Caso Clinico: UNA DISPLASIA METAFISARIA CHE NON CONVINCE Storia clinica di GIORGIA, 21 mesi nata il 16/07/2009 08/04/2011 Day-Hospital presso l Endocrinologia Pediatrica della nostra struttura per MARCATO VARISMO TIBIALE BILATERALE -A. FAMILIARE: Negativa per patologie ossee o metaboliche -A. FISIOLOGICA: Terzogenita, nata a termine da parto eutocico. Peso 3,130 Kg. Lunghezza 50 cm. Perinatalità nella norma. Allattamento materno per 11 mesi. Supplementazione, nel primjo anno di vita, con Vitamina D. Primi passi a 17 mesi. Crescita e sviluppo neuropsicomotorio regolari -A. PATOLOGICA REMOTA: Bronchiolite a 3 mesi. Per il resto n.d.s. Seconda Università degli Studi di Napoli Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica Direttore Prof. Laura Perrone -A. PATOLOGICA PROSSIMA: Con i primi passi, veniva notato varismo tibiale. Su indicazione del PdF praticava Rx di anche e bacino sotto carico: ''Assenza'Assenza di lesioni ossee a focolaio. Rapporti articolari normali. Ginocchio varo, rotula in asse'' L'ortopedico consultato refertava ''Segni'Segni di rachitismo attivo diffuso'' e prescriveva esami di laboratorio (Ca, P, PTH, Vit D, Calcitonina e ALP) riferiti nella norma. Esame Obiettivo: Varismo degli arti inferiori, lievi dismorfismi del volto per il resto sostanzialmente negativo. Che indagini richiedereste in questa paziente? 1
ESAMI PRATICATI -EMOCROMO: Nella norma -PROFILO GENERALE: Creat 0,22 mg/dl (VN 0.5-0.95); Urea 28 mg/dl (VN 10-50); Fosfatasi Alcalina 825 U/L (VN <300); Cl 108 meq/l (VN 98-111); Na 134 meq/l (VN( 135-146); K 4.91 meq/l (VN 3.5-5.3); ; P 2.6 mg/dl (VN 2.5-4.5) ) Ca 9.84 mg/dl (VN 9.00-11.00) ; funzionalità renale nella norma, profilo epatico nella norma. -ViT D 25-OH: 15.25 ng/ml (VN >30). -PTH: 93,3 pg/ml (VN 4.6 58.1 pg/ml). -EGA (venoso): PH ematico 7.34; HCO3: 21.1; BE: -3.5. -CARIOTIPO: 46 XX, femminile normale. -ESAME URINE: PH 6.5, PS 1010, negativo. -ELETTROLITI URINARI E FRAZIONI D ESCREZIONE -Creatininuria: 43.7 mg/dl. -Ca/Cr: 0.016 (VN < 0.21). -Tubular Reabsorption of PO4 (TRP): 85.2% (VN >85%). Ipotesi diagnostiche? Displasia Metafisaria (di Schmid) DIAGNOSI DIFFERENZIALE -VARISMO FISIOLOGICO: Escluso per l entità della deformità e le anomalie del quadro radiologico. -MORBO DI BLOUNT: Escluso per il quadro radiologico (ipoplasia del piatto tibiale mediale). -RACHITISMO CARENZIALE: Vit. D nel range di insufficienza e non di deficit severo e PTH solo lievemente aumentato, inoltre aveva anche effettuato profilassi con Vit. D (400 UI/die) regolarmente durante il primo anno di vita. -TUBULOPATIE: Escluso per ph ematico e urinario nella norma, elettroliti urinari e plasmatici nella norma. -OSTEODISTROFIA RENALE: Esclusa per funzione renale nella norma. -RACHITISMO IPOFOSFATEMICO VITAMINA D-RESISTENTE: Riassorbimento renale dei fosfati (TRP) apparentemente normale. -DISPLASIA METAFISARIA: Sospetto diagnostico da confermare. La nostra paziente: 21 mesi. Postgrad Med J. 1977 Aug;53(622):480-7. Paziente di circa 18 mesi. AJR Am J Roentgenol,1991 Mar;156(3):576-8. Paziente di 24 mesi. La displasia metafisaria si presenta nella prima infanzia con basa statura, gambe ad arco, andatura a «papera». All Rx si evidenzia slargamento e irregolare mineralizzazione delle metafisi delle ossa lunghe (alterazioni pseudo-rachitiche). Le manifestazioni cliniche sono limitate allo scheletro. Terapia: correzione chirurgica con ripetute osteotomie. 2
CONSULENZA ORTOPEDICA: : Si visionano rx praticate, ' Sospetto di displasia metafisaria. Si consiglia consulenza genetica.' CONSULENZA GENETICA: : Lievi dismorfismi facciali: collo corto, radice del naso infossata, epicanto, rima oculare ristretta, lieve disarmonia arti-tronco, tronco, ginocchio varo bilaterale. Si conclude per sospetta displasia metafisaria. CONCLUSIONI I livelli solo di poco alterati del PTH e della Vit D, il riassorbimento renale dei fosfati ai limiti della norma ed il supporto dei nostri consulenti ci portano a concludere per Sospetta Displasia Metafisaria. Si prescrive integrazione con Vit D3 e si programma follow-up auxologico. 26/10/2011 VISITA AUXOLOGICA DI CONTROLLO Anamnesi domiciliare: : negativa -Età: 2 anni 3 mesi -Peso: 12,280 kg (25-50th) 50th) -Altezza: 81,5 cm (-2.3 SDS) Scarso accrescimento staturale, si decide di rivalutare il metabolismo Ca/P. NUOVO DAY HOSPITAL 30/1/2012 -Età: 2 anni e 6 mesi -Peso: 12,4 kg (25th) -Altezza: 82,7 cm (-2.5 SDS) -CC: 48 cm (10-25th) -EMOCROMO: nella norma Esame obiettivo generale: Varismo tibiale. Braccialetto rachitico. Per il resto esame clinico negativo. ESAMI PRATICATI -PROFILO GENERALE: Creat 0,2 mg/dl; Azotemia 29 mg/dl; Fosfatasi Alcalina 430 U/L; Na 140 meq/l; K 4,4 meq/l; Cl 105 meq/l; Ca 9,5 mg/dl; P 2.4 mg/dl VALORI DI RIFERIMENTO DELLA FOSFATEMIA Età 1 mese 4,5-9 mg/dl FOSFATEMIA range normale 1 anno 3,8-7,1 mg/dl 3 anni 3,5-6,4 mg/dl 12anni 3,2-5,8 mg/dl 15 anni 3-3,7 mg/dl Adulto 2,5-4,5 mg/dl Brook s-clinical Pediatric Endocrinology-5 Edition ESAMI PRATICATI PTH: 32 pg/ml. VITAMINA D 25-OH: 24.6 ng/ml ml. Transglutaminasi, IgA totali ed IGF-1: nella norma. ELETTROLITI URINARI SU CAMPIONE DI URINE DI 2 H A DIGIUNO: -Creatininuria: 47,35 mg/dl, Calciuria: 3,61 mg/dl, Fosfaturia: : 108.9 mg/dl. -Ca/Cr: 0.018 (VN < 0.21). -Renal threshold phosphate concentration: : (TmPO4/GFR): 2 mg/100ml (VN >2.5 ). -Tubular Reabsorption of PO4 (TRP): 0.80 (VN >0.85). ( ) %TmPO4/GFR: 1-U_Fosf x P_Creat P_Fosf x U_Creat x100 Archives of Disease in Childhood, 1982; 57: 217-223 3
Confermate la displasia metafisaria o pensate ad altro? CONCLUSIONI I valori francamente anomali del fosforo plasmatico (ipofosforemia per l età) e dei parametri calcolati dal fosforo urinario (TRP e TmPO4/GFR) con i valori di fosfatasi alcalina, PTH e vitamina D solo di poco alterati, depongono per una perdita urinaria di fosfati compatibile con diagnosi di RACHITISMO IPOFOSFATEMICO VITAMINA D-RESISTENTE Diagnostica differenziale dei Rachitismi ipofosfatemici Studio Molecolare Nella nostra paziente è stata identificata una mutazione (de novo) sul gene PHEX localizzata sul cromosoma X. Rachitismi ipofosfatemici mediati da FGF-23 X-Linked A D A R tipo 1 A R tipo 2 X-Linked A D A R tipo 1 Forma con Ipercalciuria RACHITISMO IPOFOSFATEMICO X-Linked La DD tra le varie forme, vista anche la clinica sovrapponibile, si basa sull indagine genetica 4
Studio Molecolare PHEX è localizzato sul braccio corto del cromosoma X tra la posizione 22.2 e 22.1. Cos è PHEX? Phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked. linked. Il gene PHEX codifica per un enzima con attività di clivaggio verso altre proteine con conseguente inattivazione delle stesse. È espresso soprattutto a livello osseo e dei denti. PHEX sembra regolare per via indiretta, attraverso un meccanismo ancora non ben chiaro, l FGF-23 (ormone ad azione fosfaturica). Fisiopatologia Fisiopatologia 5
Counseling Genetico Trasmissione X-Linked Dominante. Nelle donne è sufficiente la presenza di una mutazione in una delle due X per avere la patologia. Le donne affette trasmettono la patologia al 50% della prole. I maschi affetti trasmettono la patologia a tutte le figlie femmine e a nessun figlio maschio. Terapia Supplementazione di Alfacalcidolo (0.02-0.03 mcg/kg/die) in due somministrazioni: Dediol gocce (1alfa-idrossivitamina D3): 2 gtt al mattino e 2 gtt la sera (1 goccia = 0.1 mcg). Supplementazione di fosfato (20-40 mg/kg/die in 3-5 dosi): 2,5 ml della soluzione di Joulie ogni 8 ore. Soluzione di Joulie Preparazione galenica di fosfati: sodio fosfato bibasico biidrato g.33,795 acido fosforico 85% g.29,40 in 500 ml di acqua distillata } 30mg/mL di fosfato Monitoraggio Rivalutazione, ogni due anni, del quadro radiologico. Effettuare ogni 2-5 anni eco renale per il rischio di nefrocalcinosi. Controlli clinico laboratoristici, inizialmente trimestrali e poi semestrali per valutazione dell accrescimento e per una adeguata modulazione della terapia. Monitoraggio Importanti endpoint dell efficacia terapeutica sono: La crescita staturale. Il grado delle deformità scheletriche. Il miglioramento del quadro radiologico. Il livello di fosfatasi alcalina. 6
Follow up (1) Controllo Auxologico: Età: 31 mesi, 15 giorni. Lunghezza: 84 cm (-2,2 ds). Peso: 12.400 (25-50th). Modifica la terapia: Soluzione di Joulie: 4 ml x 3. Dediol gtt: 3 gtt x 2. Inizio Terapia Follow up (1) Perché abbiamo aumentato il dosaggio dell alfacalcidolo? In letteratura è descritto che dosi più alte di alfacalcidolo (0.05-0.07 µg/kg/die in 2-3 somministrazioni) effettuate per un tempo limitato ad alcuni mesi possono migliorare la risposta scheletrica. Successivamente il dosaggio dovrà poi essere ridotto per evitare effetti collaterali. Follow up (2) Età: 33 mesi Lunghezza: 86 cm (5th) Peso: 12.680 (25-50th) P/L: 75 th PTH: 26.4 pg/ml Vit D: 35.40 ng/ml Fosforo: 2.2 mg/dl Calcio: 9.1 mg/dl Fosfatasi alcalina: 314 U/L CaU/CrU: 0.021 (v.n. < 0.21) Eco reni: nella norma. Inizio Terapia TAKE HOME MESSAGES Soglia di attenzione più alta verso il Rachitismo Ipofosfatemico! Esplorare il metabolismo Fosfo-Calcico in presenza di deformità ossee suggestive. Interrogarsi sull appropriatezza dei valori di riferimento proposti dal laboratorio: verificare la disponibilità di valori di riferimento pediatrici specifici. Considerare la possibilità di rimettere in discussione sospetti diagnostici senza perdere di vista l insieme della situazione clinica e laboratoristica del paziente. Vista la buona ripresa staturale e la riduzione della fosfatasi alcalina lasciamo invariato il dosaggio della terapia. Prossimo controllo tra tre mesi. In tale occasione si valuterà la graduale riduzione al dosaggio standard di alfacalcidolo. 7
Grazie per l attenzione! 8