STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA DEL NUCLEO SUBTA L A M I C O

STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA DEL NUCLEO SUBTA L A M I C O A l b e rto Pri o ri - Gianluca A rd o l i n o Dipartimento di Scienze Neurologiche - Università di Milano, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano - Gruppo Stimolazione Cerebrale Profonda, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e Ospedale San Paolo di Milano. R i a s s u n t o La stimolazione cerebrale profonda o Deep Brain Stimulation (DBS) del nucleo subtalamico consiste nell'impianto stereotassico nel nucleo di un elettro c a t e t e re connesso ad un sistema per la neuro s t i- molazione elettrica continua ad alta fre q u e n z a che, presumibilmente, determina l'inattivazione funzionale del nucleo bersaglio. La metodica si è aff e rmata come trattamento neuro c h i r u rgico di comprovata efficacia delle fasi avanzate della malattia di Parkinson ove le fluttuazioni motorie c o m p romettono gravemente l'equilibrio funzionale del paziente. Recentemente, la stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico è stata anche impiegata nel trattamento dell'epilessia farm a c o resistente. Il successo terapeutico della metodica si basa sulla corretta selezione preoperatoria del paziente, sulla accuratezza della procedura neuro c h i r u rgica e sulla accurata regolazione postoperatoria del n e u ro s t i m o l a t o re. Fra i criteri di selezione fondamentali vi sono la risposta al test acuto con L-DOPA, la presenza di fluttuazioni motorie, l'assenza di patologie internistiche o psichiatriche. La procedura chirurgica comprende la localizzazione preoperatoria, la localizzazione n e u ro f i s i o l o g i- ca intraoperatoria del nucleo subtalamico e l'impianto dell'elettro c a t e t e re definitivo. Nelle settimane successive all'intervento i parametri di neurostimolazione devono essere regolati per r a g g i u n g e re i risultati clinici ottimali (riduzione della rigidità, del tre m o re, della acinesia e della bradicinesia) che in alcuni casi conducono alla completa sospensione della terapia farmacologica. Le complicanze gravi della metodica sono estremamente rare. Le garanzie di successo del trattamento sono offerte da centri di riferimento nazionali per tale metodica. I n t ro d u z i o n e Dopo decenni di terapia neuro c h i r u rgica lesionale della malattia di Parkinson, aventecome obiettivi p revalentemente i nuclei talamici o il globo pallido (Gregory, 2002), negli anni 90 si è pro g re s s i v a- mente aff e rmata, come alternativa, la stimolazione cerebrale profonda o Deep Brain Stimulation (DBS) (Volkmann, 2004). La DBS è indicata nelle fasi avanzate della malattia di Parkinson (MP) quando la terapia farm a c o l o- gica controlla solo parzialmente la compromissione motoria tipica con un conseguente ed inevitabile deterioramento dell'autonomia funzionale e della qualità della vita del paziente. La DBS si basa sull'impianto stereotassico nei nuclei della base di elettrocateteri che, una volta connessi ad un neuro s t i m o l a t o re sottocutaneo situato generalmente in regione sottoclaveare, ero g a n o una stimolazione elettrica costante ad alta fre q u e n z a (110-170Hz) che si assume determ i n a re l'inattivazione funzionale del nucleo bersaglio. Tale inattivazione equivale sostanzialmente alla lesione ma con il vantaggio della reversibilità e della modulabilità. La prima di queste caratteristiche deriva dalla possibilità di disattivare il sistema di neuro s t i m o l a z i o n e in qualsiasi momento, mentre la seconda è determinata dalla possibilità di adattare i parametri di stimolazione alle necessità del paziente. La DBS nelle fasi avanzate della MP è correntemente impiegata in circa venti centri in Italia con eccellenti risultati che sono tuttavia condizionati dalla corretta selezione del paziente, dalla pro c e- dura neuro c h i r u rgica e dal follow-up dei pazienti. Come agisce la DBS In animali da esperimento, impiantati con elettrodi di profondità nel nucleo subtalamico (STN) e sottoposti a stimolazione ad alta frequenza (HFS), le registrazioni elettrofisiologiche dimostrano una ridu-

zione della scarica della sostanza nera pars re t i c u l a t a (SNr) e del globo pallido interno (Gpi), mentre l'attività del nucleo ventrale del talamo risulta aumentata (Benazzouz et al., 2000). Queste osservazioni suggeriscono che l'inibizione del nucleo subtalamico da parte della HFS riduca l'attività eccitatoria glutammatergica verso la SNr ed il Gpi, disinibendo il talamo dall'influenza G A B A e rgica di questi ultimi due nuclei. L'inibizione dell'attività dell'stn è invece evidente dalla ridotta attività di scarica del nucleo che persiste per alcuni secondi dopo l'interruzione della HFS (Ashkan et al., 2004). La stimolazione mediante elettrodi posti nella profondità dell'encefalo può agire attraverso la modulazione dell'attività delle cellule poste nelle immediate vicinanze ed attraverso l'interazione con fibre a ff e renti o di passaggio. La HFS può raggiungere questo effetto inibitorio inducendo una depolarizzazione durante la quale i n e u roni del STN risultano incapaci di pro d u r re potenziali d'azione (blocco depolarizzante). Altri autori hanno proposto una iperpolarizzazione, piuttosto che una depolarizzazione, quale meccanismo d'inibizione basandosi sull'osservazione che in pazienti sottoposti ad HFS del STN la stimolazione era in grado di pro d u r re una precoce inibizione seguita da una nuova comparsa dell'eccitazione per poi giungere ad una definitiva inibizione ( D o s t rovsky et al., 2002). Un'altra ipotesi per il meccanismo d'azione della HFS è quella detta del "traffico neuronale". La sovrapposizione di un pattern non fisiologico ad alta frequenza modificherebbe l'attività del network patologico (Hashimoto et al., 2003). Dati recenti permettono infine di ipotizzare anche l'esistenza di altri meccanismi d ' a z i o n e. Per esempio è possibile che la DBS oltre ad inibire, eserciti un azione di "drive subarmonico" per alcune popolazioni neuronali subtalamiche (Foffani et al., 2003). Probabilmente più di un meccanismo d e t e rmina l'effetto terapeutico della DBS del nucleo subtalamico anche se finora non è disponibile un modello interpretativo univoco circa il meccanismo d'azione. L ' e ffetto finale della DBS del nucleo subtalamico è una disinibizione del talamo con attivazione della corteccia cerebrale, dimostrata da studi PET e SPECT nell'uomo (Limousin et al., 1997; Sestini et al., 2002; Strafella et al., 2003). Quale paziente trattare L'obiettivo principale della selezione è identificare quei pazienti che presentano una probabilità di successo che superi grandemente il rischio (seppure minimo) connesso alla procedura chirurgica e che tale successo si mantenga sufficientemente a lungo (Lang et al., 2002). I criteri di selezione che trovano consenso nella maggior parte dei gruppi sono: lunga durata di malattia, assenza di rilevanti patologie internistiche (ipertensione arteriosa non controllata, neoplasie, malattie polmonari, epatiche o renali, terapia anticoagulante, immunodepressione, diabete mellito scompensato) e psichiatriche (anche pre g resse) e/o disturbi cognitivi, assenza di neoplasie con prognosi a breve termine, risposta alla L-DOPA (miglioramento del 40% o più al test con L-DOPA in acuto), età inferiore ai 65-70 anni, forte motivazione del paziente, fallimento di altre strategie terapeutiche, significativa perdita di autonomia funzionale, assenza di significativa atrofia cerebrale o a l t re importanti lesioni focali alla RMN. Tali criteri devono essere valutati nel corso di un breve ricovero attraverso l'esecuzione di una valutazione neurologica, psichiatrica, neuropsicologica e neuroradiologica, per mezzo di apposite scale quantitative e videoregistrazioni delle perf o rmance motorie. È particolarmente importante valutare la risposta alla L-DOPA con uno specifico test. Questo va eseguito al mattino dopo almeno 12 ore di sospensione della terapia con prodotti dispersibili. In generale la marcata riduzione della rigidità, della bradicinesia, del freezing, della instabilità posturale e del tre m o re rappresentano un criterio predittivo favorevole per l'intervento. I pazienti candidati dovre b b e ro avere un punteggio di almeno 30-40/108 alla UPDRS motoria dopo sospensione di L-D O PA per 12 ore e la dose sovramassimale di L-D O PA dovrebbe migliorare questo punteggio di almeno il 30-40% (Linee guida per il trattamento della malattia di Parkinson, 2000). Una volta stabilita l'indicazione clinica si procede alla fase chirurg i c a. La procedura chirurgica La procedura chirurgica viene generalmente eseguita in assenza di narcosi mediante anestesia locale nella sede delle viti di fissaggio del casco stereotassico e dell'incisione chirurgica. Il paziente non deve avere assunto L-DOPA dalla sera precedente e i dopaminoagonisti da almeno 48-72 ore per re n d e re meglio valutabili gli effetti terapeutici della stimolazione intraoperatoria. La fase chirurgica consiste essenzialmente di tre fasi: localizzazione preoperatoria, localizzazione intraoperatoria e impianto dell'elettro c a t e t e re definitivo. La localizzazione preoperatoria può essere ottenuta attraverso tre differenti metodiche: l o c a l i z z a z i o n e i n d i retta, senza visualizzazione della struttura bersaglio, basata su atlanti stereotassici, che pone il STN in riferimento alla commisura anteriore e posteriore (AC e PC), che viene successivamente traslato

sull'anatomia del paziente in termini di coordinate riferite alla CA-CP ottenuta dalla ventricolografia, dalla TC o dalla RM; localizzazione diretta tramite visualizzazione del nucleo ottenuta dalla RM; una combinazione delle due (Ashkan et al., 2004). La prima, pur essendo ormai collaudata da anni, è potenzialmente inficiata dalla variabilità anatomica interindividuale che, particolarmente per strutture anatomiche di piccole dimensioni come il nucleo subtalamico, può significativamente ridurre l'accuratezza localizzatoria. Al contrario, l'impiego di algoritmi di fusione di immagini derivanti dalla tomografia computerizzata da una parte e dalla risonanza magnetica (con sequenze in T2) dall'altra (Farabola et al., 2001, Egidi et al., 2002), consente una localizzazione per mezzo della visualizzazione diretta del nucleo. Questo recente approccio localizzatorio mediante fusione di immagini permette una elevatissima accuratezza sfruttando il dettaglio anatomico offerto dalla risonanza magnetica nucleare e, contemporaneamente, l'assenza di distorsione della tomografia computerizzata. Le pro c e d u re di localizzazione preoperatoria vengono generalmente effettuate nei giorni immediatamente precedenti e la mattina stessa dell'intervento. La localizzazione intraoperatoria si basa su metodiche elettrofisiologiche di micro re g i s t r a z i o n e (Benazzouz et al., 2002, Priori et al., 2003) e di stimolazione (Pollak et al., 2002) durante l'intervento stesso attraverso un elettrodo detto "probe". La registrazione viene eseguita nella fase di discesa dell'elettrodo verso il nucleo subtalamico. I micro e l e t t rodi consentono di derivare i potenziali di azione di 1-4 cellule del nucleo subtalamico. Si ritiene che il miglior sito all'interno del nucleo subtalamico per eseguire l'impianto sia quello ove si registra attività cellulare correlata al tre m o re e/o al movimento passivo degli arti controlaterali. A l t re variabili, tuttavia, contribuiscono a localizzare il nucleo subtalamico. Una volta che l'elettrodo "probe" supera il nucleo subtalamico incontra la substantia nigra che può p re s e n t a re un'attività caratteristica che si può - seppure non costantemente - distinguere da quella del nucleo subtalamico, fra l'altro, per la frequenza, per l'assenza di risposta al movimento e per la tonicità della sua attività (Benazzouz et al., 2002). Sulla reale utilità della micro registrazione vi è tuttora molta discussione poiché buoni risultati sono stati riportati anche in assenza di tale procedura (Ashkan et al., 2004). La micro registrazione infatti non comporta particolari complicanze ma aumentando il tempo di esecuzione dell'intervento accresce il rischio di emorragia ed infezione non migliorando l'outcome finale (Hariz et al., 1999). Non si è comunque osservata correlazione tra l'emorragia ed il numero di tracce/micro e l e t t rodi utilizzati (Ashkan et al., 2004). L'esperienza e la confidenza con la metodica riducono i rischi ed aumentato l'efficacia. Sebbene non vi siano studi di confronto sugli effetti a lungo termine tra l'utilizzazione o meno della registrazione intraoperatoria è senza dubbio un metodo che fornisce utili indicazioni per la scelta della traccia da impiantare (Priori et al., 2003; Pesenti et al., 2004). Una volta raggiunta la substantia nigra termina la discesa dell'elettrodo "probe" e si inizia la risalita dello stesso durante la quale si eseguono le pro c e d u re di stimolazione elettrica intraoperatoria per v a l u t a re in ogni punto gli effetti terapeutici (riduzione della rigidità, del tre m o re, comparsa di discinesie, riduzione della bradicinesia, miglioramento della voce) e gli effetti collaterali o indesiderati (deviazione di sguardo, con trazioni involontarie di natura piramidale, sintomi sensitivi, sintomi vegetativi, vertigini). Gli effetti collaterali osservati durante la stimolazione sono funzione della posizione d e l l ' e l e t t rodo rispetto al STN ed alle strutture anatomiche adiacenti. Contrazioni motorie indicano una posizione laterale dell'elettrodo che agisce sul fascio cortico-spinale o cortico bulbare. Modificazioni monolaterali della pupilla o deviazioni oculari suggeriscono un posizionamento mediale con coinvolgimento del III nervo cranico, mentre le parestesie avvengono con una posizione tro p- po posteriore dell'elettrodo che coinvolge il lemnisco mediale (Ashkan et al., 2004). Non tutti gli effetti collaterali hanno la medesima ripercussione a lungo termine. Contrazioni muscolari e deviazioni oculari indicano comunque un posizionamento non soddisfacente da non utilizzare come elettrodo definitivo (Ashkan et al., 2004). Il punto dove la registrazione fornisce i dati migliori, dove l'intensità soglia per gli effetti terapeutici è m i n o re e quella per gli effetti collaterali maggiore, è quello da selezionare per l'impianto dell'elettrodo definitivo. I vari gruppi si diversificano sostanzialmente per la metodica di approccio intraoperatorio, diff e re n- do per il numero di tracce con gli elettrodi "probe", per il tipo di elettrodi, per l'esecuzione o meno della micro registrazione e della stimolazione. In generale, la scelta del tipo di approccio di monitoraggio intraoperatorio dovrebbe tenere conto della metodica di localizzazione preoperatoria disponibile in un dato centro e, comunque, del fatto che l'uso indiscriminato di un'approccio multitraccia contemporaneo (ovvero l'uso sin dall'inizio di più di due elettrodi "probe") potrebbe esporre il paziente ad un maggior rischio di complicanze operatorie, aumentando il trauma per il tessuto cerebrale, il rischio di sanguinamento, può pro l u n g a re i tempi operatori con conseguente potenziale aumento del rischio di complicanze chirurg i c h e tempo-dipendenti quali infezione e tremboflebiti e, non ultimo, del disagio per il paziente. Bisogna comunque ricord a re che nella pratica i gruppi che utilizzano un approccio multitraccia non sembrano osservare un significativo incremento delle complicanze emorragiche rispetto ai gruppi che utilizzano un approccio a traccia singola (Ashkan et al., 2004).

Con metodiche di localizzazione per mezzo di visualizzazione diretta del nucleo subtalamico è suff i- ciente un approccio di tipo multitraccia sequenziale (Priori et al., 2003) che consiste nell'impiego iniziale di due tracce (elettrodi esploranti) e di eventuali ulteriori tracce solo se i dati di registrazione e di stimolazione non sono soddisfacenti nelle prime due. L'impianto dell'elettrodo definitivo costituisce l'ultima fase della procedura operatoria. Questa fase viene agevolata dall'impiego di una doppia traccia iniziale in quanto, mentre l'elettrodo "probe" della traccia selezionata viene estratto per l'impianto dell'elettrodo definitivo, l'altro (o gli altri) elettrodo "probe" blocca l'encefalo minimizzandone gli spostamenti e, conseguentemente, le fonti di erro re di posizionamento dell'elettrodo definitivo. Al termine di questa fase viene brevemente eseguito un controllo ulteriore di stimolazione intraoperatoria per verificare gli effetti terapeutici ed il funzionamento dell'elettrodo stesso. Una volta impiantati gli elettrodi definitivi questi devono essere saldamente ancorati per mezzo di appositi sistemi di fissaggio alla teca cranica e successivamente viene eseguita la sutura cutanea. Al termine dell'intervento viene eseguita una TC dell'encefalo di controllo per individuare eventuali complicanze acute. Nella nostra esperienza non si sono verificate complicanze maggiori. È spesso presente moderato pneumoencefalo e minimo stato confusionale o disforia nelle due settimane successive all'intervento. Occasionalmente la TC eseguita in decima giornata postoperatoria ha documentato una tenue ipodensità attorno agli elettrodi poi re g redita. In un solo caso si è verificato un ematoma sottodurale postraumatico successivamente alla dimissione del paziente ed un caso di tromboflebite agli arti inferiori. A l t re rare complicanze sono l'emorragia intraparenchimale e l'infezione. Nell'immediato decorso post-operatorio pur non essendo ancora attivato lo stimolatore è fre q u e n t e o s s e r v a re un miglioramento clinico che deriva dalla lesione del nucleo subtalamico prodotta dalla penetrazione dell'elettro c a t e t e re. L ' e ffetto lesionale determina la necessità di ridurre la terapia antiparkinsoniana che, in alcuni casi, deve anche essere sospesa. Prima che avvenga l'impianto del neuro s t i m o l a t o re in sede sottoclaveare e l'applicazione della connessione elettrica fra gli elettrocateteri nel nucleo subtalamico e il neuro s t i m o l a t o re, per qualche g i o rno rimane esposta, quindi accessibile dall'esterno, una "prolunga" degli elettrodi. Il periodo di tempo durante il quale l'elettrodo è connesso a tale estensione può essere impiegato per eseguire registrazioni elettrofisiologiche dell'attività del nucleo subtalamico nell'uomo. Tali registrazioni stanno recentemente fornendo interessanti dati funzionali e farmacologici sui gangli della base, consentendo di studiare l'effetto di farmaci (L-DOPA e dopaminoagonisti) sull'attività elettrica del nucleo subtalamico (Priori et al., 2001, Priori et al., 2002, Foffani et al., 2003, Priori et al. 2004; Foffani et al., 2004) costituendo un'affascinante "finestra" di osservazione fisiologica e fisiopatologia sui gangli della base umani. L'intervento di impianto del neuro s t i m o l a t o re e di connessione degli elettrodi viene eseguito in anestesia generale. La batteria dei neurostimolatori attualmente in commercio deve essere sostituita ogni 4-7 anni per mezzo di un breve intervento in anestesia locale. Il follow-up Durante una successiva fase di regolazione (che inizia già in terza-quinta giornata postoperatoria) viene attivato il neurostimolatore a bassa intensità, ad una frequenza in genere inferiore a 150 Hz e nei g i o rni successivi viene testata la stimolazione attraverso i diff e renti contatti di ogni elettro c a t e t e re per individuare quello che induce il miglior effetto clinico senza effetti collaterali. Da un punto di vista pratico per ciascun contatto deve essere identificato l'effetto terapeutico, gli e ffetti indesiderati e la relativa soglia di comparsa. Il contatto con la più ampia finestra terapeutica viene scelto per la stimolazione in cro n i c o. Questa valutazione viene effettuata con paziente "med-off" (in assenza di terapia). I parametri di stimolazione che possono essere modificati sono la polarità, l'intensità, la durata dello stimolo e la frequenza di stimolazione. La stimolazione può essere effettuata sia in monopolare [elettrodo intracerebrale come catodo, cassa del generatore di impulsi sottocutaneo in sede sottoclaveare come anodo] che in bipolare (un contatto dell'elettrodo intracerebrale costituisce il catodo ed un altro l'anodo). La stimolazione monopolare alla frequenza di 130 Hz, con durata dello stimolo di 60 µs ed una intensità di stimolazione attorno a 3 V sono i parametri ritenuti ottimali (Moro et al., 2002). È da notare che una risposta stabile alla neurostimolazione si ottiene spesso solo dopo qualche settimana dall'impianto, quando l'effetto lesionale e la distorsione del campo elettrico stimolante d e t e rminate dall'edema lesionale vengono meno. Per tale motivo a distanza di circa 3 settimane viene effettuata una rivalutazione dell'efficacia dei parametri di stimolazione. Generalmente in tutti i pazienti si ottiene un considerevole miglioramento clinico con una marc a t a riduzione delle fluttuazioni motorie e del dosaggio di L-DOPA già a partire dai primi mesi successivi

all'impianto. Nella nostra casistica a dodici mesi dall'impianto l'off (UPDRS III stimon/medoff postop vs medoff p reop) si riduce del 74%, le discinesie valutate mediante UPDRS IV passano da 4,4 a 0,8 (con una variabilità interindividuale) e la terapia è stata ridotta in media del 72%. Il miglior effetto è ottenuto sul tre m o re, mentre le alterazioni del cammino rispondono in modo variabile in funzione della risposta preoperatoria alla L-DOPA. I dati di follow-up fino ad ora disponibili indicano che il beneficio della metodica nella Malattia di Parkinson si mantiene inalterato nel corso degli anni. I principali studi di impianto bilaterale con follow-up uguale o superiore a 12 mesi con almeno 30 pazienti documentano un miglioramento della funzione motoria di circa il 50-60% (tre m o re, rigidità, acinesia, deambulazione) ed una riduzione dei periodi "ON" con discinesie fino al 60-70% (in parte per diretto effetto della riduzione della terapia) (Tabella 1) (Landi et al., 2003; Pahwa et al., 2003; Ve s p e r et al., 2002; PD Study Group, 2001). Tabella 1 Follow up a lungo termine di pazienti affetti da MP con impianto nel STN bilaterale. Autore N Follow up Miglioramento Miglioramento Miglioramento Riduzione (mesi) (%) motorio (%) discinesie (%) ADL (%) terapia (%) MedOFF (UPDRS)* MedOFF* PD Study Gro u p, 2001 91 12 51 58 44 37 Ve s p e r, 2002 3 8 1 2 4 8 7 2 n d 5 3 Pahwa, 2003 3 3 1 2 3 8 n d 3 2 4 4 Landi, 2003 4 8 1 2 6 8 n d n d 5 8 * c o n f ronto percentuale tra lo stato preoperatorio MedOFF e postoperatorio MedOFF/StimON nd: non disponibile Nella tabella sono riportati gli studi pubblicati negli ultimi 5 anni con una casistica superiore a 30 pazienti. E' stata confrontata la condizione pre-operatoria in assenza di terapia (MedOff) con la stimolazione in assenza di terapia ( M e d O ff/stimon). I valori sono espressi in percentuale (%) della condizione basale. Alcuni dati suggeriscono che la DBS del nucleo subtalamico produce anche effetti non motori, quali, ad esempio, miglioramento dell'umore, della memoria emozionale,della flessibilità cognitiva e della funzionalità vescicale (Priori et al., 2001; Schneider et al., 2003; Witt et al., 2004; Seif et al., 2004) che p o t re b b e ro contribuire alla efficacia clinica della metodica. L'impianto bilaterale rispetto al monolaterale ha il vantaggio di migliorare anche i sintomi assiali. Da un punto di vista pratico e di impatto globale non bisogna sottovalutare l'eff i c a c i a della metodica nel migliorare la qualità della vita del paziente (Lagrange et al., 2002). In qualche caso si posso riscontrare come effetto collaterale della neurostimolazione disturbi psichiatrici transitori. È da notare che, quando la diagnosi e i criteri di selezione sono corretti, la mancanza di effetto o la perdita d'effetto può anche originare dalla dislocazione accidentale dell'elettrodo, dalla rottura dell'el e t t rodo o dei cavi di raccordo; altra possibile causa di perdita d'effetto è lo spegnimento accidentale del neuro s t i m o l a t o re. La mortalità e la morbilità della metodica è di circa 1-2% (emorragia intracranica sintomatica, embolia polmonare), mentre i problemi legati a dislocamento o rottura dell'elettrodo, infezioni o malfunzionamento dello stimolatore si riscontrano nel 5-25% dei casi a seconda delle casistiche (Ashkan et al., 2004). I pazienti portatori di neurostimolatori dovre b b e ro evitare l'esecuzione di RMN (almeno con lo stimolat o re acceso) e di potenziali evocati motori con stimolazione magnetica transcranica. L'esecuzione della RMN è tuttavia possibile con determinati gradienti di campo magnetico. La controindicazione all'esecuzione di tali indagini non è assoluta esistendo alcuni dati in letteratura a riguardo ma tali studi sono generalmente condotti in condizioni controllate e con una specifica a p p rovazione del comitato etico. C o n t roindicazione assoluta è invece l'esecuzione di trattamenti di diatermia (Nutt et al., 2001). Nuove indicazioni e conclusioni La stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico sta estendendo le sue applicazioni ad a l t re patologie quali l'epilessia (Theodore, Fisher, 2004) ed il disturbo ossessivo-compulsivo (Kopel et al., 2004). Il numero di pazienti trattati è ancora limitato, e dovranno essere fatti ancora molti sforzi per identific a re il soggetto che meglio potrà beneficiare del trattamento.

La DBS del STN per il trattamento dell'epilessia è stata guidata dall'osservazione che la SN è in grado di modulare l'eccitabilità neuronale in animali da esperimento (Benabid et al., 2002). Almeno 9 pazienti sono stati impiantati in studi non controllati fino ad oggi ed in sei di questi è stata riportata una riduzione fino all'80% della frequenza delle crisi (Theodore, Fisher, 2004). Esistono pochi lavori pubblicati sull'utilizzo della DBS del braccio anteriore della capsula interna nel disturbo ossessivo-compulsivo. L'osservazione che in alcuni pazienti affetti da MP la DBS abbia migliorato i disturbi ossessivo-compulsivi suggerisce la possibilità che il STN possa essere considerato un target anche nel trattamento dei disturbi psichiatrici (Kopel et al., 2004). Nonostante siano necessari ancora studi clinici controllati, tali possibili nuove indicazioni aprono interessanti prospettive terapeutiche che richiedono un approccio interd i s c i p l i n a re plurispecialistico. In ogni caso, in considerazione del costo della procedura e della complessità della stessa è auspicabile che i pazienti vengano affidati dal neurologo clinico a centri con una esperienza specifica, una collaudata multidisciplinarietà, che eseguano re g o l a rmente pro c e d u re di impianto e che garantiscano un'adeguata assistenza post-operatoria.

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