Le cellule staminali. Tra scienza, pratica clinica e legislazione

Le cellule staminali Tra scienza, pratica clinica e legislazione

INDICE PAG 1. LE CELLULE STAMINALI 3 1.1 COSA SONO E DOVE SI FORMANO 3 1.2 FONTI DI PRELIEVO E RELATIVE TIPOLOGIE DI CELLULE STAMINALI 4 1.3 LE CELLULE STAMINALI DEL CORDONE OMBELICALE 5 1.4 LA COMPATIBILITÀ TRA FAMILIARI E NON CONSANGUINEI 5 1.5 IL LIMITE QUANTITATIVO DEI CAMPIONI CORDONALI 6 1.6 DURATA E VITALITÀ DELLE CELLULE STAMINALI CRIOCONSERVATE 6 2. LE CELLULE STAMINALI NELLA PRATICA CLINICA 7 2.1 I TIPI DI TRAPIANTO 7 2.2 L USO TERAPEUTICO 8 2.3 STATISTICHE SUI TRAPIANTI DI CELLULE STAMINALI 12 3. LEGISLAZIONE: BANKING PUBBLICO E PRIVATO 15 3.1 COSA PREVEDE LA LEGGE IN ITALIA 16 3.2 DIFFERENZE TRA IL BANKING PRIVATO E PUBBLICO 17 3.3 LEGISLAZIONE SU ESPORTAZIONE CORDONE OMBELICALE: SANGUE E TESSUTO 18

1. LE CELLULE STAMINALI 1.1 COSA SONO E DOVE SI FORMANO Le cellule staminali sono cellule indifferenziate presenti in tutti gli organismi multicellulari, caratterizzate dalla capacità di riprodursi in maniera illimitata attraverso divisioni cellulari, mitotiche o asimmetriche (capacità detta: long-term self-renewal): così, possono creare sia copie identiche a loro stesse, sia cellule figlie (progenitori) che a loro volta si dividono in linee cellulari mature, con caratteristiche morfologiche particolari e funzioni specifiche, perdendo, quindi, la propria staminalità. La progenie, pertanto, a mano a mano si differenzia o specializza in diversi tipi di cellule staminali. Le cellule staminali nascono al momento della fecondazione, dall incontro della cellula sessuale femminile (ovocita) e di quella maschile (spermatozoo). Con il processo di fusione dei due nuclei che, con i 23 cromosomi maschili e i 23 cromosomi femminili, danno origine ad una nuova cellula con l intero patrimonio genetico di 46 cromosomi (zigote). La formazione dello zigote richiede circa 20 ore e successivamente, con un ritmo di circa 14 ore, si susseguono le divisioni cellulari. Nei primi 2-3 giorni il pre-embrione in divisione è delicatamente trasportato all interno della tuba nel fluido tubarico. Quando si ritrova in cavità uterina, tre giorni dopo la fecondazione, ha già raggiunto uno stadio di sviluppo di 8-16 cellule, dando vita alla Morula, un grappolo di cellule somigliante al frutto di una mora. Nei successivi 3 giorni si suddivide ulteriormente dando vita alla Blastocisti che identifica, nella cavità uterina, un punto adeguato per l attecchimento. Alcune cellule embrionali si dedicano alla formazione degli annessi-embrionali o tessuti extra-embrionali, come la placenta, il sacco vitellino, il cordone ombelicale, necessari a proteggere e nutrire il feto; mentre le altre si dedicano allo sviluppo del feto, maturando e specializzandosi sempre più, fino a stabilirsi in ogni organo e tessuto. È all interno della blastocisti che avviene l importante processo di gastrulazione, durante il quale le cellule si organizzano in tre foglietti germinali: ectoderma, endoderma, mesoderma. L ectoderma (foglietto esterno) da cui originano: la pelle, precisamente l epidermide con i suoi annessi; il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) e il sistema nervoso periferico; gli organi di senso; L endoderma (foglietto interno) che da origine alle cellule endoteliali, per la formazione di: visceri (trachea, polmoni, esofago, stomaco, pancreas, intestino); Il mesoderma (foglietto di mezzo) che da origine alle cellule mesenchimali, per la formazione del: - sistema scheletrico e muscolare - derma e sistema adiposo - sistema cardiocircolatorio (compresi i vasi sanguigni e il sangue) e uro-genitale 3

Dal 7 mese di gravidanza le cellule staminali si sono ormai specializzate ed il loro compito sarà di rinnovare e sostituire le cellule del tessuto a cui appartengono, a causa dell invecchiamento.a seconda, quindi, del grado di differenziazione o specializzazione, le cellule staminali si definiscono: totipotenti quando possono dare vita a tessuti embrionali e extraembrionali. Sono quindi già presenti nella morula, un aggregato di cellule che si forma neiprimi stadi di sviluppo embrionale; pluripotenti quando possono specializzarsi in tutti i tipi di cellule di un individuo adulto ma non in cellule che compongono i tessuti extra-embrionali, come la placenta (es. le cellule della blastocisti); multipotenti quando sono in grado di specializzarsi unicamente in alcuni tipi di cellule (ad es. le cellule staminali cordonali, midollari, del sangue periferico e cellule tessuto-specifiche quali cellule epiteliali e adipose); unipotenti quando possono generare solamente un tipo di cellule specializzate. Le cellule staminali vengono anche classificate in: somatiche e embrionali. Le cellule staminali embrionali sono un aggregato di cellule progenitrici dell embrione. Le cellule staminali somatiche sono cellule etiche, multipotenti, che hanno il compito di rinnovare le cellule di specifici tessuti di un individuo che invecchiando perdono di funzionalità. 1.2 FONTI DI PRELIEVO E TIPOLOGIE DI CELLULE STAMINALI SOMATICHE Nella tabella sono elencate le fonti da cui si possono prelevare le cellule staminali somatiche o adulte e le tipologie di cellule presenti in ciascuna fonte. Attualmente le tipologie di cellule staminali principali sono: - Le cellule emopoietiche (HSC), in grado di generare le cellule del sangue ossia globuli rossi, bianchi, piastrine; - Le cellule mesenchimali (MSC) in grado di generare tessuto osseo, cartilagineo, muscolare, adiposo, pancreatico; - Le cellule endoteliali (EPC), in grado di generare il tessuto che riveste la superficie interna dei vasi sanguigni, dei vasi linfatici e del cuore (endocardio); Fonti di prelievo NEL SANGUE CORDONALE NEL MIDOLLO OSSEO NEL TESSUTO CORDONALE NEL TESSUTO ADIPOSO NELLA POLPA DENTALE NEL LIQUIDO AMNIOTICO NEL SANGUE PERIFERICO (post emaferesi) Tipologie di cellule staminali 1 Emopoietiche (HSC) 2. Mesenchimali (MSC) 3. Endoteliali (EPC) 4. Unrestricted Somatic Stem Cells (USSC) 5. Very small embryonic cells 1. Emopoietiche (HSC) 2. Mesenchimali (MSC) 3. Very Small Embryonic Cells Mesenchimali (MSC) Mesenchimali (MSC) Mesenchimali (MSC) Mesenchimali (MSC) Emopoietiche (HSC) 4

Fino ad oggi, il principale utilizzo delle cellule staminali è stato per patologie del sangue o onco-ematologiche. Per questo sono state privilegiate le fonti che contengono le cellule ematopoietiche; tra queste troviamo: - il midollo osseo, in quanto, in età adulta, la maggior parte delle HSCs risiede a livello midollare e il trapianto di midollo osseo è divenuto ormai sinonimo di trapianto di cellule ematopoietiche; - il sangue periferico (a seguito di emaferesi, tecnica di separazione dei componenti del sangue e di reinfusione di un componente specifico); - il sangue del cordone ombelicale, che ha aperto la strada a nuove strategie terapeutiche, in quanto trattasi di una fonte facilmente reperibile, con caratteristiche uniche e irripetibili, di seguito descritte. 1.3 LE CELLULE STAMINALI DEL CORDONE OMBELICALE Il cordone ombelicale si forma intorno alla 5 settimana di gestazione, sostituendo il sacco vitellino. Di norma, all interno del cordone decorrono 3 vasi sanguigni: 2 arterie, che trasportano il sangue venoso verso l esterno con le sostanze di rifiuto, e 1 vena che trasporta il sangue necessario al bimbo ricco di ossigeno e nutrienti. Per la sua particolare ricchezza di tipologie cellulari, differenti sia dalle cellule staminali embrionali che dalle cellule staminali di un bambino o persona adulta, il sangue del cordone ombelicale, dalla fine degli anni 90, è stato studiato al fine di comprenderne meglio la costituzione. Il sangue cordonale raccolto, subito dopo il parto, in modo semplice, indolore e senza rischio per la mamma e il bimbo, è ricco di cellule staminali altamente sterili rispetto a quelle di una persona adulta, essendo prive di vissuto immunologico, e molto più compatibili. Recente è la scoperta che anche il tessuto cordonale, ovvero la Gelatina di Wharton, è un ulteriore fonte di cellule staminali di tipo mesenchimale (Mesenchymal StemCells - MSC), con caratteristiche spiccate e la capacità di: 1. differenziarsi in numerosi tipi di cellule tissutali, in vitro (cioè in determinate condizioni di coltura sterile in laboratorio) e in vivo (nell animale da esperimento e nell uomo); 2. proliferare e rigenerare tessuti, in modo totale o parziale, e di migrare in siti molto diversi, ovvero di essere attratte dalle lesioni sia oncologiche che di altra natura e di fungere da veicolo antitumorale ; 3. reprimere e controllare la risposta immunitaria, cioè le manifestazioni cliniche post-trapianto (Graft-Versus-Host Disease-G- VHD), con un minore effetto anti-rigetto nei trapianti allogenici e le patologie autoimmuni 4. rilasciare fattori di crescita necessari per il recupero di lesione articolari. Le cellule mesenchimali (MSCs, che originano dal mesoderma ) sono cellule multipotenti in grado di differenziarsi in: tessuto osseo, cartilagineo, muscolare, adiposo, pancreatico, epiteliale. Nel secondo capitolo dedicato all Uso terapeutico sono elencati i trials clinici sulle cellule staminali mesenchimali. 1.4 USO E COMPATIBILITÀ TRA FAMILIARI E NON CONSANGUINEI La probabilità con 1 fratello di essere totalmente compatibili è del 25% e parzialmente compatibili del 39%. Ovviamente con 2 fratelli, la probabilità cresce fino al 44%. La probabilità che due soggetti non consanguinei siano istocompatibili è, invece, assai bassa: da 1/50.000 a 1/100.000 a seconda dell etnia, mentre la probabilità di reperire un campione dai registri internazionali è tra il 50% e l 80% per la sola etnia caucasica (per le altre è molto più bassa). (Fonte: Haematologica, luglio 2011). 5

Vantaggi delle cellule cordonali, rispetto a quelle del midollo osseo: PIÙ STERILI raccogliendole alla nascita non sono contaminate da agenti infettivi o ambientali, PIÙ COMPATIBILI si possono trapiantare anche con un grado inferiore di compatibilità, SUBITO REPERIBILI a differenza dei tempi di attesa dai 4 agli 8 mesi per il midollo, PIÙ VERSATILI la ricchezza delle sue tipologie cellulari ne permette l impiego in numerose applicazioni terapeutich, PIÙ PROLIFERATIVE in quanto possono rigenerare un numero di cellule circa 7 volte maggiore rispetto alle staminali delmidollo osseo; ETICHE la loto raccolta non comporta compromessi con la vita; MINORE RISCHIO DI RIGETTO POST-TRAPIANTO E DI REAZIONE VERSO IL PAZIENTE (GHVD) La conservazione permette di sviluppare indagini diagnostiche retroattive su patologie a carattere ereditario e/o tumorale. Unico svantaggio: un recupero post-impianto più lento in termini di neutrofili e piastrine. Per questo, vista l immediata reperibilità del campione e l elevata probabilità di essere compatibili tra soggetti appartenenti allo stesso nucleo familiare, in trapiantologia l uso più frequente e di maggior successo è l uso intra-familiare. A livello mondiale, oltre 1/3 dei trapianti viene effettuato tra consanguinei. Fino agli inizi del 2000, la percentuale di sopravvivenza dei trapianti tra consanguinei era nettamente superiore rispetto a quelli tra non consanguinei, come evidenziato nel grafico a fianco. (Fonte: d.ssa Gluckman in The New England Journal of Medecine nel 1997). Grazie alle nuove tecniche di preparazione al trapianto, negli ultimi anni la differenza delle percentuali di sopravvivenza si è, fortunatamente, ridotta ma le cellule staminali da cordone ombelicale rappresentano sempre un alternativa efficace specie per quei pazienti che non dispongono di un donatore familiare o volontario compatibile. 1.5 IL LIMITE QUANTITATIVO DELLA RACCOLTA CORDONALE Ai fini del successo del trapianto onco-ematologico è essenziale infondere un numero di cellule ematopoietiche congruo: i protocolli sulle modalità di trapianto per endovena delle cellule staminali ematopoietiche prevedono una dose minima per kilogrammo di peso corporeo del ricevente, equivalente a 3 x 10 7 (30 milioni) di cellule mononucleate; ma quante più cellule si riescono a trapiantare, tanto maggiori sono le probabilità di successo del trapianto. Questo potrebbe essere il limite dei campioni cordonali che solitamente tranne alcune eccezioni forniscono un quantitativo di cellule sufficiente per soggetti dal peso di 30-40 kg. Per questo negli ultimi anni sono stati sviluppati studi mirati a superare il limite numerico di cellule ottenute da unità di sangue cordonale, attraverso: - l infusione endovenosa di due campioni cordonali (cd. Trapianto combinato ), a favore di un miglior attecchimento; - l espansione ex-vivo di cellule cordonali, al fine di replicarne il numero; - l infusione delle staminali per iniezione intramidollare diretta, che evidenziano un recupero più rapido del numero di cellule mononucleate (in particolare neutrofili) e delle piastrine. 1.6 DURATA E VITALITÀ DELLE CELLULE STAMINALI CRIOCONSERVATE I risultati dei trapianti non hanno dato alcuna differenza tra campioni appena crioconservati e campioni conservati da tempo. Come dimostrato da H.E. Broxmeyer e pubblicato su Cord Blood Hematopoietic Stem Cell Transplantation 26 Maggio 2008, campioni crioconservati da oltre 24 anni hanno mantenuto efficacemente la loro vitalità per un uso terapeutico. 6

2. LE CELLULE STAMINALI NELLA PRATICA CLINICA 2.1 I TIPI DI TRAPIANTO Le cellule staminali ematopoietiche, da cui ha origine il sangue, sono le più applicate nella pratica clinica, come dimostrano le statistiche sui trapianti prevalentemente relative a patologie onco-ematologiche, in oltre 20 anni di attività. In base alla loro natura, le patologie onco-ematologiche vengono trattate mediante: - Trapianto autologo e allogenico, se le patologie non sono di natura genetica. - Trapianto solo allogenico (donatore diverso dal ricevente), se le patologie sono di origine genetica; IL TRAPIANTO AUTOLOGO Nel trapianto autologo il problema della compatibilità tra due diversi tessuti non sussiste, in quanto si utilizzano cellule staminali appartenenti allo stesso paziente, e quindi non si verificano rischi di sviluppare rigetto e GVHD (Graft Versus Host Disease, una severa complicanza post-trapianto che consiste in una reazione da parte delle cellule del donatore contro il paziente-ricevente. Tuttavia, si manifesta negativamente contro il paziente, ma in maniera del tutto positiva anche contro la leucemia, effetto anti-leucemico (GVL) della GVHD, che, infatti, non guarisce solo per la radio o chemioterapia, ma anche per la reazione ad essa delle cellule donate). Nel trapianto autologo, vista l assenza di GVHD, questo importante effetto benefico, presente, invece, nei trapianti allogenici, viene meno. L uso autologo di cellule staminali ematopoietiche è consigliato come prima scelta nel trattamento delle seguenti patologie: Linfomi Linfoma di Hodgkin (ricaduta) Linfoma non-hodgkin Linfoma diffuso delle cellule B (ricaduta) Linfoma cellule mantello Linfoma linfoblastico Linfoma di Burkitt Linfoma follicolare cellule B NHL cellule T Leucemie Leucemia Linfoide Cronica Altre patologie Amiloidosi Disordini autoimmuni Mieloma Neuroblastoma Retinoblastoma IL TRAPIANTO ALLOGENICO (O ETEROLOGO) Nel trapianto allogenico le cellule provengono da un donatore sano. La GVL (Graft-Versus-Leukemia) risulta essere più significativa e può dare un ottimo aiuto al mantenimento della remissione della malattia. Ovviamente è più elevata la possibilità per il ricevente di sviluppare rigetto e una GVHD, grande svantaggio del trapianto allogenico. Recentemente sono state sviluppate tecniche diverse nella terapia trapiantologica ( minitrapianto ), soprattutto per soggetti di età superiore ai 60 anni o molto debilitati che, fino a 5 anni fa, sarebbero stati esclusi da qualsiasi lista di trapianto. Ulteriori progressi sono stati fatti nella ricerca di tecniche per consentire il trapianto anche tra soggetti non HLA identici o parzialmente identici (vedi cap. 2.3 la compatibilità tra familiari rispetto a non consanguinei ). L uso delle cellule ematopoietiche nelle terapie trapiantologiche è diventato una tecnica ben consolidata che permette di curare molte malattie una volta mortali e di trattare innumerevoli pazienti per fornire loro una concreta possibilità di guarigione. 7

2.2 L USO TERAPEUTICO L uso autologo è escluso nei casi di patologie di natura genetica. Se di tipo genetico, infatti, alcune patologie onco-ematologiche vengono trattate solo mediante trapianto allogenico (o eterologo); quelle che non hanno un origine genetica possono, invece, essere trattate sia mediante trapianto allogenico che autologo. Di seguito si riporta l elenco delle patologie trattabili suddivise per tipologie di uso. PATOLOGIE TRATTABILI PER USO SOLO ALLOGENICO Leucemia e linfomi Leucemia Linfoide Acuta (ALL) Leucemia Mieloide Acuta (AML) Leucemia Linfoide Cronica (CLL) Altri Disturbi EreditariIpoplasia della Cartilagine e dei Capelli Porfiria Eritropoietica Congenita (Patologia di Gunther) Sindrome di DiGeorge Osteopetrosi Emoglobinopatie Talassemia di Tipo Beta Disturbi Ereditari del Metabolismo Adrenoleucodistrofia Fucosidosi Patologia di Gaucher Sindrome di Hunter (MPS-II) Sindrome di Hurler (MPS-IH) Patologia di Krabbe Sindrome di Lesch-NyhanMannosidosi Sindrome di Maroteaux-Lamy (MPS VI) Leucodistrofia Metacromatica Mucolipidosi di tipo II (I-cell patologia) Malattia di Batten Malattia di Niemann-Pick Malattia di Sandhoff Sindrome di Sanfilippo (MPS-III) Sindrome di Scheie (MPS-IS) Sindrome di Sly Malattia di Tay Sachs Morbo di Wolman Disturbi del midollo osseo Amegacariocitosi Anemia Aplastica Severa Anemia di Fanconi Disturbi Ereditari del Sistema Immune Patologia Granulomatosa Cronica Neutropenia Congenita Deficienza di Adesione Leucocitaria Immunodeficienze Combinate Severe (SCID) INCLUDENTI: Deficienza di Adenosina Deaminasi Sindrome di Bare Sindrome di Chediak-Higashi Sindrome di Kostmann Sindrome di Omenn Deficienza della Purina Nucleoside Fosforilasi Diagenesi Reticolare Sindrome di Wiskott-Aldrich Disordine Linfoproliferativo legato al Cromosoma X PATOLOGIE TRATTABILI PER USO AUTOLOGO E ALLOGENICO Disturbi del midollo osseo Anemia di Blackfan-Diamond Citopenia Congenita Anemia Diseritropoietica Congenita Discheratosi Congenita Emoglobunuria Parossistica Notturna Aplasia Pura dei Globuli Rossi Emoglobinopatie Anemia Falciforme Istiocitosi Linfoistiocitosi Eritrofagocitica Familiare Emofagocitosi Istiocitosi delle Cellule di Langerhans Leucemie e linfomi Leucemia Acuta Bifenotipica Leucemia Indifferenziata Acuta Leucemia/Linfoma delle Cellule Adulte T Leucemia Mieloide Cronica (CML) Linfoma di Hodgkin Leucemia Giovanile Mieloide Cronica Leucemia Giovanile Mielomonocitica Leucemia Acuta delle Cellule Precursore Mieloidi/Natural Killer (NK) Linfoma Non-Hodgkin Leucemia Prolinfocitica Disturbi mielodisplatici e mieloproliferativi Mielofibrosi Acuta Metaplasia Mieloide Agnogenica Amiloidosi Leucemia Mielomonocitica Cronica (CMML) Trombocitemia Essenziale Policitemia Vera ANEMIE REFRATTARIE (RA) INCLUDENTI: Anemia refrattaria con eccesso di blasti(raeb); Anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (RAEB-T); Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS); Disturbi delle Plasmacellule Mieloma Multiplo Leucemia delle PlasmaCellule Macroglobulinemia di Waldenstrom Altri tipi di Tumori Tumori al Cervello Sarcoma di wing Neuroblastoma Tumore Ovarico Carcinoma delle Cellule Renali Rabdomiosarcoma Tumore del polmone a piccole cellule Tumore Testicolare Carcinoma Timico (*) Applicazioni Emergenti di Medicina Rigenerativa Diabete di tipo I Insulino dipendente Trapianto di cornea Ictus Paralisi cerebrale Danno cerebrale Rigenerazione ossea Rigenerazione cartilaginea Patologie Cardiache Patologie Epatiche Distrofia Muscolare Lesione al Midollo Spinale Morbo di Parkinson (*) trattamenti con protocolli sperimentali. 8

Il Ministero della Salute, nel Decreto Min.le del 18/11/2009, ritiene opportuna la raccolta dedicata di sangue cordonale al neonato stesso o a consanguineo con patologia in atto. La donazione dedicata è a spese dello Stato ma solo se la patologia è presente in un familiare o nel bimbo alla nascita. DI SEGUITO SI RIPORTA L ELENCO DELLE PATOLOGIE TRATTATE CON TERAPIE STANDARD, PREVISTE DAL DECRETO MIN.LE DEL 18/11/2009 CHE CONSENTE LA DONAZIONE PER USO DEDICATO. Leucemie e linfomi Leucemia linfoblastica acuta Leucemia mieloide acuta Leucemia acuta bifenotipica Leucemia acuta indifferenziata Leucemia/linfoma a cellule T dell adulto Linfoma di Hodgkin Linfomi non-hodgkin Leucemia linfatica cronica Leucemia prolinfocitica Disordini mielodisplastici/ mieloproliferativi Sindromi mielodisplastiche, includenti: Anemia refrattaria (AR) Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (ARSA) Anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB) Anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformaz. (AREB-t) Leucemia mielomonocitica cronica Leucemia mielomonocitica giovanile Citopenia refrattaria Leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva Mielofibrosi idiopatica Policitemia vera Trombocitemia essenziale Disordini della Plasmacellula Mieloma multiplo Leucemia plasmacellulare Macroglobulinemia di Waldenstrom Amiloidosi Insufficienze midollari mono/plurilineari Anemia aplastica acquisita Anemia di Fanconi Discheratosi congenita Emoglobinuria parossistica notturna Anemia di Blackfan-Diamond Anemia diseritropoietica congenita Aplasia pura della serie eritroide acquisita Porpora amegacariocitica congenita (da mutazione del gene delrecettore per la trombopoietina) Disordini congeniti delle piastrine (Bernard-Soullier, trombo astenia Glanzmann) Agranulocitosi congenita (sindrome di Kostmann) Sindrome di Shwachman-Diamond Istiocitosi Linfoistiocitosiemofagocitica familiare Sindrome di Griscelli Sindrome di Chediak-Higashi Istiocitosi a cellule di Langerhans (Istiocitosi X) Altri disordini ereditari Porfiria eritropoietica congenita (malattia di Gunther) Disordini congeniti del sistema immunitario Malattia granulomatosa cronica Deficit delle proteine di adesione leucocitaria IMMUNODEFICIENZE COMBINATE GRAVI (SCID), INCLUDENTI: Deficit di adenosin-deaminasi, Difetto delle molecole HLA di classe I e II, Difetto di Zap70, Sindrome di Omenn, Deficit di purin-nucleoside-fosforilasi, Disgenesia reticolare Difetto della catena gamma comune a multiple citochine Difetto di JAK3Sindrome da iper-igm Sindrome di Wiskott-Aldrich Sindrome linfoproliferativa X-linked (Sindrome Duncan o Sindrome Purtillo) Ipoplasia cartilagine-capillizio Sindrome di DiGeorge Sindrome IPEX (immunodeficienza con poliendocrinopatia,enteropatia, X-linked) Errori congeniti del metabolismo Sindrome di Hurler (MPS-IH) Sindrome di Scheie (MPS-IS) Sindrome di Maroteaux-Lamy (MPS-VI) Sindrome di Sly (MPS-VII) Adrenoleucodistrofia Fucosidosi Malattia di Gaucher Malattia di Krabbe Mannosidosi Leucodistrofia metacromatica Mucolipidosi II (I-celldisease) Lipofuscinosiceroido neuronale (malattia di Batten) Malattia di Sandhoff Osteopetrosi Osteogenesisimperfecta Emoglobinopatie Beta Thalassemia Anemia a cellule falciformi Selezionati casi di deficit di piruvato-kinasi con dipendenza trasfusionale Altre neoplasie Sarcoma di Ewing Neuroblastoma Carcinoma a cellule chiare del rene Rabdomiosarcoma Altre indicazioni Sindrome di Evans Sindrome linfoproliferative autoimmune (da difetto di FAS, FAS-L, Caspasi) Sclerosi sistemica progressiva Neoplasie in età pediatrica trattate con chemio/radioterapia (per aumentato rischio di sviluppo di s. mielodisplastiche e leucemie acute secondarie) 9

LE TERAPIE CELLULARI SPERIMENTALI L aumento dell aspettativa di vita ha portato alla nascita di nuove discipline atte a migliorarne anche la qualità e a risolvere parte dei problemi dovuti all età; tra queste, la medicina rigenerativa e l ingegneria tissutale. La medicina rigenerativa rappresenta un nuovo approccio terapeutico finalizzato alla ricostruzione biologica di un tessuto o di un organo, piuttosto che alla sua sostituzione. Al riguardo, le cellule staminali possono essere considerate una classe distinta di medicinali in quanto, a differenza dei normali farmaci, contengono cellule vive che possono essere modificate con biomolecole e componenti non cellulari. L elevata capacità delle cellule staminali di differenziare in tipi cellulari specializzati a formare nuovi tessuti le rende un ingrediente fondamentale nella terapia rigenerativa. I primi prodotti biologici messi a punto ed entrati in studi clinici sono stati: la cute artificiale, la cartilagine e il tessuto osseo. L ingegneria tissutale si occupa, invece, della rigenerazione dei tessuti e del ripristino della funzione degli organi costruendo sostituti biologici, utilizzando cellule da donatore o prelevate dal paziente stesso. In tal modo si intravedono nuove potenzialità di cura, la possibilità di diminuire le percentuali di rigetto con le staminali autologhe, ma soprattutto quella di sopperire alla cronica mancanza di organi e tessuti da trapiantare. Le cellule utilizzate per la terapia cellulare sono le staminali mesenchimali stromali (multipotenti), le staminali embrionali, le cellule ematopoietiche, le cellule IPs (cellule pluripotenti indotte, cioè riprogrammate ). La capacità di differenziazione e di rigenerazione tissutale delle staminali mesenchimali permette loro di dare origine, quindi, a molti tessuti, come quello osseo, muscolare e cartilagineo, suggerendo potenzialità applicative nell ambito di patologie diverse da quelle ematologiche, come le malattie degenerative, traumatiche, congenite e neoplastiche, come l infarto e la distrofia muscolare, il diabete, disordini del sistema immunitario, tumori, la sclerosi multipla e in ultimo la malattia di Parkinson. Le popolazioni di staminali presenti nel sangue cordonale, se pre-differenziate in vitro, possono dare vita alla serie di tipologie cellulari utilizzabili nel trattamento delle seguenti patologie: TIPOLOGIE CELLULARI PREDIFFERENZIATE IN VITRO DEL SANGUE CORDONALE CELLULE NERVOSE CARDIOMIOCITI OSTEOBLASTI CELLULE PANCREATICHE EPATOCITI CELLULE ENDOTELIALI CELLULE EPITELIALI Ictus, sclerosi laterale amiotrofica, danno al midollo spinale, paralisi cerebrale, morbo di Parkinson Infarto acuto del miocardio, patologie cardiovascolari Rigenerazione ossea, tendinea e cartilaginea Diabete di tipo I Danno epatico Patologie ischemiche Trapianti di cornea trapianti di retina, enfisema polmonare, fibrosi cistica, rigenerazione epiteliale Le potenzialità terapeutiche sono enormi e prevedono il trattamento di moltissime patologie che attualmente si suddividono in: patologie trattate con protocolli sperimentali, che utilizzano anche le cellule staminali mesenchimali, tra cui troviamo i seguenti trial clinici: Tavola 1. Trials clinici autologhi, Tavola 2. Trials clinici eterologhi, Tavola 3. Trials clinici con le cellule da tessuto cordonale Tavola 1 DIAGNOSI TRIAL STAGE TRIAL REGISTRY Perdita dell udito acquisita fase 1 NCT01343394, NCT02038972 Autismo fase 2 fase 1 NCT01638819, NCT02176317, India Paralisi cerebrale fase 2 NCT01147653, NCT01072370, NCT01988584, Japan Paralisi cerebrale fase 1 Romania, Slovakia, Spain Encefalopatia infantile fase 1 UMIN000014903 Sindrome ipoblastica del cuore (HLHS) fase 1 NCT01445041, NCT01856049, NCT01883076 Deprivazione neonatale di ossigeno fase 1 NCT00593242, NCT01506258, NCT01649648, Japan Ictus pre e perinatale fase 1 NCT02460484 Danno traumatico cerebrale fase 1 NCT01251003, NCT01700166 Diabete di tipo 1 fase 1 & 2 fase 0 NCT00989547, NCT00873925, CoRD, ACTRN12613000186752 10

Tavola2 DIAGNOSI TRIAL STAGE TRIAL REGISTRY Alzheimer fase 1/2 NCT02054208 Autismo fase 2 NCT02847182 Displasia broncopolmonare fase ½, fase 2 NCT02381366, NCT01897987 Riparazione di cartilagine Approvato da Korean FDA (Cartistem) NCT01733186 Paralisi cerebrale fase 2 NCT01193660, NCT01528436, NCT01639404, NCT01991145, NCT02025972 Paralisi cerebrale fase 1 NCT02599207, ACTRN12616000403437, Israel, Russia Ischemia limbale fase 1 NCT01019681, KCT0000194 Ritardo di sviluppo (autologo e allogenico) fase 1 NCT01769716 Graft versus Host Disease (GvHD) fase 1/2 KCT0000389 HIV fase 1 NCT02140944, Spain Infertilità fase 1 ChiCTR-OPC-14005553, NCT02313415 Emoraggia intraventricolare fase 1 NCT02274428 Cirrosi epatica ignoto ChiCTR-TRC-14004411 Danni neurodegenerativi fase 1 NCT02236065 Ictus fase 1 NCT01673932, NCT02397018, NCT02433509 Rigenerazione delle ghiandole sudoripare ignoto NCT02304562 Diabete di tipo 1 fase 2 NCT01350219, NCT01996228 Tavola3 DIAGNOSI Alzheimer Anemia aplastica Cardiomiopatia Riparazione cartilagine Paralisi cerebrale Danno del tessuto connettivo Diabete di tipo 2 Disfunzione erettile Danno epatico Danno polmonare Lupus Degenrazione maculare Sclerosi multipla Distrofia muscolare Infarto del miocardio Osteoartrite Danno ovarico Parkinson Psoriasi Retinopatia pigmentosa Artrite reumatoide Sepsi Danno al midollo spinale Ictus Neuropatia ottica Colite ulcerativa TRIAL REGISTRY NCT01547689 NCT02218437 NCT02635464, NCT02439541 NCT02291926 NCT01929434, ChiCTR-ONC-12003124 ChiCTR-OPB-15005956 NCT02302599, ChiCTR-TRC-12002868 NCT02579148, ChiCTR-OCN-15007041 NCT01844063, ChiCTR-ONRC-13004581,NCT02223897 NCT02444455, NCT02444858 ChiCTR-OPC-15006322 NCT01226628, press NCT01883661, NCT02587715, NCT02237547 NCT02285673 NCT02323477 NCT02237846, NCT02580695 NCT02644447 ChiCTR-ONRC-12002937 NCT02491658 NCT01914913 NCT01985464 ChiCTR-TRC-14005094 NCT02481440, NCT02237547 NCT02378974, ChiCTR-ONRC-12002929 ChiCTR-TRC-14005093 NCT02442037 11 Fonte: www.parentsguidecordblood.org

2.3 STATISTICHE SUI TRAPIANTI DI CELLULE STAMINALI Le statistiche riportate provengono da fonti autorevoli e riconosciute a livello mondiale: EBMT (European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation) NMDP (National Marrow Donor Programme), EUROCORD (European Cord Blood Association) GITMO (Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo e sangue cordonale) NUMERO DI TRAPIANTI 5000 ATTIVITÀ TRAPIANTOLOGICA IN BASE ALLA FONTE DI CELLULE STAMINALI, DAGLI ANNI 8 4500 4000 3500 3000 2500 TRAPIANTI MIDOLLARI 2000 1500 TRAPIANTI SANGUE PERIFERICO 1000 500 0 TRAPIANTI SANGUE CORDONALE 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 TRAPIANTI ALLOGENICI DI STAMINALI CORDONALI SU ADULTI E BAMBINI IN EUROPA DAL 94 AL 09 450 400 350 300 250 200 150 100 50 *still collectiong data Adults Children 0 N=2041 N=2522 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2009 Fonte: Eurocord - International registry on Cord Blood Traspiantation 12

TRAPIANTI ALLOGENICI E AUTOLOGHI DI CELLULE EMATOPOIETICHE DAL 1990 AL 2014 HSCT 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 A ALLOGENIC HSCT anni 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 AHLA identical sibling/twin Haplo identical family Unrelated Cord blood HSCT 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 B AUTOLOGUS HSCT anni 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 AHLA identical sibling/twin Haplo identical family Unrelated Cord blood Auto 40.000 trapianti di cellule staminali annuali Nel 2014 sono stati contattati 656 centri in 47 nazioni Ematopoietiche per 36.469 pazienti: Autologhi Allogenici 57% 43% L'UTILIZZO DEL SANGUE DEL CORDONE COME FONTE DI CELLULE STAMINALI È DIMINUITA DI NUOVO NEL 2014. fonte: SpecialReport The EBMT activity survey: 1990-2014 EVOLUZIONE DEI TRAPIANTI PEDIATRICI IN BASE ALLA FONTE MIDOLLARE, SANGUE PERIFERICO E CORDONALE. NMDP Transplants by Cell Source Pediatric Recipients (Age Younger Than 18 Year) 1.100 1.000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 BONE MARROW PERIPHERAL BLOOD STEM CELLS CORD BLOOD 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Fonte: National Marrow Donor Program FY 2010 13

PATOLOGIE PER TIPO DI TRAPIANTO NEL 2009 DA STAMINALI DEL MIDOLLO OSSEO, SANGUE PERIFERICO E SANGUE CORDONALE Autologhi Allogenici 12% 88% 8% 92% 88% 12% 94% 6% DISORDINI NON MALIGNI LEUCEMIE LINFOMI TUMORI SOLIDI Fonte: EBMT 100% SOPRAVVIVENZA POST-TRAPIANTO NELLA LEUCEMIA LINFOIDE ACUTA: AUMENTA DEL 20% CON IL SANGUE CORDONALE 80% 60% 40% 20% 0% 0 1 2 3 4 5 tempo dopo il trapianto Istocompatibilità HLA del sangue cordonale 35 20 17 13 11 8 Istocompatibilità HLA del midollo osseo 116 62 45 35 29 24 5/6 loci sangue cordonale (dosi elevate) 175 72 55 44 32 25 9/10 loci midollo osseo 166 77 60 53 44 30 5/6 loci sangue cordonale (dosi basse) 44 19 13 12 10 6 4/6 loci sangue cordonale 267 100 67 49 34 21 RIPARAZIONI NATURA ORTO- CARTILAGINEA DISPLASIA BRONCOPOLOMONARE TUMORI MALIGNI SOLIDI DIABETE DI TIPO 1 MSC ALTERAZIONI DEL TRATTO EPATICO E GASTROENTERICO DANNI EPITELIALI HPC PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI TUMORI DEL SANGUE PATOLOGIE METABOLICHE OSTEPETROSI PATOLOGIE NEUROLOGICHE Applicazioni cliniche attuali del sangue del cordone ombelicale. Il sangue contenuto nel cordone ombelicale dopo la nascita è una fonte immediatamente disponibile per la rigenerazione delle cellule staminali o delle cellule progenitrici- come ad esempio, i progenitori ematopoietici (HPC) e le cellule staminali mesenchimali (MSC) - per diverse applicazioni in ambito di medicina rigenerativa. Fonte: Roura et al. Stem Cell Research & Therapy (2015) 14

3. LEGISLAZIONE: BANKING PUBBLICO E PRIVATO 3.1 COSA PREVEDE LA LEGGE IN ITALIA Il nostro ordinamento giuridico offre ai genitori in attesa tre diverse possibilità di conservare le cellule staminali cordonali: la donazione ad una banca pubblica (D. Lgs. 6-11-2007 n.191- G.U. N.261): le cellule sono prelevate, a fini solidaristici, solo in strutture pubbliche a ciò preposte ed è gratuita. la donazione per uso dedicato (D.Lgs 18/11/2009 G.U. N.303):le cellule staminali prelevate da sangue cordonale sono dedicate al neonato stesso o a consanguineo con patologia in atto, per il quale risulti appropriato il loro utilizzo; è permessa anche nel caso di famiglie a rischio di avere figli affetti da malattie genetiche, per i quali è consolidato l uso per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. In questo caso, quindi, le cellule staminali prelevate gratuitamente dalla struttura sanitaria, in ragione della sua patologia, sono ad esclusiva disposizione del soggetto; la conservazione autologa o privata (D.Lgs 18/11/2009 e Accordo n.62 Conferenza Stato Regioni del 29 aprile 2010): le cellule staminali raccolte sono ad uso esclusivo dei genitori che ne fanno richiesta e del bambino dal compimento del 18 anno di età; la conservazione è a carico dei genitori e viene effettuata presso banche private estere, dopo aver ottenuto il nulla osta all esportazione da parte della struttura sanitaria sede del parto, previo pagamento di un Ticket regionale. LA DONAZIONE AD UNA BANCA PUBBLICA Può essere effettuata solo in una struttura sanitaria convenzionata con una delle 19 banche cordonali pubbliche esistenti in Italia; il campione raccolto, se di quantità e qualità adeguate, viene tipizzato (Test di compatibilità HLA) ed immesso nei registri nazionali pubblici, a disposizione del Sistema Sanitario Nazionale. Per la legge dell anonimato, una volta che il campione è stato raccolto e donato, si perde traccia del donatore. La mamma che vuole donare il proprio cordone, deve superare i seguenti criteri di selezione del donatore: - Sottoscrivere un consenso informato e sottoporsi all anamnesi familiare, assieme al padre, al fine di escludere la presenza di eventuali malattie genetiche. - Sottoporsi prima e dopo il parto ai test infettivologici (Epatite B, Anticorpi Epatite C, HIV); - Non aver avuto febbre o aver seguito una cura farmacologica durante la gestazione; - Aver avuto una rottura delle acque inferiore alle 12 ore; - Il volume di sangue raccolto deve essere almeno di 60 ml.; - Il sangue raccolto è, infine, sottoposto ai test previsti dalle disposizioni vigenti ai fini di accertarne l idoneità alla donazione. Ulteriori criteri di esclusione dalla donazione possono essere: - Malformazioni fetali - Parti durante giorni pre-festivi e festivi (la maggior parte delle strutture non garantisce il trasferimento del campione raccolto alla banca pubblica nei tempi necessari) - Urgenze ostetriche particolari dovute al parto Questi criteri di esclusione, purtroppo, comportano un elevatissima quantità di scarti: solo 25 mamme su 100 riescono effettivamente a donare il proprio cordone (di chi ne fa richiesta); quindi, in media in Italia, i 2/3 dei campioni non possono essere conservati. Per garantire il sostentamento delle banche pubbliche, il ritiro e l utilizzo dei campioni donati, fissato dalle convenzioni internazionali, è di circa 17.000 euro/cad., oltre ai costi di analisi e trasporto. In Italia, il costo è sostenuto dal Servizio Sanitario Naz.le (quindi, da tutti i cittadini), quindi, non ci sono spese in caso di bisogno. 15

I NUMERI DELLE DONAZIONI IN ITALIA DAL 2011 Sono stati rilasciati 96 campioni, Indice di rilascio per trapianto pari allo 0,36% Il numero di campioni a disposizione non si riferisce all anno in corso ma al totale degli anni. Ogni anno si conservano circa 3.000 campioni come si evince vedendo i totali degli anni precedenti Banca operativa Banca in allestimento Banca che ad oggi non invia dati SCO BANCA SCO INVENTARIO UNITÀ (11GENNAIO2012) Bologna ER CBB 3.500 Calabria CBB 430 Campania CBB 732 Firenze CBB 1.582 Genova CBB 328 Lazio CBB 1.603 Milano CBB 8.990 Padova CBB 1.758 Pavia CBB 2.912 Pescara CBB 982 Pisa CBB 791 Puglia CBB 709 Torino CBB 1.220 Treviso CBB 870 Unicatt CBB 198 Verona CBB 36 TOTALE 26.677 Dagli ultimi dati del Ministero della Salute al 2011- le unità di sangue cordonale conservate presso le banche pubbliche italiane sono circa 26.000 e di queste, sono state rilasciate/ utilizzate per trapianto: n.96 unità, pari ad un indice di rilascio dello 0.36%. L intento del Sistema pubblico è quello di adottare strategie per garantire l autosufficienza nazionale, aumentando sia il numero di campioni in donazione, sia la tempestività con cui questi campioni si rendono disponibili per i Centri Trapianti nazionali. La percentuale dei campioni conservati dalle banche private è, invece, pari a circa il 97% in rapporto a chi ne fa richiesta. LA DONAZIONE PER USO DEDICATO è descritta nel secondo capitolo, con l elenco della patologie trattate con terapie standard. La conservazione autologa (privata) delle cellule staminali cordonali La conservazione autologa o privata, familiare, può essere effettuata in tutte le strutture sanitarie pubbliche o private ed è consentita mediante esportazione in una banca privata estera, prescelta dai genitori. In questo modo il campione resta di esclusiva proprietà del/ dei genitori (depositanti) e, quindi, può essere utilizzato nell ambito della famiglia. La conservazione autologa necessita di minori criteri di selezione del donatore, di cui si conosce sempre la storia clinica ; ciò consente di tenere sotto stretto controllo l anamnesi familiare e la sopravvenienza di eventuali patologie che possano incidere sull uso del campione stesso, dato che il suo utilizzo avviene all interno della famiglia o per lo stesso bambino, proprietario biologico delle cellule. I criteri di esclusione del campione dalla conservazione sono: l eventuale presenza di patogeni o agenti infettivi non eliminabili, malformazioni fetalie la raccolta insufficiente di sangue o l eventuale idoneità all utilizzo. Attualmente circa 50.000 mamme italiane hanno conservato le cellule staminali cordonali del loro bambino in banche private all estero. I costi di raccolta e stoccaggio presso una banca privata sono di circa 2.000 2.500 euro, per una durata dai 20 ai 30 anni. 3.2 DIFFERENZE TRA IL BANKING PRIVATO E BANKING PUBBLICO Pur sostenendo qualsiasi decisione dei genitori, SmartBank ritiene essenziale sensibilizzare la collettività con una corretta informazione, per favorire il minor spreco possibile. VOCI A CONFRONTO BANKING PRIVATO BANKING PUBBLICO COSTI Una tantum per 25 anni di conservazione Nessuno DIRITTI DELLA FAMIGLIA SUL CAMPIONE AUTORIZZAZIONE ESPORTAZIONE E PRELIEVO POSSIBILITÀ DI CONSERVAZIONE PROBABILE COMPATIBILITÀ PER UN UTILIZZO ANAMNESI DEL DONATORE COSTI E TEMPI PER L UTILIZZO DEL CAMPIONE OPPORTUNITÀ TERAPEUTICHE ODIERNE E FUTURE La proprietà del campione è dei genitori e passa al nascituro con la maggiore età del bambino analisi preparto e ticket sanitario per il rilascio Autorizz.-esportazione; prelievo in qualsiasi struttura sanitaria pubblica o privata; Molto alta perché la maggiore compatibilità tra consanguinei richiede standard meno elevati Nessuno ed il campione rientra nella disponibilità del Sistema Sanitario Nazionale Consenso informato e analisi preparto; prelievo in strutture sanitarie convenzionate con una banca pubblica; Bassa perché i parametri per l utilizzo del campione tra Non-consanguinei impongono standard più elevati 100% nel trapianto autologo; dal 25% al 39% tra fratelli; La probabilità è variabile tra 1/50.000-100.000; vista l elevata presenza di campioni nei Registri internazionali dell etnia caucasica la probabilità sale al 50-80%; Necessaria, aggiornata al momento del trapianto; Nessuno per SmartBank, in tutti i centri trapianti del mondo (Italia inclusa); Entro 15 gg. dalla richiesta; Applicazioni in campo onco-ematologico e immunologico; trials clinici in medicina rigenerativa. Necessaria ma non aggiornata per l anonimato del donatore; Nessuno; Minimo 4 mesi; Solo in campo onco-ematologico. 16

Purtroppo, considerando che, oggi in Italia circa il 97% dei cordoni viene gettato tra i rifiuti ospedalieri, l efficienza delle banche pubbliche italiane - ben 19 nel nostro paese, contro ad es. 2 nel Regno Unito e 3 in Australia è scarsa. Probabilmente sarebbe più opportuno realizzare una rete di banche pubbliche selezionate per qualità e distribuzione territoriale (nord centro sud), con fondi più adeguati per ridurre gli sprechi e consentire di conservare una quantità minima annua di campioni cordonali (2.000 3.000) che giustifichino i costi di ogni banca pubblica. LA DIVERSA COMUNICAZIONE TRA BANKING PRIVATO ALL ESTERO E BANKING PRIVATO IN ITALIA. Il Banking privato all estero: è inteso ed equiparato al banking per la famiglia; sono i genitori, fino al 18 anno di età del donatore biologico, a decidere la disponibilità del campione nel tempo. Il Banking privato in Italia: la comunicazione istituzionale/pubblica tende a contrapporre i due sistemi ma l uso terapeutico del campione non è solo autologo, cioè del donatore (proprietario biologico) bensì della famiglia. 3.3 LEGISLAZIONE SU ESPORTAZIONE CORDONE OMBELICALE: SANGUE E TESSUTO La possibilità, in Italia, di conservare privatamente un campione di cellule staminali da sangue cordonale è stata introdotta in Italia con la Legge del 21 Ottobre del 2005 n.219, Nuova disciplina delle attività trasfusionali e della produzione nazionale degli emoderivati. Negli anni il diritto dei genitori italiani ad esportare il proprio campione di sangue cordonale è stato confermato e attualmente la materia è disciplinata dall Ordinanza Ministeriale del 26-02-2009, Disposizioni in materia di conservazione di cellule staminali da sangue del cordone ombelicale e dall Accordo n. 62 tra Stato, Regioni e Province Autonome del 26-04-2010 che ne ha recentemente modificato l iter procedurale. Per il rilascio dell Autorizzazione all esportazione del sangue cordonale, la mamma deve effettuare, obbligatoriamente nell ultimo mese di gravidanza, 3 analisi del sangue (Epatite B, Epatite C, HIV 1e2), i cui referti, appena pronti, devono essere consegnati assieme ai certificati di conformità del kit/ trasporto, fornito dalla banca di conservazione, alla propria Direzione Sanitaria che rilascerà la necessaria Autorizzazione, previo pagamento di un Ticket (tra i 200-300 euro), da parte dei genitori. In considerazione di questa procedura e del pagamento del Ticket alla Direzione sanitaria, SmartBank prevede anche il rimborso del costo del kit se ci fosse un impedimento alla conservazione delle cellule. Per quanto concerne il trasferimento (esportazione) del tessuto cordonale, dall Italia ad altro Stato Membro, al contrario di quanto avviene per il sangue cordonale, l esportazione del tessuto cordonale (e più in generale di un qualsiasi tessuto contenente cellule umane destinate ad applicazioni sull uomo) verso altro Stato Membro non è sottoposta ad alcun divieto o autorizzazione, laddove tale tessuto venga inviato presso un istituto debitamente accreditato dalle competenti Autorità nazionali dello Stato Membro in cui esso opera. L art. 9.2 del D.lgs. 191/2007, analogamente a quanto disposto dalla direttiva 2004/23/CE, si occupa esclusivamente dell esportazione dei tessuti verso Paesi Terzi, prevedendo per tale caso l adozione di specifiche misure, nell ovvio presupposto che, nel caso di esportazioni provenienti da uno Stato Membro e dirette verso un istituto autorizzato presso un altro Stato Membro (come nel caso del servizio SmartBank), la conformità alle norme di qualità e sicurezza fissate dalla direttiva 2004/23/CE è garantita dagli istituti di tessuti accreditati presso gli Stati Membri che ricevono e lavorano campioni di tessuti. Il laboratorio Biovault ltd. presso cui vengono inviati e crioconservati i campioni di tessuto raccolti in Italia, in quanto Istituto di tessuti (HTA licensed), ufficialmente accreditato ai sensi della direttiva 2004/23/CE dal Ministero della Salute Inglese (NHS, National Health Service) per la presa in custodia, il trattamento, la crioconservazione, l imballaggio e la distribuzione delle cellule staminali del cordone ombelicale, da midollo osseo e sangue periferico, è, dunque, autorizzato a ricevere campioni di cordone ombelicale provenienti da altri Stati Membri per la loro successiva crioconservazione. 17

3.4 LEGISLAZIONE SULL IMPORTAZIONE DI CELLULE STAMINALI PER USO TERAPEUTICO Per il riutilizzo del campione conservato all estero è necessario ottenere un Autorizzazione all importazione del campione, rilasciata di volta in volta dal Ministero della Salute Ufficio VIII dipartimento della Prevenzione e Comunicazione Direzione Generale Prevenzione Sanitaria, in conformità alla legge 219/2005. La garanzia di poter importare in Italia un campione conservato all estero è subordinata al rispetto delle linee guida fornite dalle autorità preposte, di competenza territoriale e dal rispetto delle Direttive europee e dalla qualità del laboratorio scelto per la conservazione. SmartBank, fin dalla sua nascita, ha incluso nel proprio servizio di crioconservazione la garanzia di utilizzo del campione in qualsiasi centro trapianti accreditato nel mondo, senza oneri aggiuntivi per i genitori. Questo grazie alle certificazioni del proprio laboratorio e al rispetto delle Direttive europee, essenziali per il trasferimento di materiale biologico a livello internazionale. 3.5 LE CONTROVERSIE SULLE STAMINALI, TRA ETICA E LEGISLAZIONE Come abbiamo già visto, per la loro plasticità cellulare, l isolamento e l utilizzo delle cellule staminali dei tessuti adulti, del cordone ombelicale e della placenta, è un problema strettamente giuridico che riguarda la donazione, la privacy, ecc sia per il mondo scientifico che per quello religioso. Tutti sono a favore del loro utilizzo in campo terapeutico e nella ricerca; ma le fonti di provenienza cellulare (feti abortiti, embrioni soprannumerari prodotti tramite fertilizzazione in vitro, e più recentemente, da cellule riprogrammate con manipolazione genica le cellule staminali pluripotenti indotte o IPSCs) costituiscono un terreno di scontro tra politica, religione e scienza. Tutto ruota intorno al fondamentale concetto: l embrione umano deve essere considerato un soggetto/persona umana? La maggior parte delle nazioni dell Unione europea distingue lo status giuridico dell essere umano prima e dopo la nascita. Quando si parla di persona si indica sempre l individuo dopo la nascita. Sullo stato giuridico dell individuo prima della nascita non vi è chiarezza. Dopo il varo della legge n.40 del 19/02/2004, e gli oltre 4 milioni di firme per il referendum abrogativo che però non raggiunse il quorum necessario (a causa della forte campagna politica avversa basata sul non andare a votare), in Italia una coppia in cui l uomo è sterile, non può ricorrere alla procreazione assistita per concepire un figlio. Questo è un primo motivo per cui esiste un esodo verso quei paesi in cui questa procedura è possibile. Altro punto di discussione è il divieto della diagnosi genetica pre-impianto dell embrione, inconcepibile con la legge attuale, che rende possibile interrompere la gravidanza (legge n.197 del 22/05/1978). Non solo: stabilisce che possono essere prodotti solo 3 embrioni, tutti da impiantare nell utero in un unica soluzione. Ed una volta che l oocita è stato fecondato, la volontà della coppia non può essere più revocata. Yamanaka, Jaenish e altri ricercatori, per la creazione delle ipsc (cellule staminali pluripotenti indotte) si sono ispirati alle cellule embrionali. Come si potrebbe studiare la variabilità biologica ed il suo potenziale terapeutico nella medicina rigenerativa senza usare come standard le cellule embrionali? Inoltre, non servirebbe generare nuovi embrioni per isolarle: sarebbe sufficiente l utilizzo degli embrioni soprannumerari che giacciono inutilizzati in azoto liquido per soddisfare le richieste di ricerca per i prossimi 100 anni! Riguardo alla conservazione autologa, un accenno a quanto avviene nel resto d Europa. L Italia e la Francia sono gli unici due paesi in Europa a recepire la Legislazione Europea in modo discriminante: tanti genitori sono costretti a cercare all estero soluzioni per conservare privatamente, per l uso familiare, le cellule staminali del cordone ombelicale del loro bambino. L origine di tale discriminante dovrebbe essere meglio esplorato in quanto poco motivato da ragioni di solidarietà sociale o dalla mancanza di evidenze scientifiche. Un analisi delle opinioni riguardo alla conservazione del cordone ombelicale, condotta in 5 paesi europei e pubblicata dall autorevole rivista Transfusion, dichiara che l 11% delle donne in attesa vorrebbero conservare le cellule staminali del cordone ombelicale del loro bambino in una banca privata: in realtà in Europa circa l 1% delle cellule staminali cordonali sono conservate in banche private. 18

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