Le nuove frontiere dell oncologia

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Olimpia Romani
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1 Le nuove frontiere dell oncologia

2 Dimostrazione della specificità antigenica dei tumori

3 Vantaggi dell approccio immunologico alla terapia dei tumori: 1) efficacia, 2) Prevenzione?? 3) Economicità, 4) mancanza di effetti collaterali.

4 Prove a favore del coinvolgimento del sistema immunitario nella sorveglianza contro i tumori: Topi knocked out per IFNγ o STAT1 sviluppano n numero maggiore di tumori da MCA comparabile a quelli RAG-/-. L incrocio dei due ceppi di topi porta ad un ancora più elevato numero di tumori. Pazienti con immunodeficienze ereditarie o acquisite e pazienti trapiantati(virus?) hanno un più elevato rischio di sviluppare tumori. E possibile isolare da pazienti linfociti specifici contro antigeni tumorali e questo correla con una migliore prognosi. Tumori che hanno una maggiore infiltrazione di linfociti, hanno una prognosi migliore: es. su 186 pazienti con cancro ovarico, 103 mostravano una elevata infiltrazione: a distanza di 5 anni il 38% erano tumor-free contro il 5% degli altri.

5 La prima pubblicazione che riguarda l efficacia di un vaccino risale al 1798 quando Edward Jenner descrisse un vaccino contro lo smallpox. Questo è considerato l inizio ufficiale dell Immunologia come scienza della vita. Il contributo più importante dell immunologia al miglioramento della qualità della vita è stato infatti lo sviluppo di vaccini. Attualmente almeno 30 malattie sono prevenibili attraverso la vaccinazione. In alcuni casi questa malattie sono scomparse dal pianeta grazie alla pianificazione di vaccinazioni di massa.

6 TSA: tumor specific antigens derivano dalle mutazioni introdotte dall instabilità genomica e rappresentano antigeni specifici di ogni tumore

7 Gli antigeni oncofetali sono normalmente espressi durante l embriogenesi ma sono assenti o presenti ad un livello molto basso in tessuti maturi ben differenziati. Questi antigeni non sono immunogenici nell ospite da cui derivano ma sono particolarmente utili come marcatori prognostici o diagnostici. La loro concentrazione nel siero infatti correla piuttosto bene con la massa e con il grado di differenziamento del tumore e con la risposta alla terapia. Da questo punto di vista gli antigeni più utili sono l antigene carcino-embrionale (CEA) e l alfa-feto-proteina.

8 Antigeni tumore associati derivano da proteine embrionali derepresse nei tumori

9 CEA: Carcinoembrionic Cancer CEA è stato scoperto negli estratti di adenocarcinoma nel tumore del colon. Comprende un gruppo di glicoproteine eterogenee. Normalmente presente nei tessuti fetali ed embrionali. Può essere rilevato nel plasma ed è elevato nei portatori di tumori gastrointestinali ma anche della mammella o del polmone, ed anche in processi infiammatori come la cirrosi epatica

10 Alfafetoproteina L alfafetoproteina aumenta in 50-80% dei pazienti con epatocarcinoma ma anche durante Processi rigenerativi del fegato.

11 Paradoxic role of the immune system. 1) Pazienti con malattie infiammatorie croniche hanno un elevato rischio di sviluppare tumori: es. colite ulcerativa associa con un rischio 10 volte più elevato di cancro del colon. 2) Infiammazione ai polmoni da fumo, asbesto o silice aumenta il rischio di tumori 3) Infezioni croniche causate da es. Helicobacter Pylori correla con un aumento di tumori gastrici. In modelli murini di tumore del colon il blocco della via di NFkB porta ad una minore incidenza di tumori di tipo epiteliale ma non ad una riduzione della massa di quelli che crescono. Se NFkB veniva bloccato soltanto nelle cellule di origine mieloide, venivano ridotti sia il numero che la massa in correlazione con l assenza di infiltrato infiammatorio. Pazienti che utilizzano farmaci anti-cox2, sono parzialmente protetti. E probabile che l infiammazione intervenga nella fase di immunoediting and immunosculpturing del tumore e nella progressione fornendo un microambiente favorevole.

Effettori cellulari che mediano l immunità CTL: protettivi contro i tumori virali (es EBV) NK:Natural Killer Cells capaci di distruggere le cellule

12 Effettori cellulari che mediano l immunità CTL: protettivi contro i tumori virali (es EBV) NK:Natural Killer Cells capaci di distruggere le cellule tumorali anche senza precedente sensibilizzazione, dopo attivazione con IL-2. Anche i macrofagi attivati contribuiscono alla difesa contro i tumori.

13 Nel 2003 c erano 216 trials in corso di vaccini terapeutici. Ci sono Prove che linfociti T specifici per i tumori sono aumentati nei pazienti, Tuttavia gli aspetti clinici non sono altrettanto soddisfacenti. Su 440 pazienti trattati con vaccini terapeutici, 422 avevano un Melanoma metastatico. Di questi 323 sono stati immunizzati con Peptidi da antigeni melanoma-specifici (Mart-1, gp100,tirosinasi, MAGE, etc.) Di questi,15 hanno avuto cellule dendritiche pulsate con i peptidi. Alcuni hanno ricevuto contemporaneamente citochine Come IL-12 o GM-CSF. I peptidi sono stati dati con virus (adeno o Vaccinia) oppure come DNA nudo. DI tutti questi, 9 hanno avuto una risposta parziale e due sono guariti. Comunque in tutti i tipi di somministrazione, un effetto obiettivo era Presente intorno al 3%.

14 perchè? Oppure il tumore stesso controlla negativamente la risposta immunitaria

15 La terapia del cancro alla vescica non metastatico si basa sulla stimolazione della risposta immune

16 La risposta immunitaria può esercitare una pressione selettiva che induce l escape e la crescita del tumore

18 CTL: cytotoxic T lymphocytes: riconoscono gli antigeni come piccoli frammenti (8-11 aa) associati a HLA-class I. Nei tumori possono riconoscere proteine self che hanno mutazioni (instabilità genomica),. NK: Natural Killer cells: riconoscono molecole invarianti sulle cellule target, alcuni inbitori altri attivatori. Il balance tra le due classi determinano il destino delle cellule tumorali. Tra gli inibitori, ci sono gli antigeni HLA-class I che sono presenti sulla superficie cellulare in cellule sane ma down-regolati nei tumori

19 Le cellule dendritiche catturano gli antigeni tumorali e promuovono l immunità

20 Cellula dendritica con linfociti

23 Le molecole HLA presentano i peptidi antigenici

24 La risposta infiammatoria richiama altre cellule dell immunità

molecules, bind to CMV glycoprotein UL16 retinoic acid early

25 Le cellule Natural Killer riconoscono le cellule stressate che esprimono le molecole MICA ULBPs, MHC class I-related molecules, bind to CMV glycoprotein UL16 retinoic acid early inducible-1 gene (RAE-1) MHC class I polypeptide-related sequence A

26 Le cellule trasformate esprimono MICA che favorisce laa loro eliminazione

27 E favoriscono l attivazione della risposta attraverso la produzione di citochine

28 Quali sono i segnali negativi? I linfociti T esprimono una molecola inibitoria, CTLA4, che blocca la loro attivazione da parte delle cellule dendritiche. Le cellule tumorali esprimono un ligando, PDL1, che lega un altro recettore inibitorio PD1 sui linfociti T

29 The role of CTLA4

30 Anticorpi contro molecole (PD1-PDL1 o CTLA-4) presenti in cellule che controllano negativamente la risposta immune diretta contro i tumori stanno dando risultati molto promettenti in terapia

31 Nobel prize 2018 Premi Nobel del 2018 CTLA4 e PDL1 James Allison (CTL4) and Tasuku Honjo (PD1).

32 I macrofagi giocano un ruolo determinante nella progressione tumorale

33 TAM: Tumor Associated Macrophages

34 Gli M2 producono arginasi che catabolizza l arginina Ornitin polyamines

35 ODC: ornitina decarbossilasi OAT: ornitina aminotransferasi

36 Macrophages differentiate into at least two functionally distinct populations depending on whether they are exposed to TH-1 or TH-2 cytokines TH-1 cytokine activate NOS2 in classically activated macrophages whereas TH-2 cytokines IL-4 and IL-13 preferentially stimulate Arginase-1 (ARG1) leading to an alternative activation pathway ARG1 promotes the generation of polyamines and L-proline via metabolism of L-arginine to L- ornithine and activation of ODC (Ornitina-decarbossilasi) and OAT (Ornitina amino-transferasi) Polyamines are crucial for cell growth and L-proline is a substrate for collagen synthesis

38 Le citochine prodotte dai TAM attraggono i linfociti T regolatori che spengono la risposta Inoltre consumano i metaboliti necessari per le cellule T

39 Non immune effects Angiogenesi e vasculogenesi Promuovono le metastasi Promuovono la staminalità e la chemioresistenza

40 Il tumore attenua la risposta immunitaria specifica spostando l asse verso la soppressione: Macrofagi TAM e cellule T regolatorie

41 Nuovi approcci terapeutici Adoptive T Cell Therapy For Patients With Cancer (CAR T cells)

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