Notiziario della Commissione del Farmaco di Area Vasta Romagna

CFAVR Informa 6/2013 Notiziario della Commissione del Farmaco di Area Vasta Romagna Riunione n. 6 del 9 Luglio 2013 PALONOSETRON (ALOXI ) Palonosetron è un antagonista dei recettori 5HT3 (di 2 generazione) registrato per: la prevenzione della nausea e del vomito acuti, associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena negli adulti; la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena negli adulti. Il farmaco è stato autorizzato con procedura centralizzata europea; in Italia è classificato in fascia H, con regime di fornitura OSP. La richiesta di inserimento in Prontuario è stata sottoscritta dal Dott. Claudio Dazzi (Oncologia Ravenna), dalla Dott.ssa Marina Faedi (Oncologia IRST-Cesena), dal Dott. Luca Frassineti (Oncologia IRST- Meldola), dal Dott. Lorenzo Gianni (Oncologia Rimini) e dal Dott. Luigi Montanari (Cure Palliative Ravenna). La motivazione della richiesta è la seguente: Impiegando una profilassi costituita da un antiserotoninergico di prima generazione e un corticosteroide si riesce a controllare in maniera non ottimale, in alcuni schemi di chemioterapia, la fase acuta e ancora estremamente elevata risulta l incidenza della nausea in tutto il periodo da 4-6 giorni dopo la somministrazione della chemioterapia. L impatto di nausea e vomito da chemioterapia sulla qualità di vita dei pazienti è stato dimostrato da diversi studi pubblicati in letteratura internazionale, oltre ad impattare direttamente anche sulla capacità dei pazienti di alimentarsi e affrontare cicli successivi di trattamento. I vantaggi del nuovo farmaco indicati dai medici proponenti sono sintetizzati di seguito: singolo enantiomero attivo (a differenza delle altre specialità medicinali a base di antagonisti dei recettori 5-HT3 che contengono una miscela racemica di principi attivi); più lunga emivita plasmatica (40 ore); più elevata affinità per i recettori 5-HT3 (dimostrata in vitro e dovuta al legame in un sito addizionale del recettore; l internalizzazione dei recettori indotta da palonosetron determinerebbe un prolungamento dell effetto per tutto il periodo di maggior rischio di nausea e vomito - 5 giorni); non induzione dell allungamento dell intervallo QT nel volontario sano (conseguente vantaggio in caso di associazione con chemioterapici che allungano il QT es. taxani, inibitori PKC, etc ); una Nota Informativa AIFA ha segnalato un prolungamento dose-dipendente dell intervallo QT con ondansetron e definito il dosaggio massimo somministrabile per singola dose endovenosa; posologia in singola dose (unico bolo endovenoso circa 30 minuti prima dell inizio della chemioterapia), con copertura di tutto il periodo a rischio (5 giorni). La CRF ha valutato palonosetron nel 2006 (DocPTR 33 1 ), con le seguenti conclusioni: Si propone l inserimento del palonosetron in PTR in equivalenza con gli altri antagonisti del recettore 5HT3, limitatamente al controllo del vomito acuto nei pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente e altamente emetogena. L affermato vantaggio aggiuntivo del controllo del vomito tardivo non è stato adeguatamente dimostrato sia per il tipo di end-point utilizzato (secondario) sia per i dosaggi inadeguati di ondansetron e dolasetron utilizzati come confronto negli studi clinici citati. La valutazione CRF si è basata su 3 studi registrativi: 2 studi in pazienti sottoposti a CHT moderatamente emetogena (non in associazione con Desametasone previsto dalle Linee Guida), in cui palonosetron è risultato non inferiore rispettivamente a ondansetron e dolasetron: - nella prevenzione di nausea e vomito acuti (prime 24 ore) (endpoint primario) - nella prevenzione di nausea e vomito tardivi (24-120 ore) (endpoint secondario) 1 studio in pazienti sottoposti a CHT altamente emetogena in cui palonosetron è risultato: - non inferiore a ondansetron nella prevenzione di nausea e vomito acuti (prime 24 ore) (endpoint primario) 1 http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/33-palonosetron/view Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 1 -

- superiore a ondansetron ella prevenzione di nausea e vomito tardivi (24-120 ore) (endpoint secondario) Lo studio di Saito (Lancet Oncol 2009;10(2):115-24), pubblicato in seguito alla valutazione CRF, ha confrontato palonosetron e granisetron in 1.114 pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena. Gli endpoint primari erano la proporzione di pazienti con una risposta completa durante la fase acuta (0-24 ore post-chemioterapia; valutazione di non inferiorità) e la proporzione di pazienti con una risposta completa durante la fase ritardata (24-120 ore post-chemioterapia; valutazione di superiorità). Palonosetron si è dimostrato non inferiore a granisetron nella prevenzione di nausea e vomito acuti e superiore a granisetron nella prevenzione di nausea e vomito ritardati. Lo studio è stato criticato per la scelta della posologia di palonosetron (750mcg), tre 3 volte superiore a quella registrata, a fronte di una mentre granisetron è stato impiegato alla dose standard (40mcg/kg). Le Linee Guida 2013 MASCC/ESMO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/European Society of Medical Oncology) e le linee guida AIOM (Associazione Italiana Oncologia Medica) individuano un ruolo per palonosetron nella prevenzione di nausea e vomito acuti da chemioterapia moderatamente emetogena (escluse antracicline + ciclofosfamide); il farmaco non è previsto invece dalle linee guida per la prevenzione di nausea e vomito ritardati. L ASCO (American Society of Clinical Oncology) raccomanda l uso preferenziale di palonosetron in regimi moderatamente emetizzanti (escluse antracicline + ciclofosfamide) in combinazione con desametasone. Nelle Linee Guida NCCN (National Comprehensive Cancer Network), Palonosetron è l antagonista preferito per la profilassi di nausea e vomito da chemioterapia sia altamente che moderatamente emetogena. Dal punto di vista della sicurezza, gli eventi avversi più frequenti sono cefalea, costipazione, diarrea, dolore addominale, insonnia, vertigini e sonnolenza. Per quanto riguarda gli effetti sull allungamento del QT, l EMA ha dichiarato che palonosetron non ha determinato alcun effetto rilevante sulla funzionalità cardiaca; tuttavia l FDA ha evidenziato che nei due studi registrativi su pazienti trattati con chemioterapia moderatamente emetogena si sono verificati effetti di alterazione della funzione cardiaca, considerati correlati al trattamento con palonosetron. La CF AVR condivide le seguenti considerazioni: palonosetron è inserito nel PTR in equivalenza con gli altri antagonisti del recettore 5HT3; gli studi clinici disponibili hanno dimostrato la non inferiorità di palonosetron verso ondansetron e dolasetron nella prevenzione dell emesi acuta dopo chemioterapia moderatamente e altamente emetizzante (margine di non inferiorità 10-15%); per quanto riguarda i sintomi tardivi, la superiorità verso granisetron è stata dimostrata per una posologia di palonosetron tre volte superiore a quella registrata. I risultati degli studi non sembrano pertanto giustificare la notevole differenza di prezzo rispetto alle opzioni alternative già disponibili in Prontuario (ondansetron cp e fl); peraltro, non vi è dimostrazione di una maggiore efficacia clinica nel sottogruppo di pazienti che non risponde ad ondansetron; l unico reale vantaggio di palonosetron è rappresentato dal regime posologico in singola dose, che potrebbe favorire la somministrazione a domicilio; rispetto a precedenti valutazioni delle Commissioni Provinciali, tutte con esito non favorevole, non emergono elementi rilevanti che giustifichino l inserimento in PT AVR. Sulla base di quanto sopra esposto, la CF AVR esprime pertanto parere non favorevole all inserimento di palonosetron in PT AVR. Poiché il farmaco è comunque incluso nel PTR, resta valida la possibilità di impiego in deroga al Prontuario per singoli casi clinici, previa richiesta formale e motivata alla Segreteria Operativa di Sede di competenza. La CF AVR si riserva di monitorare l impiego del farmaco, mediante l analisi periodica dei consumi o l eventuale effettuazione di audit clinici. Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 2 -

CLOREXIDINA E ALCOL ISOPROPILICO (CHLORAPREP ) La CF AVR ha avviato la valutazione delle richieste di inserimento in PT AVR di Clorexidina e alcol isopropilico (Chloraprep con Colorante) pervenute dalla Dott.ssa Diana Morgagni (Chirurgia Forlì), dal Dott. Gianfranco Francioni (Chirurgia Rimini) e dalla Dott.ssa Donatina Cilla (Assistenza Domiciliare Integrata Forlì). Sulla base di un analisi preliminare delle evidenze disponibili in letteratura, la CF AVR ha ritenuto di coinvolgere i Comitati Infezioni Ospedaliere delle Aziende di AVR al fine di: individuare gli ambiti clinici in cui è opportuno l utilizzo del farmaco in relazione a specifiche criticità locali, tenuto conto della disponibilità di alternative meno costose; quantificare i fabbisogni e valutare il relativo impatto economico per le diverse Aziende, precisando le tipologie di procedure in cui si intende utilizzare il farmaco, il numero medio mensile delle stesse e conseguente previsione di consumo per ciascun volume di prodotto. La decisione definitiva viene pertanto rimandata alle prossime riunioni. CAPSAICINA (QUTENZA ) Capsaicina è un nuovo farmaco registrato per il trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti non diabetici, da solo o in associazione ad altri medicinali per il trattamento del dolore. Si tratta di un agonista altamente selettivo del recettore vanilloide 1 TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1), che causa come effetto iniziale l'attivazione dei nocicettori cutanei che esprimono il TRPV1, inducendo una sensazione di puntura ed eritema dovuti al rilascio di neuropeptidi vasoattivi. In seguito all esposizione alla capsaicina, i nocicettori cutanei diventano meno sensibili ad una molteplicità di stimoli (effetto desensibilizzante). Capsaicina è stato registrato con procedura centralizzata europea; in Italia è classificato in fascia H con regime di fornitura OSP. La richiesta di inserimento è stata formulata dal Dott. Virgilio Ricci (Terapia Antalgica Ravenna) per il trattamento di pazienti resistenti a tutte le terapie per il dolore neuropatico. Per quanto riguarda i trattamenti di riferimento disponibili, l approccio standard di prima linea per la gestione del dolore neuropatico periferico prevede l utilizzo off-label di antidepressivi triciclici (di frequente amitriptilina) o di farmaci antiepilettici. Se il dolore persiste, è possibile incrementare le dosi oppure cambiare la terapia con un farmaco di un altra classe. In alternativa o in aggiunta è possibile anche associare farmaci di classi diverse. Gli analgesici oppiodi, come il tramadolo, sono utilizzati in seconda linea a causa del loro profilo di tollerabilità o in prima linea nei casi caratterizzati da un importante componente nocicettiva. Le evidenze disponibili sul farmaco (2 studi registrativi di fase III multicentrici in doppio cieco totale 820 pazienti) documentano un effetto favorevole clinicamente rilevante e statisticamente significativo della capsaicina solo per quanto riguarda il trattamento della nevralgia post erpetica (PHN) negli adulti non diabetici che non hanno raggiunto un adeguato controllo del dolore con i convenzionali trattamenti di prima e seconda linea, perché di efficacia non adeguata o per lo sfavorevole profilo di tollerabilità alle dosi richieste per essere efficaci. Gli effetti collaterali più comuni sono state le reazioni al sito di applicazione, tra cui eritema, bruciore, secchezza, dolore, gonfiore e prurito. In generale, si è trattato di effetti ben tollerati, di modesta entità e con una remissione spontanea entro 7 giorni dal trattamento. Il farmaco è stato valutato dalla CRF a dicembre 2011 (DocPTR 150 2 ), con le seguenti conclusioni: Le opzioni terapeutiche per la gestione della PHN sono limitate e molto spesso i pazienti non rispondono efficacemente alle terapie di prima e seconda linea o ottengono un controllo del dolore solo a dosaggi che sono associati ad effetti collaterali sistemici. La capsaicina offre una valida opportunità terapeutica pertanto la CRF esprime parere positivo all inserimento in PTR del farmaco riservandone l impiego ai pazienti con nevralgia post erpetica non adeguatamente controllati con le opzioni di prima e seconda linea e 2 http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/150_capsaicina/view Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 3 -

dolore persistente da almeno 6 mesi, limitando la prescrizione alle strutture aziendali dotate di funzione per la terapia antalgica e in grado di garantire la presenza di un anestesista. La CF AVR esprime pertanto parere favorevole all inserimento di capsaicina nel PT AVR, con le limitazioni definite dalla CRF e con adozione di Richiesta Motivata Personalizzata. La CF AVR si riserva di avviare azioni di monitoraggio dell aderenza alle indicazioni regionali e/o di eventuali criticità d uso. ACAMPROSATO (CAMPRAL ) Acamprosato è un nuovo farmaco per la dipendenza da alcol, registrato per il mantenimento dell astinenza nel paziente alcoldipendente. Alla Segreteria sono pervenute due richieste di inserimento in PT AVR, da parte della Dott.ssa Cecilia Pintori (Dipendenze Patologiche Ravenna) e del Dott. Edoardo Polidori (Dipendenze Patologiche Forlì). Il farmaco è stato registrato tramite procedura di mutuo riconoscimento ed è classificato in Italia in fascia A con regime di fornitura RR. Dal punto di vista farmacologico, si tratta di un derivato sintetico dell'aminoacido taurina che, grazie ad una struttura chimica simile a quella dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA), un neurotrasmettitore con funzione inibitoria, modifica la trasmissione GABAergica e riduce l'eccitabilità neuronale durante l'astinenza alcolica. È disponibile in una formulazione in compresse, da assumere alla posologia di: 6 compresse al giorno ripartite in 3 somministrazioni (2 compresse al mattino, 2 a mezzogiorno e 2 alla sera) per soggetti di peso superiore a 60 kg; 4 compresse al giorno ripartite in 3 somministrazioni (2 compresse al mattino, 1 a mezzogiorno e 1 alla sera) per soggetti di peso inferiore a 60 kg. La CRF ha espresso parere favorevole all inserimento in PTR su richiesta della Commissione del Farmaco AVEC: La CRF ha esaminato la richiesta pervenuta dalla Commissione AVEC di inserimento in PTR dell acamprosato, valutando che si tratta di un farmaco dotato di un profilo di efficacia e tollerabilità favorevole. Negli studi clinici disponibili, quando somministrato in combinazione con un programma globale di trattamento comprendente un supporto psicosociale, esso ha dimostrato di prolungare i periodi di astinenza e di ridurre la frequenza di ricadute nei soggetti che avevano conseguito la disassuefazione, nonché di ridurre la frequenza e la quantità di bevute con una efficacia simile a quella del naltrexone. Non essendo disponibili dati di trattamento a lungo termine, viene generalmente raccomandato di rivalutare il paziente dopo i primi 6 mesi dall inizio della terapia con l acamprosato e di proseguire solo se il paziente trae beneficio dal trattamento. In conclusione, la CRF esprime parere favorevole all inserimento dell acamprosato in PTR al fine di offrire una ulteriore opzione terapeutica per il mantenimento dell astinenza nei pazienti alcol dipendenti. Le alternative terapeutiche attualmente disponibili per la dipendenza da alcol sono sintetizzate nella tabella che segue, che riporta anche i limiti evidenziati dai medici proponenti: Farmaco Meccanismo d azione Indicazioni registrate Limiti (evidenziati dai medici proponenti) Acamprosato CAMPRAL Mima l azione inibitrice del GABA e antagonizza l azione del glutammato (recettore NMDA) Mantenimento dell astinenza nel paziente alcoldipendente Disulfiram ANTABUSE Inibisce l enzima alcoldeidrogenasi, con accumulo di acetaldeide (metabolita tossico dell alcol) Terapia di disassuefazione dall etilismo La terapia può essere iniziata solo se il soggetto risulta astinente da almeno 12 ore Numerose interazioni con altri farmaci Controindicato in gravidanza, gravi Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 4 -

Naltrexone NALOREX Sodio oxibato ALCOVER Antagonista specifico degli oppiacei Agisce sui recettori del GABA e del GHB con incremento della concentrazione cerebrale di dopamina e serotonina. Riproduce gli effetti gratificanti alcol. Nel programma di trattamento globale per la dipendenza da alcol al fine di ridurre il rischio di recidiva, di favorire l astinenza e ridurre il bisogno di assumere bevande Coadiuvante nel controllo della sindrome di astinenza da alcol Nella fase iniziale del trattamento multimodale della dipendenza alcolica Nel trattamento prolungato della dipendenza alcolica resistente ad altri presidi terapeutici, in coesistenza di altre patologie aggravate dall assunzione di alcol etilico cardiopatie, epatopatie, nefropatie e pneumopatie, diabete Dati di efficacia ancora contrastanti Possibile insorgenza di craving e conseguente abuso del farmaco Farmaco stupefacente, con evidenti difficoltà di compliance e somministrazione club-drug che induce disinibizione, eccitazione sessuale ed euforia Non raccomandato dalle Linee Guida NICE I vantaggi di acamprosato segnalati dai medici proponenti includono: l assenza di rischio di abuso osservato con il sodio oxibato; l assenza di rischio di crisi di astinenza osservato con il naltrexone; una migliore compliance rispetto al disulfiram; la possibilità di utilizzo durante la gravidanza; il rapporto costo-beneficio favorevole rispetto alle alternative. Le evidenze disponibili sul farmaco hanno dimostrato che acamprosato, assunto per un anno col supporto della terapia sociale riabilitativa, aumenta le probabilità di mantenere una astinenza completa o di aumentare il numero di giorni di astinenza dall'alcol. Si tratta del farmaco meglio valutato sul lungo periodo nella terapia dei pazienti alcolisti. La sua efficacia nella prevenzione delle ricadute risulta analoga a quella del naltrexone: l'uno (acamprosato) sembra più indicato in progetti mirati ad ottenere l'astinenza, l'altro (naltrexone) preferibile quando l'obiettivo sia ridurre l'assunzione di alcol. Il disulfiram può anch'esso aiutare i pazienti a bere di meno, ma richiede un controllo continuo per garantire la compliance e precauzioni particolari nell'impiego. Sia naltrexone che disulfiram possono essere utilmente associati all'acamprosato. Una Revisione Cochrane (Rosner S et al.) 3 che aveva lo scopo di valutare l efficacia di acamprosato nel trattamento della dipendenza da alcol ha valutato 24 studi randomizzati controllati (6.915 pazienti), di cui 22 verso placebo e 2 verso naltrexone. La revisione ha dimostrato che acamprosato è un farmaco efficace nel mantenimento dell astinenza continua a seguito della fase di disintossicazione acuta; l effetto viene considerato modesto. Il farmaco è risultato sicuro, avendo come effetto indesiderato più frequente la diarrea. Le Linee Guida del NICE 4 raccomandano, dopo un efficace disintossicazione acuta, l assunzione di acamprosato o naltrexone orale in combinazione con un intervento psicologico individuale; disulfiram va preso in considerazione solo per i pazienti non adatti al trattamento con acamprosato o naltrexone. Il NICE raccomanda inoltre di non utilizzare il sodio oxibato per il trattamento dell abuso di alcol. Dal punto di vista della sicurezza, acamprosato presenta un buon profilo rischio/beneficio; è controindicato nei pazienti con compromissione renale e nelle donne che allattano. Gli effetti indesiderati più frequenti 3 Rösner S et al. Acamprosate for alcohol dependence. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9. Art. No.: CD004332. DOI: 10.1002/14651858.CD004332.pub2 4 NICE clinical guideline 115. Alcohol-use disorders: diagnosis, assessment and management of harmful drinking and alcohol dependence. Issued: February 2011 (guidance.nice.org.uk/cg115) Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 5 -

includono diarrea, dolori addominali, nausea, vomito, flatulenza, prurito, eritema maculo-papuloso, frigidità o impotenza e diminuzione della libido. La CF AVR esprime pertanto parere favorevole all inserimento di acamprosato nel PT AVR, al fine di offrire una ulteriore opzione terapeutica per il mantenimento dell astinenza nei pazienti alcol dipendenti ed in coerenza con le indicazioni della CRF. Considerato il miglior profilo costo-efficacia e l assenza di rischio di abuso rispetto a sodio oxibato, la CF AVR suggerisce di considerare acamprosato quale prima opzione terapeutica per il mantenimento dell astinenza. La CF AVR concorda inoltre di trasmettere ai Servizi Dipendenze Patologiche delle Aziende di AVR i dati di consumo dei farmaci usati nella dipendenza da alcol, tratti dal flusso AFO 2012, al fine di favorire un confronto in merito alle strategie terapeutiche adottate. RECEPIMENTO DECISIONI E DOCUMENTI CRF La CF AVR recepisce le seguenti decisioni adottate dalla CRF nella riunione del 23 Maggio 2013: introduzione di nuove indicazioni terapeutiche di farmaci già inclusi in PTR: - tossina botulinica A: Trattamento dell incontinenza urinaria in pazienti adulti affetti da iperattività neurogena del muscolo detrusore della vescica causata da lesione stabilizzata del midollo spinale a partire dalla regione cervicale fino ai livelli inferiori o a sclerosi multipla. La CRF prende atto che tale uso è consentito dalla Legge 648/96 (Allegato 4) per tutti i prodotti a base di tossina botulinica. La CRF, considerata la necessità di un approccio multidisciplinare e la necessità di acquisire una specifica competenza nella somministrazione, auspica che in ogni Area Vasta vengano identificati i Centri autorizzati al trattamento. aggiornamento documenti PTR: - Piano terapeutico regionale 5 per la prescrizione della terapia per l epatite C cronica a base di interferone, ribavirina, boceprevir o telaprevir. Il PT-RER, che contiene elementi aggiuntivi rispetto a quelli già contenuti nella scheda di prescrizione AIFA, può essere utilizzato anche per la prescrizione degli interferoni peghilati e della ribavirina (trattamento duplice). RICHIESTE SINGOLI CASI La CF AVR ha valutato 1 richiesta per singoli casi. La Segreteria Scientifico-Organizzativa 5 http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/180_pt_epatite_c.pdf/view Tel. +39 0541.705560 Fax. +39 0541.705562 E-mail. cfavr@auslrn.net - 6 -