ATTUALITA SUL TRATTAMENTO DELLE SINDROMI SINCOPALI R. Maggi, S. Corallo, M. Brignole Centro Aritmologico, Dipartimento di Cardiologia, Ospedali del Tigullio, Lavagna (GE) tel: +39 0185 329532 fax +39 0185 306506 e-mail: aritmo@asl4.liguria.it Riassunto. La sincope è definita come una perdita di conoscenza transitoria e a risoluzione spontanea, generalmente associata a perdita del tono posturale. Il meccanismo sottostante è una ipoperfusione globale transitoria. Dato che le cause sono molteplici, un trattamento specifico non può prescindere da una diagnosi precisa della causa responsabile. Le manovre isometriche di contropressione, le calze elastiche compressive e la terapia guidata dal loop recorder nella sincope neuromediata rappresentano le principali novità terapeutiche degli ultimi anni. Parole chiave. Sincope, neuromediata, manovre di contropressione, aritmie, pacemaker Summary. Syncope is a transient, self-limited loss of consciousness, usually leading to falling. The underlying mechanism is a transient global cerebral hypoperfusion. Since there are many causes of syncope, a specific treatment cannot be administered without knowing of the exact mechanism responsible of loss of consciousness. The main therapeutic innovations of the most recent years are isometric counter-pressure maneuvres, lower limb compression bandage and therapy guided by implantable loop recorder in patients with recurrent suspected neurally-mediated syncope. Key words. Syncope, neurally-mediated, counterpressure maneuvres, arrhythmias, pacemaker. Introduzione Si intende per sincope una transitoria e globale interruzione del flusso ematico cerebrale che esita in perdita di conoscenza e perdita del tono posturale. L esordio è relativamente rapido ed il recupero spontaneo, completo e generalmente rapido. Il meccanismo sottostante è una ipoperfusione globale transitoria. La sincope può riconoscere una causa neuromediata, disautonomica o cardiaca. La sincope neuromediata (SNM) è la causa più frequente di sincope. Fino ad oggi, tuttavia, non esistono terapie di comprovata efficacia. In particolare, tra i vari farmaci testati, nessuno ha mostrato un reale beneficio rispetto al placebo in vari studi non controllati o controllati a breve termine (1-2-3-4), mentre l utilità del pacemaker è stata messa in discussione da alcuni studi recenti (5-6) e richiede comunque una accurata selezione dei pazienti. Sincope neuromediata ed ipotensione ortostatica spesso coesistono nello stesso paziente anziano. In particolare la sincope neuromediata è l evento terminale conseguente ad una sindrome poco conosciuta in clinica che è l ipotensione ortostatica progressiva. Tre terapie si sono dimostrate promettenti ed efficaci in tali pazienti. Esse sono le manovre isometriche di contropressione nei pazienti giovani con sincopi neuromediate, l impianto di un pacemaker guidato dai reperti del loop recorder impiantabile nei pazienti con sincopi neuromediate ricorrenti e l uso delle calze elastiche nel prevenire l ipotensione ortostatica progressiva.
Le manovre isometriche di contropressione La sincope vasovagale è una condizione benigna. Pertanto, come suggerito dalle recenti raccomandazioni delle linee guida della Società Europea di Cardiologia, i pazienti devono essere anzitutto rassicurati ed educati circa la natura del disturbo. Il trattamento iniziale di ogni forma di sincope neuromediata comprende l allontanamento di eventi trigger (es. ambienti caldi affollati, protratto ortostatismo, disidratazione, etc.), il riconoscimento dei sintomi premonitori e l impiego di manovre finalizzate ad evitare l evento sincopale. I trattamenti fisici non farmacologici sono emersi recentemente come un presidio innovativo e di prima scelta nella sincope vasovagale. In tre studi non randomizzati (7-8-9), in una gran quantità di pazienti motivati con sintomi vasovagali ricorrenti, la prescrizione di periodi progressivamenti prolungati di postura ortostatica (chiamata tilt training) ha ridotto la ricorrenza di sincopi. L utilità di questo trattamento preventivo è stemperato dalla bassa compliance dei pazienti a continuare il programma di training per un lungo periodo. Anche per questo motivo, sempre più grande rilievo stanno assumendo le manovre isometriche di contropressione da applicare durante i prodromi sincopali. Durante la fase prodromica di un sincope vasovagale, la pressione del sangue cade marcatamente; questa caduta, di solito, precede la riduzione della frequenza cardiaca che, almeno all inizio di questa fase, può essere assente (10-11). L ipotensione è causata dalla vasodilatazione nei muscoli scheletrici dovuta alla inibizione dell attività simpatica vasocostrittrice (12). Studi in acuto con il tilt test (13-14) hanno mostrato come le manovre isometriche siano in grado di determinare un significativo aumento della pressione arteriosa durante la fase prodromica di una sincope vasovagale e, in molti casi, permettano al paziente di evitare o ritardare la perdita di coscienza. Questo effetto sembra essere largamente mediato dall attività simpatica e dall aumento delle resistenze vascolari durante le manovre e dalla compressione meccanica del letto vascolare venoso nelle gambe e nell addome. La conseguenza pratica è che quando insorgono i sintomi prodromici della sincope, il paziente ha abbastanza tempo per attuare le manovre di contropressione prima di perdere coscienza. In qualche caso il trattamento può definitivamente abortire la reazione vasovagale, anche in posizione eretta, in altri può essere in grado di ritardare la sincope per tutta la durata delle manovre, tanto da permettere di iniziare altre manovre (es. postura supina). Sono state validate 3 manovre, illustrate nelle figure. 1- Leg crossing (fig.1): consiste nell'incrociare le gambe combinando la contrazione dei muscoli delle gambe e dell'addome per il massimo tempo tollerato o fino alla scomparsa dei sintomi. 2- Hand grip (fig.2): consiste nella contrazione volontaria e massimale di una palla di gomma (approssimativamente del diametro di 5-6 cm) tenuta nella mano dominante per il tempo massimo tollerato o fino alla completa scomparsa dei sintomi. 3- Arm tensing (fig.3): consiste nella massima contrazione isometrica tollerata delle due braccia ottenuta agganciando una mano all'altra e tirando contemporaneamente verso l'esterno per il massimo tempo tollerato o fino alla completa scomparsa dei sintomi I pazienti vengono istruiti a mantenere la manovra prescelta il più a lungo possibile ed eventualmente ad adottare una seconda manovra se utile. E necessario che le manovre isometriche, al momento della loro prescrizione, vengano spiegate al paziente e vengano testate mediante registrazione pressoria battito-battito. In 2 studi di follow-up (13-14), le manovre isometriche sono state eseguite da più del 95% dei pazienti cui erano state prescritte e hanno permesso di evitare recidive sincopali in più del 95% di essi, in assenza di eventi avversi segnalati. Il principale risultato degli studi, basati sulla auto somministrazione delle manovre di contropressione, è che tale trattamento può essere considerato una terapia di prima scelta, sicura, facile da eseguire e ben accettata per i pazienti con sincopi vasovagali precedute da prodromi di età inferiore ai 65 anni.
Fig.1. Hand grip Fig.2. Arm tensing Fig.3. Leg crossing
Impianto di pacemaker nella sincope neuromediata: in quali pazienti? La sincope neuromediata è una condizione benigna, che colpisce frequentemente soggetti giovani. L impianto di un pacemaker in tale contesto deve essere, pertanto, considerato come l ultima risorsa terapeutica, dopo l inefficacia dei trattamenti iniziali e, soprattutto, dopo aver valutato il contributo relativo della componente cardioinibitoria rispetto a quella vasodepressiva. Il pacemaker, infatti, elimina la componente asistolica del riflesso vasovagale, senza avere efficacia sull ipotensione, spesso componente significativa del riflesso. In base alle raccomandazione delle linee guida europee (15), l impianto di un pacemaker va comunque riservato ai pazienti con sincopi vasovagali cardioinibitorie con una frequenza superiore a 5 attacchi per anno o con traumi fisici importanti ed età comunque superiore a 40 anni. Cinque trial controllati multicentrici e randomizzati hanno dato risultati contrastanti. Infatti 3 trial in aperto (16-17-18) hanno dimostrato una efficacia del pacemaker nel prevenire le recidive sincopali. Al contrario, 2 trial (5-6) eseguiti in cieco di confronto fra pacemaker ON verso pacemaker OFF non sono stati in grado di confermare tali risultati. Il limite principale di tali studi consiste nella difficile identificazione dei pazienti che potranno beneficiare della stimolazione. Dopo la pubblicazione delle linee guida, un recente studio (19) ha dimostrato come sia possibile una migliore selezione dei pazienti che possono giovarsi dell impianto di un pacemaker grazie soprattutto all impiego di un loop recorder impiantabile (fig.4) in una fase precoce dell iter diagnostico. Nella pratica clinica, infatti, in assenza di una documentazione elettrocardiografica, la terapia della sincope neuromediata viene condotta generalmente sulla scorta dell esito del tilt-test. Tuttavia 2 recenti trial (5-6) hanno fallito nel dimostrare la superiorità del pacemaker rispetto al placebo in pazienti non selezionati con tilt-test positivo. Ciò non sorprende se si considera che, come già dimostrato da precedenti studi con il loop-recorder impiantabile (20-21-22), il meccanismo della sincope spontanea è molto eterogeneo e bradicardia o asistolia giustificano solo approssimativamente la metà degli eventi sincopali; più in generale si può dire che il meccanismo della sincope tilt-indotta è spesso differente da quello della sincope spontanea. Ciò, in definitiva, rende poco utile l esito del tilt test nel predire l efficacia dei diversi trattamenti. E quindi necessario assegnare una specifica terapia al singolo paziente studiato. Lo studio ISSUE 2 (19) ha recentemente valutato l efficacia di una strategia diagnostica e terapeutica basata sulla valutazione iniziale, la precoce applicazione di un loop recorder impiantabile e una terapia specifica erogata dopo la recidiva sincopale. In accordo con le linee guida europee (15) la valutazione iniziale (anamnesi, esame obiettivo, elettrocardiogramma e misurazione della pressione supina e in ortostatismo) permette di stratificare il rischio del paziente con sincope e, inoltre, di sospettare una sincope neuromediata a prescindere dall esito del tilt test (23-24). Nello studio ISSUE 2 (19), sulla base dei dati della valutazione iniziale, è stato applicato un loop recorder impiantabile in soggetti con diagnosi di sospetta sincope neuromediata e caratteristiche peculiari quali: sincopi frequenti, con alterazione della qualità di vita sincopi ricorrenti e inaspettate (senza sintomi premonitori) che espongano il paziente ad alto rischio di traumatismi sincopi durante attività ad alto rischio (guida, volo, ecc.) I pazienti arruolati nello studio ISSUE 2 presentavano caratteristiche differenti dalla popolazione generale dei pazienti affetti da sincope neuromediata, in relazione all età avanzata (età media > 65 anni), alla storia di sincopi ricorrenti ad esordio tardivo, frequenti traumatismi verosimilmente legati all'assenza di prodromi sincopali. Solo una minoranza dei pazienti arruolati ha ricevuto un loop recorder ed è stato seguito con un follow-up ravvicinato. L esperienza con il loop recorder ha confermato come il meccanismo della sincope spontanea sia eterogeneo e una asistolia o bradicardia sia presente nella metà delle sincopi. Negli altri casi sono state riscontrate minime o assenti variazioni del ritmo cardiaco o tachicardia sinusale progressiva e tachiaritmie. In base a tali reperti, un pacemaker bicamerale è stato impiantato nei pazienti asistolici o con bradicardia, una terapia antiaritmica è stata eseguita nei pazienti con tachiaritmie. I pazienti senza modificazioni del ritmo cardiaco o con tachicardia
sinusale progressiva al momento della sincope non hanno ricevuto una terapia specifica. Nello studio ISSUE 2, 53 pazienti hanno ricevuto una terapia specifica guidata dai reperti del loop recorder, 50 pazienti hanno ricevuto una terapia non specifica. Al follow-up ad un anno, i pazienti che hanno ricevuto terapia specifica hanno avuto solo il 10% di recidive contro il 41% dei pazienti senza terapia specifica (fig.5). La percentuale attuariale di recidiva in un anno nel sottogruppo di 47 pazienti che hanno ricevuto la terapia di pacemaker è stata del 5% (0.05±15 episodi per paziente/anno). Il numero medio di sincopi si è ridotto da 0.83±1.57 episodi per paziente per anno prima del trattamento a 0.07±0.2 con trattamento specifico (p=0.002). Il trattamento è risultato sicuro dal momento che si sono verificati traumi severi correlati alla sincope nel 2% dei casi e traumi lievi nel 4% dei pazienti durante tutto il periodo dello studio. In conclusione, una strategia basata sulla applicazione precoce di un loop recorder ritardando la terapia fino alla documentazione della sincope, permette una terapia sicura, specifica ed efficace nei pazienti con sospetta sincope neuromediata ricorrente. Inoltre, sulla base dello studio riportato, sembra ragionevole sostenere che l utilizzo precoce del loop recorder diverrà di frequente impiego nella pratica clinica per la diagnosi e la terapia dei pazienti con sospetta sincope neuromediata ricorrente. Fig.4 Loop recorder impiantabile. Fig. 5. La percentuale di recidiva ad un anno è stata del 10% nei pazienti con una terapia guidata dal loop recorder contro il 41% di recidiva nei pazienti senza terapia.
Calze elastiche nelle sincopi ortostatiche Una ipotensione ortostatica progressiva è di frequente riscontro nei soggetti anziani, in relazione alla compromissione dei riflessi di vasocostrizione mediati dai baroriflessi e alla diminuita risposta cronotropa cardiaca, così come al deterioramento del riempimento diastolico del cuore (25-26). Ne consegue spesso un sequestro ematico nel pool venoso degli arti inferiori e dell addome con riduzione della gittata cardiaca che accentua la caduta pressoria indotta dall ortostatismo stesso (25). Tipicamente questi soggetti sono asintomatici non appena assunto l ortostatismo ma sviluppano entro pochi minuti sintomi ipotensivi, principalmente debolezza, vertigine, presincope e palpitazioni, che causano impossibilità a mantenere l ortostatismo stesso. Tale forma di ipotensione differisce dall ipotensione ortostatica rapida, che insorge entro pochi secondi, tipicamente descritta nei pazienti con insufficienza autonomica pura (27) o altre forme di disautonomia (28), e che, come codificato dalle linee guida europee, viene definita come una caduta della pressione sistolica maggiore di 20 mmhg o inferiore a 90 mmhg entro 3 minuti. L ipotensione ortostatica progressiva è pertanto una condizione differente rispetto alla forma classica e rapida da insufficienza autonomica e viene generalmente diagnostica con il tilt test, che mostra il tipico pattern di caduta della pressione sistolica in parecchi minuti (29-30) e che rimarrebbe non diagnosticata utilizzando i criteri classici per la diagnosi di ipotensione ortostatica (31). L ipoperfusione cerebrale e muscolare determinata dall ipotensione giustifica le manifestazioni cliniche dell intolleranza all ortostatismo, condizione che ha un impatto fortemente negativo sulla qualità di vita dei pazienti. L impiego di calze elastiche compressive a livello degli arti inferiori rappresenta un metodo semplice ed efficace nel contrastare l ipotensione ed i sintomi ad essa correlati (32). Il razionale per l utilizzo della compressione elastica è quello di applicare una contropressione esterna a livello dei vasi di capacitanza delle gambe al fine di migliorare il ritorno venoso al cuore. Recentemente è stato eseguito uno studio randomizzato controllato con placebo mediante tilt test in acuto ed un follow-up clinico a breve termine (33) finalizzato a definire l efficacia del bendaggio elastico degli arti inferiori e dell addome nel prevenire l ipotensione ortostatica progressiva in 21 soggetti, prevalentemente anziani. Lo studio in acuto ha mostrato come il bendaggio elastico degli arti sia in grado di aumentare la pressione sistolica durante il tilt-test e di ridurre i sintomi ipotensivi nei pazienti affetti da ipotensione ortostatica progressiva (fig.6). Nel braccio placebo, la pressione arteriosa sistolica si è ridotta da 125±18 mmhg immediatamente dopo il tilt a 112±25 mmhg dopo 10 minuti di bendaggio placebo degli arti ed a 106±25 mmhg dopo 20 minuti malgrado l aggiunta di un bendaggio placebo dell addome. I corrispondenti valori con terapia attiva erano di 129±19 mmhg, 127±18 mmhg (p=0.003 vs placebo) e 127±21 mmhg (p=0.002 vs placebo) rispettivamente (fig.7). Nel braccio attivo, il 90% dei pazienti è rimasto asintomatico durante il tilt verso il 53% del braccio di controllo (p=0.02). Il follow-up a breve termine ha inoltre rivelato come il trattamento domiciliare con calze elastiche sia fattibile, sicuro e generalmente ben accettato dai pazienti che hanno mostrato una significativa riduzione dei sintomi più disturbanti, rappresentati principalmente da debolezza, vertigine, palpitazioni e presincope. Dopo 6 mesi di follow-up, 15 pazienti (71%) hanno continuato ad utilizzare le calze elastiche (12 quotidianamente e 3 in modo intermittente) e 13 (62%) hanno dichiarato persistente beneficio e soddisfazione da tale trattamento (fig.8). L età media particolarmente avanzata nei soggetti dello studio può giustificare la buona tollerabilità di un trattamento di solito poco accettato dai pazienti. Se l efficacia di tale terapia verrà confermata da uno studio di follow-up controllato più ampio, le calze elastiche compressive potranno trovare un utilizzo molto maggiore.
PA FC (mmhg) Placebo Attivo 120 100 80 (bpm) 60 40 160 Bendaggio arti Bendaggio arti Arti e addome 140 120 100 80 60 10 min Figura 6. Caso paziente Dall alto verso il basso della figura sono rappresentate le curve della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa (sistolica, diastolica e media). Le freccie ( ) indicano il passaggio dalla posizione supina a quella ortostatica e viceversa. Riquadro di sinistra: trattamento placebo. Assenza di adattamento della pressione arteriosa alla posizione ortostatica. La pressione arteriosa si riduce progressivamente durante il test; dopo 8 minuti si verifica una caduta improvvisa della pressione arteriosa. Dopo un lieve iniziale incremento, anche la frequenza cardiaca si riduce e si verifica la sincope. La riduzione della frequenza cardiaca in associazione alla caduta della pressione arteriosa suggerisce una attivazione tardiva di un riflesso vagale, scatenato dall iniziale disautonomia. Il meccanismo responsabile della sincope sembra pertanto differente da quello dei pazienti con reazione vasovagale tipica generalmente osservato nei soggetti più giovani. Riquadro di destra: trattamento attivo. Si evidenzia una riduzione più lieve di tutti i parametri durante ortostatismo, con stabilizzazione dei parametri durante tutto il periodo di trattamento. Abbreviazioni: FC = frequenza cardiaca; PA = pressione arteriosa
BPS mmhg 140 135 Bendaggio arti inferiori Bendaggio arti + addome 130 125 120 115 110 105 100 Supino Tilt 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Fig. 7. Risultati studio tilt-test in acuto. La pressione arteriosa sistolica nel gruppo con trattamento attivo (linea continua) e nel gruppo di controllo (linea tratteggiata). Con placebo si è assistito ad una progressiva caduta della pressione arteriosa sistolica durante tutto il test; al contrario, dopo un lieve declino dopo assunzione dell ortostatismo, il bendaggio ha permesso di mantenere una pressione stabile durante tutto il test. La differenza è divenuta significativa (p<0.05) a partire dal 4 minuto fino alla fine del test. Il valore lievemente maggiore, non significativo, della pressione arteriosa in posizione supina nel trattamento attivo è verosimilmente legato ad un effetto del bendaggio elastico presente già in posizione supina. Fig.8 Paziente con calze elastiche compressive utilizzate durante il periodo di follow-up
Conclusioni Se i risultati dei recenti studi saranno confermati, le manovre isometriche di contropressione nei pazienti giovani con sincopi neuromediate, l impianto di un pacemaker guidato dai reperti del loop recorder impiantabile nei pazienti con sincopi neuromediate ricorrenti e l uso delle calze elastiche nel prevenire l ipotensione ortostatica progressiva diventeranno la base per il trattamento di tali pazienti. Bibliografia 1) Brignole M, Menozzi C, Gianfranchi, L et al. A controlled trial of acute and long-term medical therapy in tilt-induced neurally mediated syncope. Am J Cardiol 1992; 70:339-42 2) Madrid A, Ortega I, Rebollo GJ et al. Lack of efficacy of atenololo for the prevention of neurally-mediated syncope in highly symptomatic population: a prospective double-bind, randomized and placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 554-557. 3) Sheldon R, Rose S, Flanagan P, et al. Effects of beta blockers on time to first syncope recurrence in patients after a positive isoproterenolo tilt table test. Am J Cardiol 1996; 78: 536-539 4) Di Gerolamo E, Di Iorio C, Sabatini P, et al. Effects of different treatments vs no treatment on neurocardiogenic syncope. Cardiologia 1998; 43: 833-837 5) Connolly SJ, Sheldon R, Thorpe KE, et al. Pacemaker therapy for prevention of syncope in patients with recurrent severe vasovagal syncope: Second Vasovagal Pacemaker Study (VPS II). JAMA 2003; 289:2224-29 6) Giada F, Raviele A, Menozzi C, et al. The vasovagal syncope and pacing trial (Synpace). A randomized placebo-controlled study of permanent pacing for treatment of recurrent vasovagal syncope. PACE 2003; 26: 1016-21 7) Ector H, Reybrouck T, Heidbuchel H, Gewillig M, Van de Werf F. Tilt training: a new treatment for recurrent neurocardiogenic syncope or severe orthostatic intolerance. PACE 1998; 21:193-196. 8) Di Girolamo E, Di Iorio C, Leonzio L, Sabatini P, Barsotti A. Usefulness of a tilt training program for the prevention of refractory neurocardiogenic syncope in adolescents. A controlled study. Circulation 1999; 100: 1798-1801. 9) Abe H, Kondo S, Kohshi K, Nakashima Y. Usefulness of orthostatic self-training for the prevention of neurocardiogenic syncope. PACE 2002; 25: 1454-1458 10) Alboni P, Dinelli M, Gruppillo P, et al. Haemodynamic changes early in prodromal symptoms of vasovagal syncope. Europace 2002; 4: 333-338 11) Brignole M, Menozzi C, Del Rosso A, et al. New classification of haemodynamics of vasovagal syncope: beyond the VASIS classification. Analysis of the pre-syncopal phase of the tilt test without and with nitroglycerin challenge. Europace 2000; 2: 66-76. 12) Morillo C, Eckberg D, Ellenbogen K, et al. Vagal and sympathetic mechanisms in patients with orthostatic vasovagal syncope. Circulation 1997; 96: 2509-2513 13) Brignole M, Croci F, Menozzi C, et al. Isometric arm counter-pressure manuevres to abort impending vasovagal syncope. J Am Coll Cardiol 2002; 40:2054-60 14) Krediet CT, Van Dijk N, Linzer M, et al. Managment of vasavagal syncope: controlling of aborting faints by leg crossing and muscle tensing. Circulation 2002; 106: 1684-89 15) Brignole M, Alboni P, Benditt D, Bergfeldt L, Blanc JJ, Bloch Thomsen PE, van Dijk JG, Fitzpatrick A, Hohnloser S, Janousek J, Kapoor W, Kenny RA, Kulakowski P, Masotti G,
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