INTRODUZIONE La regolazione di sistemi complessi quali il metabolismo energetico, la funzione riproduttiva ed il comportamento alimentare è il risultato della trasmissione di molteplici vie di segnale, la cui azione ha origine sia a livello di strutture centrali dell organismo, sia a livello periferico. Nei mammiferi, ed in particolare nella specie umana, sono state identificate come responsabili di tale processo numerose molecole-segnale di tipo ormonale; il chiarirsi delle loro specifiche funzioni ha portato alla definizione del concetto di sistema ormonale ridondante, ovvero la possibilità che più molecole regolatorie, con azioni parzialmente sovrapposte, siano state selezionate durante l evoluzione, al fine di mantenere la vita di ogni singolo organismo e di salvaguardare le diverse specie. Alterazioni di questi segnali possono essere causate da fattori genetici, ormonali, ambientali e si manifestano come inefficienza della regolazione dell omeostasi energetica e dell asse riproduttivo. Infatti, da osservazioni riferite a situazioni patologiche, sia in animali che nell uomo, è emerso come le funzioni di assunzione di cibo, spesa energetica e riproduzione siano strettamente connesse. A questo riguardo è noto che nei roditori e negli uomini l obesità è associata a numerosi disturbi riproduttivi. Da un punto di vista biochimico e molecolare, queste osservazioni sono espresse in uno scenario estremamente complesso, con confini ancora sconosciuti. 3
La ricerca di questo settore ha condotto, negli ultimi anni, all identificazione di una miriade di sostanze regolatrici che prendono parte sia alla regolazione dell assunzione di cibo e del metabolismo energetico, sia alla funzione riproduttiva. Gli esempi più rilevanti includono le molecole oressigeniche, come gli oppioidi endogeni, il neuropeptide Y (NPY), la galanina, l ormone concentrante la melanina, le orexine/ipocretine e segnali anoressigenici, come i peptidi correlati al corticotropin-releasing hormone, la neurotensina, la melanocortina, i trascritti correlati alla cocaina-anfetamina (CART) e tante altre. La maggior parte di questi neuropeptidi, se non tutti, ha origine ed agisce nel sistema nervoso centrale (SNC), soprattutto in specifiche aree ipotalamiche, modulando la spesa energetica, l assunzione di cibo, la preferenza dei nutrienti e, in molti casi, regolando anche gli aspetti neuroendocrini dell asse riproduttivo. 4
CAPITOLO 1 IL TESSUTO ADIPOSO 1.1 Struttura del tessuto adiposo L espansione della massa adiposa è causata dalla combinazione dell aumento di dimensione degli adipociti (ipertrofia) e del differenziamento adipocitario de novo (iperplasia). Oltre alla sua funzione primaria di serbatoio energetico, il tessuto adiposo viene sempre più considerato come una sorgente di ormoni, cioè come un organo endocrino. Nell obesità, la secrezione dell organo adiposo, e in particolare la secrezione di ormoni peptidici come la leptina e l adiponectina, è alterata ed associata alla sindrome metabolica, caratterizzata da obesità viscerale complicata da ipertensione arteriosa, insulino-resistenza, ipertrigliceridemia e bassi livelli di colesterolo HDL, con un incremento del rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Come conseguenza, la funzione secretoria del tessuto adiposo, in particolare di quello bianco, è vista in primo luogo in un contesto di obesità correlata a diverse patologie. Tuttavia, anche per eseguire il suo normale ruolo fisiologico, l organo adiposo comunica attivamente con altri organi, ricevendo ed inviando differenti tipi di segnale. 5
Figura 1.1.1 Morfologia del tessuto adiposo I depositi adiposi nel mammifero sono composti da due citotipi fondamentali, gli adipociti bianchi e gli adipociti bruni. In passato questi due citotipi sono stati descritti come membri caratteristici di due distinti tessuti: il tessuto adiposo bianco (WAT = white adipose tissue) e il tessuto adiposo bruno (BAT = brown adipose tissue). Oggi è invece sempre più evidente che l organo adiposo è composto da un tessuto adiposo misto contenente entrambi i citotipi in quantità variabile: laddove predominano gli adipociti bianchi il tessuto adiposo appare macroscopicamente bianco; laddove invece il tessuto adiposo è prevalentemente costituito da adipociti bruni, appare macroscopicamente bruno. La quantità dei due differenti citotipi dipende da specie, genere, età e da condizioni ambientali e nutrizionali. Gli adipociti bianchi maturi sono grosse cellule (50 100 micron) di forma sferica e con struttura molto particolare: il nucleo e tutti gli organelli sono schiacciati in un angolino della cellula da una grossa goccia di trigliceridi. Queste cellule si 6
associano in gruppetti (lobuli di grasso) che sono separati da connettivo lasso. Per molto tempo essi sono stati considerati solo depositi di molecole ad alta energia, in grado di fornire combustibile alle altre cellule dell organismo durante il digiuno, infatti sono coinvolti nell immagazzinamento e nel rilascio di lipidi al fine di favorire un supporto energetico della durata di ventiquattro ore quale forma di sopravvivenza quando gli intervalli tra i pasti vengono prolungati. Figura 1.1.2 Morfologia del tessuto adiposo bianco Gli adipociti bruni hanno un nucleo rotondo quasi centrale, e grossi mitocondri, con piccolo gocciole di trigliceridi sparse tra il citoplasma; essi svolgono un ruolo totalmente diverso dagli adipociti bianchi, essendo deputati alla termogenesi. In queste cellule, gli acidi grassi, anziché essere messi in circolo per fornire energia ad altri tessuti, vengono rimossi dalla superficie delle gocciole lipidiche e ossidati dai mitocondri. 7