Esposizione ed effetto In epidemiologia, si è spesso interessati a conoscere quale sia l effetto di una determinata esposizione. - Es. 1. qual è l effetto di una dieta vegetariana sulla salute? La dieta vegetariana rappresenta l esposizione, il risultante stato di salute è l effetto. - Es. 2. qual è l effetto dell uso del telefono cellulare sull occorrenza di tumori cerebrali? L uso di telefono cellulare rappresenta l esposizione, il tumore cerebrale è l effetto - Es. 3. qual è l effetto della vitamina C nella prevenzione del raffreddore comune? L assunzione di vitamina C rappresenta l esposizione, il raffreddore comune è l effetto. In tutti e 3 gli esempi, siamo interessati a studiare una relazione tra due variabili, una variabile è l esposizione (var. indipendente), l altra variabile è l effetto (var. dipendente). Altre variabili possono alterare o modificare la relazione tra queste 2 variabili: sono le variabili confondenti e le variabili modificatrici di effetto. Per valutare la relazione esposizione-effetto, utilizziamo studi di epidemiologia analitica (studio delle cause delle malattie) e studi sperimentali (studio dell efficacia di un intervento sanitario). In entrambi i casi, effettueremo un confronto tra la frequenza dell effetto in diversi gruppi, nel caso più semplice in 2 gruppi (esposti e non esposti) L esposizione è la presunta causa L effetto è lo stato di salute (o di malattia) risultante 1
L esposizione è la situazione in cui agente (o fattore di rischio) ed ospite sono presenti insieme. Può essere di diversa durata ed intensità (istantanea, intermittente, cronica) Esempi di esposizione: fumo, alcool, obesità, dieta, farmaco, gene, inquinamento, radiazioni L effetto è il risultato dell interazione tra agente (o fattore di rischio) ed ospite. Si può verificare a diversa distanza nel tempo dall esposizione Esempi di effetto: morte, malattia, pressione arteriosa, glicemia, disabilità, piaghe da decubito, dolore, infezione della ferita chirurgica Lo studio delle cause delle malattie Il nesso di causalità è ciò che mette in relazione le cause con gli effetti che esse producono. Gli studi di epidemiologia costruttiva o analitica valutano nessi di causalità. Le prove epidemiologiche non sono sufficienti a stabilire un nesso di casualità, ma costituiscono solo elementi circostanziali. Definizione di Causa Possiamo definire la causa di uno specifico evento di malattia come un evento, una condizione o una caratteristica che ha preceduto l evento di malattia, e senza il quale la malattia non si sarebbe verificata o si sarebbe verificata in un tempo successivo. In realtà, nessun evento, condizione o caratteristica specifiche è sufficiente di per sé a produrre l effetto. Questa definizione non si 2
riferisce al complesso del meccanismo causale, ma soltanto ad un suo componente. Esistono diverse tipologie di cause - cause necessarie - cause sufficienti - cause non necessarie né sufficienti Ogni evento non ha un unica causa, ma più di una. Inoltre, ogni evento può verificarsi attraverso diversi meccanismi d azione. Diversi fattori possono contribuire in ognuno dei meccanismi d azione. Modello a torta di Rothman Quasi tutte le malattie sono determinate dall interazione tra fattori genetici e fattori ambientali. Es. la carenza di glucosio-6-fostato-deidrogenasi è un anomalia congenita del metabolismo. Se la persona affetta da tale carenza 3
(per la quale si effettua lo screening neonatale) assume una dieta contenente fenil-alanina, si può verificare un ritardo mentale. Come misurare un effetto causale L approccio ideale per misurare un effetto causale non è realizzabile: confrontare l esperienza dei soggetti esposti con quella degli stessi soggetti in assenza dell esposizione, quando ogni altra condizione rimane costante, non è infatti possibile. Si utilizza quindi un approccio indiretto per studiare l effetto di una particolare esposizione: ad es. confronteremo l esperienza in termini di salute o di malattia di gruppi di individui che differiscono per l esposizione. Per indagare sulle cause di una malattia, l ideale è realizzare un confronto tra ciò che si osserva in presenza dell esposizione e ciò che sarebbe avvenuto se l esposizione fosse stata assente. Tale approccio è evidentemente irrealizzabile. Si utilizza quindi un approccio contro-fattuale (contrario alla realtà), ovvero si effettua un confronto tra gruppi di individui che differiscono per l esposizione. Es. in un gruppo di 100 lavoratori esposti a polveri sottili per 10 anni, 5 si sono ammalati di tumore delle basse vie respiratorie. Cosa sarebbe successo se questi lavoratori non fossero stati esposti alle polveri sottili? È impossibile rispondere a tale domanda (dovremmo infatti tornare indietro nel tempo). 4
Confronteremo allora l esperienza dei 100 lavoratori esposti con quella di altri lavoratori non esposti a tali polveri. Se è impossibile, per ogni singolo caso di malattia, conoscere quali ne siano state le cause, possiamo invece stimare quali siano le cause di una malattia in un gruppo di individui malati. Es. fumo e tumore del polmone Misure di effetto Esistono diversi tipi di misure di effetto - misure di effetto relativo - misure di effetto assoluto - misure di effetto attribuibile Misure di effetto relativo Esprimono l aumento o la riduzione della frequenza della malattia in una popolazione esposta rispetto ad una popolazione di riferimento (non esposta) in termini relativi. Si costruiscono dividendo la frequenza della malattia nella popolazione esposta per la frequenza della malattia nella popolazione non esposta Il Rischio Relativo (RR) È un termine generico che indica un rapporto tra: - il tasso di incidenza tra gli esposti ed il tasso di incidenza tra i non esposti - la proporzione di incidenza tra gli esposti e la proporzione di incidenza tra i non esposti - (la prevalenza tra gli esposti e la prevalenza tra i non esposti) 5
È una misura adimensionale (non ha unità di misura) Il valore di 1 rappresenta l assenza di effetto. Valori più grandi di 1 indicano un aumento del rischio associato all esposizione. Valori più piccoli di 1 indicano una diminuzione del rischio associato all esposizione N.B. Il rischio relativo non è un rischio. È una misura di effetto, non una misura di frequenza Calcolo del Rischio Relativo Trial clinico IBIS-I (prevenzione del cancro della mammella). Follow-up di 5 anni RE = 69/3578 = 0.019 RNE = 101/3566 = 0.028 RR = RE/RNE = 0.019/0.028 = 0.68 la riduzione del rischio di tumore della mammella nel gruppo di soggetti trattati con il farmaco rispetto al gruppo trattato con placebo, è del 32% (1.00-0.68=0.32) Uno studio di coorte durato 19 anni tra 5.135 medici giapponesi ha studiato la relazione tra il consumo di alcolici e la mortalità; la mortalità standardizzata per età per malattia coronarica è stata di 26,3 morti per 10.000 anni-persona nei non-bevitori e pari a 16,2 per 10.000 anni-persona nei bevitori occasionali. Il rapporto tra tassi d incidenza (RR) è 26,3/16,2=1,62. 6
Il tasso di mortalità è stato del 62% superiore nei non-bevitori rispetto ai bevitori occasionali (1.62-1=0.62) Quando i gruppi messi a confronto sono più di due, un gruppo fa da riferimento. Gli altri gruppi vengono, uno per uno, confrontati con il gruppo di riferimento Doll & Hill (BMJ 1964) Lung cancer mortality rate (R) per 1,000 person-years RR Non-smokers 0.07 1 1-14 cig/day 0.57 8.10 15-24 cig/day 1.39 19.9 25+ cig/day 2.27 32.4 Myocardial infarction rate (R) per 1,000 person-years RR Non-smokers 3.61 1 1-14 cig/day 4.65 1.29 15-24 cig/day 4.57 1.27 25+ cig/day 5.16 1.43 7
L Odds Ratio (OR) È un rapporto di odds e non un rapporto tra misure di incidenza (densità d incidenza o proporzione d incidenza) come nel caso del Rischio Relativo. Ha la stessa interpretazione del RR Se l evento è raro, il valore dell OR è simile a quello del corrispondente RR Viene calcolato negli studi caso-controllo Episodi di infezioni respiratorie superiori Modalità di nutrizione Uno o più Nessuno Totale Artificiale 207 238 445 Allattamento materno 34 72 106 Totale 241 310 551 OR=(207*72)/(34*238)=1.84 L odds di infezione è dell 84% più alto nei neonati che utilizzano latte artificiale rispetto ai neonati che sono allattati al seno. 8
Misure di effetto assoluto Esprimono l aumento o la riduzione della frequenza della malattia in una popolazione esposta rispetto ad una popolazione di riferimento (non esposta) in termini assoluti. Si costruiscono sottraendo alla frequenza della malattia nella popolazione esposta la frequenza della malattia nella popolazione non esposta Il Rischio Differenziale (RD) È un termine generico che indica la differenza tra: - il tasso di incidenza tra gli esposti ed il tasso di incidenza tra i non esposti - la proporzione di incidenza tra gli esposti e la proporzione di incidenza tra i non esposti - (la prevalenza tra gli esposti e la prevalenza tra i non esposti) La differenza tra proporzioni è adimensionale (non ha unità di misura). La differenza tra densità d incidenza ha come unità di misura t -1 Il valore di 0 rappresenta l assenza di effetto. Valori positivi indicano un aumento del rischio associato all esposizione. Valori negativi indicano una diminuzione del rischio associato all esposizione 9
Calcolo del Rischio Differenziale Confronto tra placebo e Raloxifene nella prevenzione del tumore al seno (follow-up 4 anni) RE = 13/1771=0.7% RNE = 26/879=3.0% RD = RE-RNE = 0.7%-3.0%= -2.3% la differenza assoluta nel rischio tra i due interventi è di 2 eventi per 100 soggetti trattati Number Needed To Treat (NNT) Esprime il numero di soggetti che è necessario trattare per evitare un evento (negativo) per la salute Quanto più piccolo è tale valore (sempre positivo) tanto maggiore è l efficacia dell intervento in esame rispetto all intervento di riferimento Calcolo del NNT Confronto tra placebo e Raloxifene nella prevenzione del tumore al seno (follow-up 4 anni) RE = 13/1771=0.7% RNE = 26/879=3.0% RD = RE-RNE = 0.7%-3.0%= -2.3% NNT = 1/(RD) = 1/0.023 = 43 Occorre trattare 43 soggetti con Raloxifene per evitare un singolo caso di tumore al seno 10
Misure di effetto attribuibile Esprimono la proporzione di casi di malattia che possiamo considerare attribuibili cioè causati dall esposizione - Frazione attribuibile all esposizione negli esposti (o Rischio Attribuibile all esposizione negli Esposti - RAE) - Frazione attribuibile all esposizione nell intera popolazione (esposti e non esposti) (o Rischio Attribuibile all esposizione nella Popolazione- RAP) Rischio Attribuibile all esposizione negli Esposti RAE = (RE-RNE)/RE = (RR-1)/RR Mortalità per tumore al polmone - Doll & Hill (BMJ 1964) p Rate (R) per 1,000 py RR Non-smokers 0.29 0.07 1 Smokers 0.71 1.30 18.6 All 1.00 0.94 - RAE=(18.6-1)/18.6=0.95 Il 95% dei casi di tumore al polmone tra i fumatori sono attribuibili, cioè causati, dal fumo 11
Rischio Attribuibile all esposizione nella Popolazione RAP = (R-RNE)/R = [(REp+RNE(1-p)-RNE]/[(REp+RNE(1-p)] = [REp+RNE-RNEp-RNE]/(REp+RNE-RNEp) = (REp-RNEp)/[p(RE-RNE)+RNE] = = p(re-rne)/[p(re-rne)+rne] = p(rr-1)/[p(rr-1)+1] Mortalità per tumore al polmone - Doll & Hill (BMJ 1964) p Rate (R) per 1,000 py RR Non-smokers 0.29 0.07 1 Smokers 0.71 1.30 18.6 All 1.00 0.94 - RAP=0.71(18.6-1)/[0.71(18.6-1)+1]=0.93 Il 93% dei casi di tumore al polmone nell intera popolazione (fumatori e non fumatori) sono attribuibili, cioè causati, dal fumo 12