Antibiotici: sulfamidici
Prontosil: un antibiotico a colori Inattivo in vitro Attivo in vivo N N SO 2 NH 2 Prontosil rubrum H 2 N NH 2 Riduzione metabolica Attivo in vitro Attivo in vivo SO2 NH 2 NH 2 H 2 N + H 2 N NH 2 Sulfanilamide 1,2,4-triaminobenzene
Sulfamidici: visione generale SO 2 NHR (Ar) I sulfamidici sono derivati della sulfanilamide Relativamente insolubili in acqua, se non come sali sodici Azione antimicrobica ad ampio spettro (Gram-e Gram+) NH 2 In genere i sulfamidici hanno azione batteriostatica Sono importanti anche i sistemi di difesa dell ospite per completa eradicazione dell infezione Molti sulfamidici sono stati sostituiti da altri antibiotici
Sulfamidici: meccanismo d azione I sulfamidici sono analoghi strutturali e antagonisti competitivi del PABA (acido para-amminobenzoico), e come tali prevengono l utilizzo, da parte dei batteri, del PABA nella sintesi dell acido folico
COOH SO 2 NH 2 H 2 N H 2 N Acido p.aminobenzoico Sulfanilamide
Pteridina + PABA MICRORGANISMI DHPS X Sulfamidici Acido diidropteroico Glutammato Acido diidrofolico Sono sensibili ai sulfamidici i microrganismi che devono sintetizzare autonomamente l acido folico SPECIE UMANA E MICRORGANISMI DHFR Acido tetraidrofolico Le cellule di mammifero utilizzano acido folico preformato e risultano insensibili ai sulfamidici Altri precursori PURINE DNA Inibizione della sintesi del folato da parte dei sulfamidici. PABA, acido paraamminobenzoico; DHPS, didiropteroato sintetasi; DHFR; didrofolato reduttasi (Modificato da Hauang L et al., 2004 Emerging Infectious Disease, 10: 1721-1728)
Sulfamidici: Meccanismo d azione
Sulfamidici: assorbimento, metabolismo ed escrezione Tranne per l utilizzo topico intestinale, sono assorbiti rapidamente nel tratto GI (70-100%) Tutti i sulfamidici si legano alle proteine plasmatiche (variabile); si distribuiscono in tutto il corpo I sulfamidici attraversano facilmente la placenta (effetti fetali antibatterici ed anche tossici) I sulfamidici vengono metabolizzati principalmente a livello epatico (acetilazione svantaggiosa perche porta a metabolita non attivo ma tossico)
Sulfamidici: assorbimento, metabolismo ed escrezione I sulfamidici vengono eliminati maggiormente per via renale (immodificati o come metaboliti) I sulfamidici piu vecchi tendono a precipitare nelle urine acide dando luogo alla formazione di depositi cristallini in grado di ostruire le vie urinarie In funzione della velocita con cui vengono assorbiti ed esecreti si possono distinguere 4 gruppi di sulfamidici
Sulfamidici rapidamente assorbiti ed escreti Sulfamidici a basso assorbimento Sulfisoxazolo, sulfadiazina, sulfametoxazolo t ½ 5-11 h Sulfasalazina (metabolizzata dai batteri in sulfapiridina e 5- amminosalicilato)
La sulfasalazinaèpoco assorbita dall intestino. Utilizzata nella colite ulcerosa e nell enterite regionale Sulfasalazina Sulfapiridina (responsabile di buona parte degli effetti collaterali) 5-ASA (acido 5-aminosalicilico o mesalamina; azione antiinfiammatoria)
Sulfamidici rapidamente assorbiti ed escreti Sulfamidici a basso assorbimento Sulfamidici per uso topico Sulfamidici a lunga durata d azione Sulfisoxazolo, sulfadiazina, sulfametoxazolo t ½ 5-11 h Sulfasalazina (metabolizzata dai batteri in sulfapiridina e 5- amminosalicilato) Sulfacetamide (uso oftalmico, non irritante); sulfadiazina argentica (ustioni); mafenide(ustioni; no per infezioni profonde in atto; inibisce anidrasi carbonica) Sulfadoxina (t ½ = 4-9 giorni); con pirimetamina anche per profilassi e cura malaria; cautela nell utilizzo per le gravi reazioni tossiche
Classe Sulfamidico Emivita sierica(ore) Assorbimento ed escrezione rapidi Sulfisoxazolo Sulfametoxazolo Sulfadiazina 5 6 11 10 Basso assorbimento attivi nel lume intestinale Sulfasalazina ---- Uso topico Sulfacetamide Sulfadiazina argentica Mafenide --- Lunga durata Sulfadoxina 100 230
Sulfamidici: impieghi terapeutici Uso notevolmente ridotto (aumento microorganismi resistenti, introduzione di altri antibiotici piu sicuri) tuttavia hanno un basso costo Spesso in associazione con trimetoprim Infezioni delle vie urinarie, dell'intestino, dell'occhio, dell'orecchio e delle prime vie respiratorie
Sulfamidici: effetti collaterali Disturbi del tratto urinario (cristalluria) Alterazioni del sistema emopoietico Anemia emolitica acuta (specialmente in soggetti con deficit G6D eritrocitaria) Agranulocitosi Anemia aplastica(raro)
Sulfamidici: effetti collaterali Disturbi del tratto urinario (cristalluria) Reazioni di ipersensibilita (variabile) Eruzioni cutanee (spesso con febbre), tossicita epatica Sindrome di Stevens-Johnson Kernittero (andrebbero evitati in donne gravide vicine al termine della gravidanza) Se somministrati a neonati prematuri, possono spiazzare bilirubina legata all albumina. La bilirubina puo quindi superare BEE e depositarsi a livello del SNC causando l encefalopatia
Sulfamidici: resistenza Diminuita affinita della diidropteroato sintasi Ridotta permeabilita (anche efflusso attivo) Aumentata sintesi PABA
Trimetoprim-sulfametoxazolo Esempio di sinergismo farmacologico
Trimetoprim-sulfametoxazolo CH 3 H O N S O N O + N NH 2 OCH 3 H 2 N N OCH 3 N H H SULFAMETOXAZOLO (Antimetabolita del PABA) OCH 3 TRIMETOPRIM (Inibitore competitivo e specifico della diidrofolato reduttasi batterica)
Trimetoprim-sulfametoxazolo
Pteridina + PABA MICRORGANISMI DHPS X Sulfamidici Acido diidropteroico Glutammato Acido diidrofolico SPECIE UMANA E MICRORGANISMI DHFR X Trimetoprim Acido tetraidrofolico Altri precursori PURINE DNA Inibizione della sintesi del folato da parte dei sulfamidici e del trimetoprim. PABA, acido paraamminobenzoico; DHPS, didiropteroato sintetasi; DHFR; didrofolato reduttasi (Modificato da Hauang L et al., 2004 Emerging Infectious Disease, 10: 1721-1728)
Trimetoprim-sulfametoxazolo
Trimetoprim-sulfametoxazolo
Trimetoprim-sulfametoxazolo Effetti collaterali
Perche il trimetoprimnon e tossico per l uomo? Il trimetoprim e un inibitore altamente selettivo della DHFR batterica Per inibire la DHFR umana occorrono concentrazioni di trimetoprim 100.000 volte superiori a quelle necessarie per inibire l enzima batterico