore: es. su 186 pazienti con cancro ovarico, 103 mostravano una elevata infiltrazione: a distanza di 5 anni il 38% erano tumor-free contro il 5% degli altri.
Nel 2003 c erano 216 trials in corso di vaccini terapeutici. Ci sono Prove che linfociti T specifici per i tumori sono aumentati nei pazienti, Tuttavia gli aspetti clinici non sono altrettanto soddisfacenti. SU 440 pazienti trattati con vaccini terapeutici, 422 avevano un Melanoma metastatico. Di questi 323 sono stati immunizzati con Peptidi da antigeni melanoma-specifici (Mart-1, gp100,tirosinasi, MAGE, etc.) Di questi,15 hanno avuto cellule dendritiche pulsate con i peptidi. Alcuni hanno ricevuto contemporaneamente citochine Come IL-12 o GM-CSF. I peptidi sono stati dati con virus (adeno o Vaccinia) oppure come DNA nudo. DI tutti questi, 9 hanno avuto una risposta parziale e due sono guariti. Comunque in tutti i tipi di somministrazione, un effetto obiettivo era Presente intorno al 3%.
perchè? Oppure il tumore stesso controlla negativamente la risposta immunitaria
La risposta immunitaria può esercitare una pressione selettiva che induce l escape e la crescita del tumore
Paradoxic role of the immune system. 1) Pazienti con malattie infiammatorie croniche hanno un elevato rischio di sviluppare tumori: es. colite ulcerativa associa con un rischio 10 volte più elevato di cancro del colon. 2) Infiammazione ai polmoni da fumo, asbesto o silice aumenta il rischio di tumori 3) Infezioni croniche causate da es. Helicobacter Pylori correla con un aumento di tumori gastrici. In modelli murini di tumore del colon il blocco della via di NFkB porta ad una minore incidenza di tumori di tipo epiteliale ma non ad una riduzione della massa di quelli che crescono. Se NFkB veniva bloccato soltanto nelle cellule di origine mieloide, venivano ridotti sia il numero che la massa in correlazione con l assenza di infiltrato infiammatorio. Pazienti che utilizzano farmaci anti-cox2, sono parzialmente protetti. E probabile che l infiammazione intervenga nella fase di immunoediting and immunosculpturing del tumore e nella progressione fornendo un microambiente favorevole.
Adoptive cell therapy (ACT) è il trattamento che usa i linfociti del paziente con attività antitumorale, espansi in vitro e reinniettati nel paziente preferibilmente depleto dei propri linfociti per evitare l azione delle cellule T regolatorie. Nel caso del melanoma si utilizzano i linfociti infiltranti il tumore E nel caso di tumore metastatico si ha regressione nel 50% dei casi. Modificazioni genetiche dei linfociti utilizzando retrovirus esprimenti TCR specifici può convertire normali linfociti in linfociti attivi contro Il tumore.
LETTURE Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state Catherine M. Koebel, William Vermi, Jeremy B. Swann, Nadeen Zerafa, Scott J. Rodig, Lloyd J. Old, Mark J. Smyth & Robert D. Schreiber Vol 450 6 December 2007 doi:10.1038/nature06309