DIFESA DELL OSPITE CONTRO I TUMORI

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Camilla Piva
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1 DIFESA DELL OSPITE CONTRO I TUMORI Paul Ehlrich (1910): Le cellule tumorali possono essere riconosciute da parte del sistema immunitario: meccanismo di difesa. Lewis Thomas e Macfarlane Burnet (1950): Sorveglianza immunitaria le cellule del sistema immunitario riconoscono e distruggono cellule trasformate. Robert D. Schreiber (2000): Cancer immunoediting il sistema immunitario non solo previene lo sviluppo dei tumori, ma seleziona varianti tumorali.

2 ANTIGENI TUMORALI 1) Prodotti di oncogeni e geni oncosoppressori mutati (non sembrano essere bersagli rilevanti). 2) Prodotti di altri geni mutati proteine mutate non correlate al fenotipo trasformato o con funzioni non note (più frequenti in tumori animali indotti da cancerogeni chimici o radiazioni). 3) Proteine cellulari iperespresse o espresse in modo aberrante normalmente espresse a bassi livelli o solo in alcuni tessuti (es tirosinasi nel melanoma, proteine MAGE) 4) Antigeni oncofetali normalmente espressi solo durante lo sviluppo (es. CEA, AFP).

3 ANTIGENI TUMORALI 5) Antigeni tumorali prodotti da virus oncogeni (es. proteine HPV, EBV) 6) Glicolipidi e glicoproteine di membrana mutati (es. gangliosidi GM2, GD2, GD3 nei melanomi, mucina CA-125 nel carcinoma ovarico e MUC-1 nel carcinoma della mammella) 7) Antigeni di differenziazione specifici per un tipo cellulare (es. CD10 e CD20 espressi dai B e nei linfomi - anticorpi usati in immunoterapia)

4 ANTIGENI TUMORALI Es. GENI DEGLI ANTIGENI DEL MELANOMA: MELANOMA ANTIGEN ENCODING GENE (MAGE) codificano antigeni proteici riconosciuti dai linfociti T di pazienti con melanoma espressi anche da altri tipi di tumore (mammella, polmone, vescica, prostata, cute, sarcomi) normalmente espressi solo dal testicolo sono state identificate anche altre famiglie di geni (RAGE, BAGE, GAGE) espressi dal tumore e dal testicolo candidati per vaccinazione terapeutica in pazienti con tumore

5 RISPOSTA IMMUNITARIA ANTI-TUMORALE IMMUNITA CELLULARE Eliminazione delle cellule tumorali da parte di: o linfociti T citotossici CD8+ (meccanismo principale). o cellule Natural Killer o macrofagi IMMUNITA UMORALE Produzione di anticorpi che media l uccisione della cellula tumorale tramite complemento o ADCC ( modesta evidenza dell efficacia dell immunità umorale contro i tumori).

6 ANTIGENI TUMORALI RICONOSCIUTI DAI CD8

7 LA RISPOSTA ADATTATIVA AGLI ANTIGENI TUMORALI (MAGEI E MARTI) NEL MELANOMA MJ. Smyth Nat. Immunol. 2001

8 MECCANISMI DI EVASIONE DAL SISTEMA IMMUNITARIO 1) Crescita selettiva di varianti tumorali non antigeniche eliminazione dei cloni più antigenici durante la progressione tumorale 2) Perdita o ridotta espressione di molecole MHC per sfuggire ai CTL ( intervengono le cellule NK) 3) Assenza di molecole costimolatorie CTL non attivati, apoptosi 4) Immunosoppressione produzione di fattori immunosoppressivi (es TGF, IL-10, VEGF) e attivazione di cellule soppressorie 5) Mascheramento dell antigene es con mucopolisaccaridi 6) Apoptosi dei linfociti T citotossici es tumore esprime FASL

9 MECCANISMI DI EVASIONE DAL SISTEMA IMMUNITARIO

10 CANCER IMMUNOEDITING: FROM IMMUNOSURVEILLANCE TO TUMOR ESCAPE 1) Fase di eliminazione CANCER IMMUNO-EDITING 2) Fase di equilibrio 3) Fase di evasione Dunn e Schreiber (2002) Nature Immunology

11 SELEZIONE DI VARIANTI TUMORALI

leucociti nei tessuti neoplastici INFIAMMAZIONE

12 INFIAMMAZIONE E CANCRO: DUE PROCESSI INTIMAMENTE CONNESSI 1863 Virchow identifica la presenza di leucociti nei tessuti neoplastici INFIAMMAZIONE CRONICA TUMORE Rudolf Ludwig Karl Virchow

13 THE SECRET KILLER Chronic inflammation may be the engine that drives many of the most feared illnesses of middle and old age. TIME magazine March 2004

14 Il 20% delle morti per tumore sono riconducibili a patologie infiammatorie croniche dovute a cause ambientali, genetiche o ad infezioni virali e batteriche

15 I SEI ELEMENTI CARATTERISTICI DEL CANCRO (PIU UNO) An inflammatory microenvironment An integration to: Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg Cell, 2000

16 EVIDENZE CHE COLLEGANO INFIAMMAZIONE E CANCRO Patologie infiammatorie aumentano il rischio di cancro (es. Tiroide, vescica, cervice, ovaio, prostata, esofago, stomaco, intestino) I farmaci anti-infiammatori non steroidei proteggono da alcuni tipi di cancro (es.colon, mammella) Leucociti infiammatori, citochine e chemochine sono presenti in tutti (?) i tumori sperimentali ed umani dalle prime fasi Pathways infiammatori sono a valle di mutazioni oncogeniche e.g. ras, myc, RET/PTC) Bersagliare citochine, chemochine, fattori di trascrizione chiave dell infiammazione e cellule infiammatorie diminuisce l incidenza e la diffusione del tumore (es.tnf-, IL-1, NF- B, Stats) Il trasferimento adottivo (adoptive transfer) di cellule infiammmatorie o la sovraespressione di citochine infiammatorie promuove lo sviluppo tumorale. Mantovani A., P. Allavena, A. Sica and F. Balkwill, Nature 2008

18 Chronic inflammation, tissue damage, and chronic infection may stimulate cytokines and chemokines that contribute to development of malignant disease Balkwill and Mantovani, Inflammation and Cancer: back to Virchow. Lancet 357, 539, 2001

20 TUMOR-ASSOCIATED MYELOID CELLS

LE DUE VIE CHE PORTANO ALL INFIAMMAZIONE ASSOCIATA A TUMORE: ESTRINSECA ED INTRINSECA VIA ESTRINSECA INFIAMMAZIONE INFEZIONI VIA INTRINSECA ATTIVAZIONE DI ONCOGENI Cellule tumorali DISATTIVAZIONE DI

21 LE DUE VIE CHE PORTANO ALL INFIAMMAZIONE ASSOCIATA A TUMORE: ESTRINSECA ED INTRINSECA VIA ESTRINSECA INFIAMMAZIONE INFEZIONI VIA INTRINSECA ATTIVAZIONE DI ONCOGENI Cellule tumorali DISATTIVAZIONE DI ONCOSOPPRESSORI ATTIVAZIONE DI NF-kB, STAT3, HIF1α INFIAMMAZIONE ASSOCIATA A TUMORE Proliferazione e sopravvivenza delle cellule tumorali Neoangiogenesi invasione e metastasi Inibizione dell immunità adattativa Risposta alterata agli agenti chemioterapici PRODUZIONE DI CITOCHINE, CHEMOCHINE, PROSTAGLANDINE Reclutamento di cellule infiammatorie PRODUZIONE DI CITOCHINE, CHEMOCHINE, PROSTAGLANDINE ATTIVAZIONE NF-kB STAT3 HIF1α IN CELLULE TUMORALI CELLULE INFIAMMATORIE CELLULE STROMALI

22 CANCER-RELATED INFLAMMATION (CRI) Extrinsic pathway Infections: Virus (HBV, HCV, HPV) Bacteria (H. pylori) Helminths (O.viverrini) Autoimmune Autoinflammatory IBD Irritants (COPD) Intrinsic pathway Oncogenic events ras/raf Wnt/b catenin Tyrosine kinases (RET/PTC; EGFR) Oncosuppressor genes (PTEN)

23 Porta, Riboldi, Sica Cancer Letters,2010

24 NF-kB in cancer: from innocent bystander to major culprit. Karin M. Nature Rev. Cancer 2002 Coordinatore centrale dell immunità Modula geni associati con infiammazione e cancro Target molecolare di meccanismi immunosoppressivi mediati dal tumore

27 NF-κB E UN REGOLATORE CHIAVE NELL ONCOGENESI

28 LA FAMIGLIA DI NF-κB

29 ATTIVAZIONE DI NF-κB 1) Phosphorylation of IkB 2) Ubiquitination of IkB 3) Proteolysis of IkB 4) Activation of NF-kB 5) Gene transcription

30 PATHWAY NON CANONICO DI NF-κB Verma I. 2002

31 ATTIVITA FUNZIONALE DEI DIMERI DI NF-κB Transcriptionally inactive p50 p50 p52 p50 Transcriptionally active p65 crel p65 crel p50 p50 p65 p65

32 NF-κB NELLA TUMORIGENESI INTERAZIONE COL CICLO CELLULARE (es. cyclin D1, c-myc, c-myb, fattori di crescita come IL-2, GM-CSF) INIBIZIONE DELL APOPTOSI (es. Bcl-2, ciaps) CRESCITA INVASIVA (es. VEGF, MMPs, chemochine, molecole d adesione come ICAM) INFIAMMAZIONE E CANCRO (es. produzione ROS da parte di macrofagi e neutrofili)

33 NF-KB E IL LINK TRA INFIAMMAZIONE E CANCRO Modelli di tumore associato ad infiammazione -Pikarsky E. et al.nature 431, (2004) (tumore del fegato associato a infiammazione cronica) La sopravvivenza degli epatociti e la progressione verso la malignità sono regolate da NF-κB. Lo stato di attivazione e la localizzazione cellulare di NF-κB è controllato dal TNF prodotto dalle cellule infiammatorie circostanti. -Greten F.R. et al. Cell 118, (2004) (tumore del colon associato a colite) Conclusione simile. Numerose citochine infiammatorie sono prodotte nel microambiente tumorale durante lo sviluppo del tumore.

34 RUOLO DI NF-κB NEL REGOLARE LA PROGRESSIONE TUMORALE

CELLULE TUMORALI NF- κ B attiva geni anti-apoptotici NF- κ B induce

35 CELLULE INFIAMMATORIE NF-κB induce fattori che aumentano la crescita, la sopravvivenza e la vascolarizzazione del tumore. CELLULE TUMORALI NF- κ B attiva geni anti-apoptotici NF- κ B induce proliferazione cellulare Tumori umani esprimono NF- κ B costitutivamente attivo

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