Carcinoma del pancreas resecato radicalmente e terapia adiuvante.

80 Rassegna Recenti Prog Med 2013; 104: 80-85 Carcinoma del pancreas resecato radicalmente e terapia adiuvante. Revisione della letteratura Fabrizio Drudi 1, Davide Tassinari 2, Jacopo Giuliani 3, Claudio Ridolfi 1, Lorenzo Gianni 1, Emiliano Tamburini 1, Manuela Fantini 1, Carlotta Santelmo 1, Eleonora Barzotti 1, Nadia Lotti 4, Alberto Ravaioli 5 Riassunto. La terapia adiuvante rappresenta il gold standard nel trattamento del tumore del pancreas esocrino radicalmente operato. I risultati degli studi randomizzati hanno confermato la possibile efficacia della terapia adiuvante senza però definire con precisione uno standard terapeutico, sia per quanto riguarda il farmaco antiblastico di scelta (gemcitabina, 5-fluorouracile o altro farmaco), sia il ruolo della polichemioterapia (e con quali farmaci) sia quello della radiochemioterapia. L obiettivo del nostro lavoro è stato quello di analizzare in maniera sistematica i dati di letteratura relativi all efficacia e tossicità della chemioterapia e della radiochemioterapia adiuvante nel paziente affetto da neoplasia del pancreas radicalmente resecata, sottolineando indicazioni e limiti in un ottica di beneficio sui principali endpoint di efficacia/tollerabilità. Parole chiave. Chemioradioterapia, chemioterapia, studi clinici randomizzati, terapia adiuvante, tumore del pancreas. Radically resected pancreatic cancer and adjuvant treatment. A review of the literature. Summary. Adjuvant therapy represents the gold standard treatment for radically resected pancreatic cancer. Results from randomized clinical trials confirmed the efficacy of adjuvant therapy for pancreatic cancer but did not define what is the right choice in terms of type of antiblastic drug (among gemcitabine, 5-fluorouracil or other drugs), role of polychemotherapy and chemoradiotherapy. The objective of our study was to evaluate the efficacy and toxicity of adjuvant chemotherapy and chemoradiotherapy for radically resected pancreatic cancer through a systematic review of literature data, emphasizing the benefits regarding overall survival, disease-free survival and toxicity. Key words. Adjuvant treatment, chemoradiotherapy, chemotherapy, pancreatic cancer, randomized clinical trials. Introduzione L opzione terapeutica primaria nei tumori del pancreas esocrino resecabili è la chirurgia, mediante gli interventi di duodenocefalopancreasectomia con o senza preservazione del duodeno, di pancreasectomia distale e pancreasectomia centrale. La radicabilità chirurgica è ottenibile solo nel 20% dei casi, con mediane di sopravvivenza comunque inferiori ai 20 mesi. La sopravvivenza a 5 anni nei pazienti resecati è compresa tra il 10% e il 20% 1. L elevata probabilità di ripresa di malattia anche dopo resezione chirurgica radicale ha rappresentato il razionale per la sperimentazione di trattamenti adiuvanti al fine di incrementare il numero di pazienti vivi e liberi da malattia. L utilizzo della terapia adiuvante post-operatoria dopo resezione completa del tumore pancreatico fu dimostrata inizialmente da uno studio prospettico e randomizzato pubblicato nel 1985 2. Da allora, gli oncologi dibattono quale chemioterapia o chemioradioterapia sia la terapia adiuvante ottimale dopo l intervento chirurgico radicale, ma nessun consenso globale è finora emerso. Quindi, attualmente, non esiste uno standard ampiamente condiviso. Alcuni Autori 2-5 ed alcune tra le società scientifiche maggiormente accreditate a livello internazionale 6,7 considerano sia la sola chemioterapia e sia la chemioradioterapia adiuvante il gold standard nel trattamento del tumore del pancreas radicalmente operato, fondando il razionale della raccomandazione sul possibile minor numero di recidive locali nei pazienti con margini chirurgici R1 8 e sull aumento della sopravvivenza mediana e globale 2-5. Le considerazioni di carattere clinico e biologico che rappresentano il presupposto per un trattamento adiuvante chemioterapico o radiochemioterapico post-operatorio sono: la sterilizzazione del campo operatorio dalle cellule tumorali e da eventuali micrometastasi potenzialmente residue dopo l esecuzione della chirurgia resettiva; la distruzione di eventuali foci neoplastici o micrometastasi distanti dal tumore primitivo. Pur essendo molto suggestive le premesse di carattere clinico e biologico a sostegno di un trattamento radiochemioterapico e/o chemioterapico adiuvante post-operatorio, ad oggi non esiste ancora un orientamento univoco. 1 Divisione di Oncologia, Ospedale Civile Infermi, Rimini; 2 Modulo di Terapie di Supporto e Palliative, Divisione di Oncologia, Ospedale Civile Infermi, Rimini; 3 Unità Operativa di Oncologia Clinica, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ferrara; 4 Dipartimento di Ingegneria Civile, Ambientale e dei Materiali, Università di Bologna; 5 IRCCS Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori, Meldola. Pervenuto il 7 luglio 2012.

F. Drudi et al.: Carcinoma del pancreas resecato radicalmente e terapia adiuvante. Revisione della letteratura 81 I dati di letteratura appaiono spesso discordanti nel definire il ruolo sia della radiochemioterapia che della chemioterapia adiuvante nel contesto dei trattamenti integrati delle neoplasie del pancreas esocrino radicalmente operato. Per tali motivazioni abbiamo valutato l opportunità di una ricerca che ci aiutasse ad accreditare una strategia terapeutica piuttosto che un altra. La letteratura oggetto dell analisi Una analisi dei dati di letteratura è stata eseguita, indipendentemente, da due degli autori del presente articolo (FD, DT), utilizzando come parole chiave: Chemotherapy, Adjuvant [Mesh term] Radiotherapy, Adjuvant [Mesh term] Chemoradiotherapy, Adjuvant [Mesh term] Pancreatic Neoplasms [Mesh term] e selezionando tutti gli studi controllati, tutte le revisioni di letteratura (sistematiche e non), con o senza metanalisi, pubblicate nel periodo compreso tra gennaio 1970 e giugno 2012. Sono stati considerati eleggibili tutti gli studi clinici randomizzati, in cui fossero stati arruolati pazienti con adenocarcinoma del pancreas operato con intenti di radicalità e randomizzati secondo un modello che prevedesse, quale trattamento sperimentale, una o più modalità di trattamento adiuvante (chemioterapia e/o chemioradioterapia), e quale approccio standard il solo followup. Sono stati conseguentemente esclusi dall analisi tutti gli studi randomizzati che non prevedevano il solo follow-up come braccio di randomizzazione, gli studi di chemioimmunoterapia, gli studi di chemioimmunoterapia loco-regionale. Sono stati considerati eleggibili tutti gli studi che, oltre alle caratteristiche di cui sopra, presentavano quale obiettivo (primario o secondario) la sopravvivenza a 5 anni, mentre sono stati esclusi dall analisi gli studi di fattibilità, qualora non riportassero (quale endpoint primario o secondario) il dato di sopravvivenza. Tutti i criteri di inclusione/esclusione sono illustrati nella tabella 1. Di questi articoli selezionati è stata valutata in maniera sistematica la bibliografia riportata dagli autori, a questa è stata aggiunta la valutazione delle direttive delle principali linee guida nazionali ed internazionali (NCCN, NCI, ESMO, AIOM) insieme ad un analisi sistematica di tutte le comunicazioni a congresso in ambito oncologico, radioterapico apparse fra gli anni 2000 e 2011. Risultati in letteratura CARATTERISTICHE DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI PRESENTI IN LETTERATURA Tredici trial hanno valutato l impatto della chemioterapia o della radiochemioterapia adiuvante nei confronti di altre strategie terapeutiche (solo chemioterapia, solo radiochemioterapia o solo chirurgia) nel trattamento adiuvante delle neoplasie del pancreas esocrino radicalmente operato. Otto trial hanno confrontato il trattamento adiuvante (chemioterapico o chemioradioterapico) verso la sola osservazione post-chirurgica 2-5,9-13, 6 trial il trattamento chemioterapico post-operatorio verso l osservazione 3-5,9,10,12, 3 trial la chemioradioterapia post-operatoria verso la sola osservazione 2,4,5,14. In tabella 2 sono illustrate le principali caratteristiche dei singoli studi sottoposti ad analisi. Dei 3 trial che hanno confrontato la chemioradioterapia post-operatoria 2,4,11,14, 2 trial (quello del Gastrointestinal Tumor Group GITSG GI9123 e quello dell EORTC 40891 ) hanno confrontato direttamente il trattamento radiochemioterapico verso la sola osservazione mentre 1 trial (l ESPAC-1) ha previsto sia un confronto tra la chemioterapia esclusiva, la radiochemioterapia esclusiva e la radiochemioterapia post-operatoria seguita da chemioterapia verso la sola osservazione, sia un analisi statistica di raggruppamento con disegno bifattoriale che ha confrontato separatamente i pazienti sottoposti a radiochemioterapia con i pazienti che non l avevano ricevuta ed i pazienti trattati o meno con chemioterapia post-operatoria. Lo studio del Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG GI9123) 2 è stato il primo studio di fase III volto a valutare e definire il ruolo della chemioradioterapia adiuvante nei pazienti con diagnosi di neoplasia pancreatica operati radicalmente. Questo studio statunitense, condotto tra il 1974 ed il 1982, ha dimostrato una netta superiorità di sopravvivenza per i pazienti trattati con radiochemioterapia post-operatoria con 5-fluorouracile (5-FU), seguita da 5-FU di mantenimento, rispetto alla sola chirurgia esclusiva (sopravvivenza mediana: 21 mesi vs 10,9; p=0,03). Nel braccio sottoposto a trattamento chemioradioterapico, la radioterapia prevedeva 2 cicli con intervallo di 2 settimane per una dose totale di 40 Gy. Il 5-FU veniva somministrato in bolo (500 mg/m 2 ) durante i primi 3 giorni di ciascun ciclo di radioterapia. Tabella 1. Criteri di inclusione ed esclusione degli studi alla revisione sistematica. Criteri di inclusione Studi clinici randomizzati fase III. Adenocarcinoma del pancreas operato radicalmente. Confronto fra trattamento adiuvante (chemioterapico o chemioradioterapico) vs osservazione (follow-up). Studi clinici che prevedevano come endpoint primario o secondario la sopravvivenza a 5 anni. Criteri di esclusione Studi clinici randomizzati fase II. Studi clinici che prevedevano solo il follow-up come braccio di randomizzazione. Studi clinici di chemioimmunoterapia loco-regionale. Studi clinici di fattibilità che non riportassero come endpoint primario o secondario il dato di sopravvivenza.

82 Recenti Progressi in Medicina, 104 (2), febbraio 2013 Tabella 2. Caratteristiche dei trial. Trial N. pazienti Endpoint principale Braccio standard Braccio sperimentale Bakkevold et al. 13 61 OS OBS CHT ESPAC-1 4 289 OS No CHT No CRT GITSG 2 43 OS OBS CRT Kosuge et al. 9 89 OS OBS CHT CONKO-001 3,16 368 DFS OBS CHT Ueno et al. 10 118 OS OBS CHT Smeenk et al. 14 218 OS OBS CRT Takada et al. 12 173 OS, DFS OBS CHT Legenda: CHT= chemioterapia; CRT= chemioradioterapia; DFS= sopravvivenza libera da malattia; OBS= osservazione; OS= sopravvivenza globale. CRT CRT Successivamente, i pazienti erano sottoposti a ulteriori 2 anni di chemioterapia sequenziale con 5-FU in bolo somministrato settimanalmente. Il disegno iniziale dello studio prevedeva l arruolamento di 100 pazienti, ma in considerazione dei risultati che deponevano per un significativo miglioramento della sopravvivenza nel braccio sottoposto a chemioradioterapia osservato in un analisi preliminare, l arruolamento del trial è stato interrotto anticipatamente dopo l arruolamento dei primi 43 pazienti. L efficacia adiuvante della radiochemioterapia è stata confermata anche in un altro studio prospettico non randomizzato condotto anch esso dal gruppo GITSG 15. Sulla base di questi risultati, l associazione radiochemioterapia con 5-FU è divenuta lo standard di trattamento nella fase adiuvante del carcinoma pancreatico nel Nord America. L efficacia della chemioradioterapia adiuvante non è stata però confermata in studi randomizzati successivi, tra i quali quello dell EORTC e l ESPAC-1. Quest ultimo, in particolare, delinea un netto vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti sottoposti a sola chemioterapia post-operatoria, ma nessun beneficio per il sottogruppo che riceveva il trattamento radiochemioterapico adiuvante, sottogruppo che presentava addirittura una sopravvivenza significativamente inferiore rispetto alla sola osservazione post-chirurgica 4. I risultati degli studi che confrontano un trattamento adiuvante verso la sola osservazione sono riassunti in tabella 3. Tabella 3. Risultati dei trial che hanno confrontato un trattamento adiuvante verso la sola osservazione. Trial OSm (%) OS5y (%) OS2y (%) DFSm (mesi) DFSm (mesi) Bakkevold et al. 13 11 vs 23 8 vs 4 32 vs 43 ND ND 17.9 vs 15.9 ESPAC-1 4 15.5 vs 20.1 20 vs 10 8 vs 21 41 vs 29 30 vs 40 12.2 vs 10.7 9.4 vs 15.3 17.9 vs 15.9 43 vs 58 GITSG 2 10.9 vs 21 5 vs 18 15 vs 42 9 vs 11 ND Kosuge et al. 9 15.8 vs 12.5 14.9 vs 26.4 25 vs 26.6 10.2 vs 8.6 80 vs 73.6 CONKO-001 3,16 20.2 vs 22.3 11.5 vs 22.5 42 vs 47.5 6.9 vs 13.4 5 vs 10.3 Ueno et al. 10 18.4 vs 22.3 10.6 vs 23.9 40 vs 48.3 5 vs 11.4 5 vs 10.3 Smeenk et al. 14 19.2 vs 21.6 22 vs 25 38.8 vs 40 14.4 vs 18 20 vs 21 Takada et al. 12 ND 18 vs 11 ND ND ND Legenda: CHT = chemioterapia; CRT = chemioradioterapia; DFSm = sopravvivenza mediana libera da malattia; DFS5y = sopravvivenza libera da malattia a 5 anni; ND= non dichiarato; OBS = osservazione; OSm = sopravvivenza globale mediana; OS2y = sopravvivenza globale a 2 anni; OS5y = sopravvivenza globale a 5 anni; TP = terapia adiuvante (CHT e/o CRT).

F. Drudi et al.: Carcinoma del pancreas resecato radicalmente e terapia adiuvante. Revisione della letteratura 83 Sei trial hanno valutato il significato della chemioterapia post-operatoria adiuvante rispetto alla sola osservazione 3-5,9,10,12. Il primo studio randomizzato di polichemioterapia (5-FU + doxorubicina + mitomicina) verso sola osservazione condotto su 61 pazienti (di cui 47 con neoplasia pancreatica e 14 con neoplasia della papilla di Vater), pubblicato nel 1993 da Bakkevold et al. 13, dimostrò un vantaggio del trattamento adiuvante in termini di sopravvivenza mediana (23 vs 11 mesi), ma non in termini di percentuali di sopravvivenza oltre i 24 mesi. Il trial randomizzato, multicentrico ESPAC-1 4 con disegno fattoriale 2x2 ha confrontato in un braccio la radiochemioterapia (20 Gy in 2 settimane con 5-FU in bolo), in un braccio la sola chemioterapia con 5-FU e acido folico (6 cicli, secondo lo schema Majo Clinic), in un terzo braccio la radiochemioterapia seguita dalla chemioterapia e in un quarto braccio la sola osservazione. La sola chemioterapia adiuvante ha mostrato un vantaggio in sopravvivenza significativo verso la sola osservazione (20,1 vs 15,5 mesi; p=0,009). Il braccio della radiochemioterapia ha mostrato una sopravvivenza minore rispetto alla sola chemioterapia (15,9 vs 17,9 mesi; p=0,05). Gli autori hanno concluso che il trattamento adiuvante standard dopo resezione chirurgica radicale è rappresentato dalla chemioterapia antiblastica sistemica con 5-FU. Le principali critiche allo studio riguardano la complessità del disegno dello studio, il tipo di trattamento radiante utilizzato (che è considerato a una dose subottimale) e l utilizzo del 5-FU come chemioterapico e radio-sensibilizzante. Un trial giapponese di fase III pubblicato nel 2002 da Takada et al. 12, che prevedeva la randomizzazione dei pazienti con tumori pancreatico-biliari (colecisti, colangiocarcinoma, pancreas e tumori periampollari) tra chemioterapia adiuvante con mitomicina C e 5-FU verso la sola osservazione, non ha riscontrato nessun vantaggio dal trattamento chemioterapico adiuvante nei pazienti con neoplasia pancreatica operata. Lo studio randomizzato multicentrico CON- KO-001 3,16 ha randomizzato 368 pazienti operati per neoplasia pancreatica (con margini R0 e R1) a ricevere per 6 mesi gemcitabina (1000 mg/m 2 nei giorni 1, 8, 15 ogni 4 settimane) verso la sola osservazione. L obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia, risultata significativamente maggiore nel gruppo dei pazienti sottoposti a 6 mesi di terapia con gemcitabina (13,4 vs 6,9 mesi; p<0,001). Tale beneficio in sopravvivenza libera da malattia si mantiene indipendentemente dallo stato linfonodale o dalla presenza o meno di un margine microscopico residuo di malattia. All ultimo aggiornamento, pubblicato come abstract all ASCO 2008 da Neuhaus et al. 16, anche la sopravvivenza globale è risultata significativamente incrementata (22,8 vs 20,2 mesi; p=0,005). Sulla base dei dati di letteratura, si può concludere che il trattamento adiuvante standard nei pazienti con neoplasia del pancreas radicalmente operata è rappresentato dalla sola chemioterapia sistemica. I farmaci antiblastici da impiegare sono, ad oggi, il 5-FU o la gemcitabina con schedule studiate. Da rilevare la non esecuzione negli anni 2011 e 2012 di studi randomizzati controllati che abbiano confrontato un trattamento adiuvante verso l osservazione. LA TOSSICITÀ DEI TRATTAMENTI ADIUVANTI ED IMPATTO SULL OUTCOME DEL PAZIENTE Vi è una certa omogeneità nella letteratura dei dati di tossicità negli 8 trial inclusi nell analisi. Il trattamento chemioterapico e radiochemioterapico post-operatorio risulta essere più tossico rispetto all osservazione post-chirurgica (sia per la tossicità acuta sia per gli esiti a medio e lungo termine), mentre la radiochemioterapia post-operatoria sembrerebbe comportare rispetto alla sola chemioterapia post-operatoria una maggiore tossicità acuta (pur non evidenziandosi un aumento significativo di eventi avversi gravi). LE REVISIONI SISTEMATICHE DI LETTERATURA E LE LINEE GUIDA INTERNAZIONALI La nostra analisi ha identificato 12 revisioni sistematiche di letteratura di cui 3 con metanalisi. La metanalisi pubblicata nel 2005 da Stoken et al. 8 ha incluso 5 studi randomizzati che valutavano sia la chemioterapia sia la radiochemioterapia adiuvante. La radiochemioterapia si è dimostrata più efficace rispetto alla chemioterapia nei soli pazienti con margini di resezione chirurgica positivi R1. Dall analisi è risultato che la chemioterapia era associata ad una riduzione del 25% del rischio di morte (hazard ratio 0,75; p=0,001) con una sopravvivenza mediana di 19 mesi nei pazienti sottoposti a chemioterapia rispetto ai 13,5 mesi del resto della popolazione in studio. La metanalisi di Khanna et al. 17 ha confrontato l efficacia della radiochemioterapia adiuvante verso la sola chirurgia. Questa analisi, che ha incluso 5 studi prospettici, ha documentato un vantaggio, non statisticamente significativo (p=0,022), in termini di sopravvivenza a 2 anni, del 12% nei pazienti sottoposti a radiochemioterapia adiuvante. La metanalisi del 2007 di Boeck et al. 18 ha rilevato per la chemioterapia post-operatoria un significativo beneficio di 3 mesi sulla sopravvivenza mediana (intervallo di confidenza 95% 03,7-5,7 mesi, p=0,03), ma non sulla sopravvivenza a 5 anni. Nel complesso, i dati cumulativi delle metanalisi e delle revisioni sistematiche sembrerebbero sottolineare come un trattamento chemioterapico post-operatorio possa essere considerato significativamente superiore alla chemioradioterapia in termini di sopravvivenza globale a 2 e a 5 anni.

84 Recenti Progressi in Medicina, 104 (2), febbraio 2013 Considerazioni Se, da un lato, le linee guida delle società scientifiche internazionali identificano sia nella chemioradioterapia post-operatoria e sia nella chemioterapia post-operatoria il gold standard nel trattamento adiuvante del tumore del pancreas radicalmente operato, numerosi aspetti rimangono controversi: quali pazienti candidare ad un trattamento adiuvante e quali fattori di rischio possono essere presi in considerazione nella definizione del rischio di recidiva? quale approccio adiuvante impiegare (radioterapia, chemioterapia, chemioradioterapia)? quali schedule o quali combinazioni impiegare? Quale trattamento chemioterapico adiuvante (in particolare: combinazioni contenenti 5-FU o gemcitabina)? Meno univoche, anche se comunque clinicamente significative, appaiono le evidenze a supporto di un trattamento adiuvante post-operatorio del tumore del pancreas esocrino radicalmente operato, al punto che spesso la scelta della strategia terapeutica è lasciata alla valutazione clinica del singolo paziente piuttosto che alla valutazione di efficacia. A tal proposito meritano di essere fatte alcune considerazioni di carattere metodologico e clinico. Se da un lato, un unico trial 1 ha evidenziato un vantaggio statisticamente significativo a favore della radiochemioterapia post-operatoria in termini di sopravvivenza globale, dall altro vanno comunque sottolineati alcuni limiti nella determinazione del dato. Gran parte degli studi clinici analizzati e che prendevano in considerazione l impatto della radiochemioterapia post-operatoria sulla sopravvivenza globale erano sottodimensionati per l endpoint che si proponevano, e la non significatività potrebbe essere dovuta non tanto all inefficacia del trattamento, quanto alla ridotta numerosità campionaria. I dati a nostra disposizione sembrerebbero evidenziare come un trattamento adiuvante postoperatorio debba, di fatto, essere sempre preso in considerazione nella pianificazione terapeutica del tumore del pancreas esocrino radicalmente operato; allo stesso modo, la chemioterapia postoperatoria sembra garantire il miglior profilo rischio/beneficio. Queste considerazioni, di fatto, portano ad identificare nella sola chemioterapia il trattamento di scelta tra i trattamenti adiuvanti delle neoplasie pancreatiche radicalmente operate, aggiungendo tuttavia una serie di problematiche che meritano di essere analizzate nel dettaglio. È noto dagli studi di letteratura che la gemcitabina ed il 5-FU sono i trattamenti di riferimento nel trattamento delle neoplasie del pancreas ed è altresì noto come nel caso del trattamento delle neoplasie pancreatiche metastatiche il trattamento con gemcitabina sia superiore a quello con 5-FU in termini sia di sopravvivenza che di qualità della vita (il clinical benefit di Burris et al. 19 ), mentre nel caso dei trattamenti adiuvanti i due farmaci possono essere considerati grosso modo equivalenti (studio ESPAC-3) 20. La gemcitabina appare ad oggi il trattamento di riferimento per i pazienti con neoplasia pancreatica radicalmente operata, mentre non esistono ad oggi evidenze sufficienti a collocare il 5- FU tra le possibili alternative alla gemcitabina nell ambito della pratica clinica quotidiana (esiste solo il dato di una non inferiorità nello studio ESPAC-3 20, sicuramente non inattaccabile da un punto di vista sia metodologico che procedurale). La chemioradioterapia post-operatoria, favorendo la riduzione del numero di recidive locali e l intervallo libero da recidive locali, andrebbe comunque tenuta in considerazione solo nei casi con margini di resezione chirurgici positivi. Conclusioni I dati a nostra disposizione sembrerebbero evidenziare come un trattamento adiuvante post-operatorio debba, di fatto, essere sempre preso in considerazione nella pianificazione terapeutica del tumore del pancreas esocrino radicalmente resecato. Allo stesso modo, la chemioterapia post-operatoria sembra garantire il migliore profilo rischio/beneficio. Queste considerazioni, di fatto, portano ad identificare nella sola chemioterapia il trattamento di scelta tra i trattamenti adiuvanti delle neoplasie pancreatiche radicalmente operate, aggiungendo una serie di problematiche che meritano di essere analizzate nel dettaglio. La mancanza di trial adeguatamente disegnati e numericamente adeguati, condotti sugli endpoint maggiori, le difficoltà nell arruolamento ed i limiti nella standardizzazione chirurgica rendono non univoche le evidenze di supporto della chemioradioterapia adiuvante. Trial clinici adeguatamente disegnati e condotti, e nuove metanalisi sugli studi randomizzati sono necessari per un ottimizzazione della strategia di trattamento integrata in questa particolare tipologia di pazienti. Bibliografia 1. Garcea G, Dennison AR, Pattenden CJ, Neal CP, Sutton CD, Berry DP. Survival following curative resection for pancreatic ductal adenocarcinoma. A systematic review of the literature. JOP 2008; 9: 99-132. 2. Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg 1985; 120: 899-903. 3. Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: 267-77.

F. Drudi et al.: Carcinoma del pancreas resecato radicalmente e terapia adiuvante. Revisione della letteratura 85 4. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al; European Study Group for Pancreatic Cancer. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1200-10. 5. Regine WF, Winter KA, Abrams RA, et al. Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic anenocarcinoma: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 299: 1019-26. 6. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Pancreatic Adenocarcinoma. Fort Washington: National Comprehensive Cancer Network, 2010. 7. Cascinu S, Falconi M, Valentini V, Jelic S; ESMO Guidelines Working Group. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; (Suppl 5): v55-8. 8. Stocken DD, Büchler MW, Dervenis C, Bassi C, Jeekel H, Klinkenbijl JH, et al. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. Br J Cancer 2005; 92: 1372-81. 9. Kosuge T, Kiuchi T, Mukai K, Kakizoe T; Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer (JSAP). A multicenter randomized controlled trial to evaluate the effect of adjuvant cisplatin and 5-fluorouracil therapy after curative resection in cases of pancreatic cancer. Jpn J Clin Oncol 2006; 36: 159-65. 10. Ueno H, Kosuge T, Matsuyama Y, Yamamoto J, Nakao A, Egawa S, et al. A randomized phase III trial comparing gemcitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer: Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. Br J Cancer 2009; 101: 908-15. 11. Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmound T, van Pel R, Couvreur ML, Veenhof CH, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluoracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. Ann Surg 1999; 230: 776-82. 12. Takada T, Amano H, Yasuda H, Nimura Y, Matsushiro T, Kato H, et al. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 2002; 95: 1685-95. 13. Bakkevold KE, Arnesjo B, Dahl O, Kambestad B. Adjuvant combination chemotherapy (AMF) following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater - results of a controlled, prospective, randomised multicentre study. Eur J Cancer 1993; 29A: 698-703. 14. Smeenk HG, van Eijck CH, Hop WC, Erdmann J, Tran KC, Debois M, et al. Long-term survival and metastatic pattern of pancreatic and periampullary cancer after adjuvant chemoradiation or observation: long-term results of EORTC trial 40891. Ann Surg 2007; 246: 734-40. 15. Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, Sohn TA, Ord SE, Hruban RH, et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience. Ann Surg 1997; 225: 621-36. 16. Neuhaus P, Riess H, Post S, Gellert K, Ridwelski K, Schramm H, et al. Final results of the randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer [abstr]. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl): LBA4504. 17. Khanna A, Walker GR, Livingstone AS, Arheart KL, Rocha-Lima C, Koniaris LG. Is adjuvant 5-FU-based chemoradiotherapy for resectable pancreatic adenocarcinoma beneficial? A meta-analysis of an unanswered question. J Gastrointest Surg 2006; 10: 689-97. 18. Boeck S, Ankerst DP, Heinemann V. The role of adjuvant chemotherapy for patients with resected pancreatic cancer: systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. Oncology 2007; 72: 314-21. 19. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13. 20. Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, Ghaneh P, Cunningham D, Goldstein D, et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 304: 1073-81. Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Fabrizio Drudi Viale Ancona, 3 47923 Rimini E-mail: f.drudi1@virgilio.it