La valutazione del beneficio-rischio dei farmaci Marina Maggini Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute Istituto Superiore di Sanità
Beneficio/Rischio La sicurezza di una attività è un concetto relativo che deriva da un equilibrio dinamico tra il livello di rischio che siamo disposti ad accettare e i benefici che ci attendiamo da quella determinata attività. Nessuna delle attività umane si svolge a rischio zero La scienza non può dimostrare l assenza di un Rischio
Le Fasi di Studio dei Farmaci Fase preclinica studio del meccanismo di azione esperimenti su animali Fase I studio della farmacocinetica, volontari sani, pazienti farmacodinamica, selezionati (circa 10) tollerabilità preliminare Fase II studio della attività e della sicurezza, rapporto numero limitato di pazienti selezionati, spesso in stadio dose/risposta avanzato di malattia (10-30) Fase III studio dell efficacia e delle reazioni avverse (rapporto gruppi di pazienti più numerosi, possibilmente sicurezza/efficacia), valore diversificati (più di 100) terapeutico relativo/assoluto Fase IV utilizzazione del farmaco, efficacia e sicurezza dopo l immissione in commercio del farmaco popolazione generale che utilizza il farmaco
STUDI EPIDEMIOLOGICI Eziologici Descrittivi Osservazionali Sperimentali Coorte Case series Caso controllo Nested case control Case cohort Case crossover
Studi epidemiologici Descrittivi Uno studio descrittivo riguarda (è progettato per descrivere) la distribuzione esistente di variabili senza riguardo ad ipotesi causali o di altro tipo. Uso di antibiotici in Italia per regione per anno... Uso di FANS nella popolazione generale per età per sesso...
Studi epidemiologici Eziologici Uno studio eziologico si basa su informazioni concernenti relazioni di occorrenza che possono essere interpretate in termini causali. Gli studi eziologici cercano di stabilire un nesso di causalità tra gli eventi. Possibili domande L uso degli inibitori dell acetilcolinesterasi migliora i sintomi della demenza di Alzheimer? C è un rischio di lesioni gastrointestinali dopo l assunzione di FANS? Sperimentali Osservazionali
Studi epidemiologici eziologici Sperimentali Una sperimentazione implica in generale la modificazione di una o più variabili (indipendenti) per poter determinare l effetto di questa modificazione su di un altra variabile (dipendente). Nella sperimentazione clinica l assegnazione dei trattamenti ai pazienti è la variabile modificata-controllata dallo sperimentatore. Prevedono il confronto tra almeno due gruppi di pazienti. Le sperimentazioni cliniche controllate e randomizzate (RCT) consentono di valutare l efficacia e il rischio dei farmaci prima della loro commercializzazione.
Studi sperimentali - RCT Pazienti Criteri di eleggibilità Pazienti in studio Controlli Randomizzazione Efficacia Rischio Trattati
Una tassonomia della ricerca clinica Il peso della evidenza in funzione del modello di studio Revisione sistematica di studi sperimentali Studi sperimentali controllati randomizzati Studi osservazionali (coorte o caso-controllo) Studi descrittivi Opinioni di esperti
RCT : il riferimento ideale E controllato comparabilità degli effetti E randomizzato comparabilità delle popolazioni E in cieco comparabilità delle osservazioni è valido: l effetto osservato è dovuto al trattamento
Limitazioni dei trial pre-marketing Numero: Popolazione: Indicazioni: Durata: il numero di soggetti esposti è, di norma, non superiore a 3.000 soggetti con condizioni cliniche complicate sono esclusi, soggetti molto giovani o molto anziani sono raramente inclusi nei trials le indicazioni di impiego sono molto ben specificate nel protocollo reazioni avverse che insorgono dopo anni di terapia cronica non possono essere evidenziate nei trials
Possibili modificatori di effetto Definizione problema clinico Usi Off-Label Modalità di trattamento beneficio/rischio negli RCT beneficio/rischio nella pratica clinica Rappresentatività Campagne promozionali Patol. / Trattamenti concomitanti
RISCHIO Due ordini di problemi inadeguatezza del disegno dei trial sebbene il clinical trial sia lo strumento più potente per la valutazione del profilo beneficio/rischio dei farmaci, i suoi limiti, dovuti a problemi etici, pratici ed economici devono essere sempre considerati scarsa attenzione al problema soprattutto nella fase di diffusione dei risultati degli studi
Studi epidemiologici eziologici Osservazionali E studiato il decorso naturale dei fenomeni. I cambiamenti o le differenze in una o più variabili sono studiati in relazione a cambiamenti o differenze in altre variabili senza l intervento degli investigatori. L inclusione di un paziente in una determinata strategia terapeutica non è decisa in anticipo dal protocollo di studio, ma rientra nella normale pratica clinica e la decisione di prescrivere un trattamento è del tutto indipendente da quella di includere il paziente nello studio.
Lo studio di coorte
Lo studio di coorte The Lancet Vol 359, January 26 2002) In epidemiologia per coorte si intende un gruppo di persone che condividono una o più caratteristiche (età, residenza, assunzione di un farmaco) e che possono essere osservate nel corso del tempo.
Studio di coorte Presenza Esposizione/fattori di rischio in studio Persone senza l evento in studio Persone con l evento in studio Incidenza negli esposti Popolazione in studio Assenza Esposizione/fattori di rischio in studio Persone senza l evento in studio Persone con l evento in studio Differenze Rapporti Incidenza nei non esposti TEMPO
Lo studio di coorte Persone esposte Persone non esposte Nuovi casi (a) Persone sane (c) Nuovi casi (b) Persone sane (d) M+ M- e a c ne b d I esposti = a a+c I non esposti = b b+d a+c b+d RR= I E I NE = a/(a+c) b/(b+d)
Aspetti principali della pianificazione di uno studio di coorte Selection bias Information bias Definizione della coorte Criteri di ammissibilità - eleggibilità Definizione del gruppo di confronto Coorte di persone esposte ad un altro farmaco, autocontrolli, confronto con i risultati dei trial, Definizione dell esposizione Interviste, visite individuali, informazioni disponibili da registrazioni routinarie (monitoraggio delle prescrizioni), Definizione dell evento in studio (outcome) La validità di uno studio epidemiologico è direttamente dipendente dalla correttezza metodologica con cui è stato condotto
codice paziente 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Matrici temporali di esposizione FANS nimesulide 48 mesi persona ketorolac 16 mesi persona non uso 62 mesi persona mesi 01 02 03 04 04 06 07 08 09 10 11 12
Gastrointestinal tract complications of non steroidal antiinflammatory drug treatment in Rheumatoid Arthritis Gurkipal Singh et al., Arch Intern Med 1996; 156:1530-6 Obiettivo: studiare l incidenza di complicanze gastrointestinali da FANS in relazione all uso di gastroprotettivi 1921 assuntori cronici di FANS sono stati suddivisi in base all uso concomitante di gastroprotettivi. Fra gli assuntori di gastroprotettivi si è osservata un incidenza di complicanze gastrointestinali del 3,7%, contro 1,4% nei non assuntori. Il rischio relativo (standardizzato) è 2,1 (p<0,05). Gli autori concludono che nella pratica corrente i gastroprotettivi non sono in grado di ridurre l insorgenza di lesioni da FANS. Le conclusioni avrebbero dovuto essere piu dure : l uso concomitante di gastroprotettivi provoca l ulcera
L evento in studio Definizione dell evento Una definizione operativa riduce l incertezza e la soggettività degli operatori. Modalità di accertamento dell evento (stato di salute) Questionari autocompilati, Interviste, Registro ospedalieri, Registri di patologia, Anagrafi comunali, Definizione delle misure Incidenza, Media di misure, tempo di progressione Distorsione da informazione (information bias) E importante che le informazioni siano ugualmente accurate sia per gli esposti che per i non esposti Es. visite più accurate o più frequenti negli esposti
Il problema della numerosità - L uso di grandi banche dati The pill scare
Lo studio di coorte - i limiti Eventi avversi rari coorti di grandi dimensioni Esposizione che varia nel tempo grandi capacità di analisi Presenza di confondenti difficile da accertare sull intera coorte Uso di database validazione dei dati
Lo studio caso-controllo
Studio caso-controllo Inizio dello studio CASI Persone con la malattia/ evento in studio Esposti Non esposti Odds di esposizione nei casi Odds ratio CONTROLLI Persone senza la malattia/ evento in studio Esposti Non esposti Odds di esposizione nei controlli
Studio caso-controllo Esposti Inizio dello studio Non esposti CASI Persone con la malattia/ evento in studio Esposti Non esposti CONTROLLI Persone senza la malattia/ evento in studio TEMPO
Lo studio caso-controllo Esposti casi controlli Non Esposti Casi Controlli Casi Controlli esposti esposti non esposti non esposti Casi Controlli Esposti Si No a b c d Odds di esposizione tra i casi = a/b Odds di esposizione tra i controlli = c/d Odds Ratio = OR = a x d c x b
Selezione dei casi Uno studio caso controllo può essere effettuato su qualsiasi popolazione di pazienti (casi) Attenzione a: casi incidenti casi prevalenti Importante La definizione della malattia L accuratezza della diagnosi La riproducibilità della diagnosi
Bias di selezione Studio caso controllo sull associazione tra consumo di vino e demenza di Alzheimer Consumo di vino Si No Casi Controlli 15 668 186 3789 OR = 0.08 0.18 = 0.44 1022 deceduti 249 casi 773 controlli 57 esposti 192 non esposti 139 esposti 634 non esposti
Bias di selezione Studio caso controllo sull associazione tra consumo di vino e demenza di Alzheimer Casi Controlli Consumo di vino Si No 72 378 807 4423 OR = 0.19 0.18 = 1.05
Selezione dei controlli Soggetti senza l evento/malattia in studio Rappresentano coloro che, se avessero sviluppato la malattia, sarebbero stati selezionati come casi Il gruppo di controllo fornisce una stima dell esposizione nella popolazione che ha dato origine ai casi La selezione dei controlli deve essere ovviamente indipendente dall esposizione
Reazioni avverse rare Il caso dei Gangliosidi e della GBS Nel 1991, i gangliosidi, indicati per neuropatie periferiche e disordini cerebrovascolari, erano tra le venti sostanze più prescritte in Italia. Nel 1989 la prevalenza d uso nel Lazio era 4% (Lancet, 1992) uso allargato del farmaco 1989-93 In Italia 30 segnalazioni di sospetta GBS associata a gangliosidi, altre segnalazioni in Spagna e Germania (BMJ 1992, Lancet 1991) Bassa incidenza della GBS, 0,7-2 per 100.000 per anno, tuttavia un caso era stato segnalato in trial con 800 pazienti
Il caso dei Gangliosidi e della GBS Lo studio caso-controllo Casi - residenti delle provincie di Roma, Latina, Frosinone - con una diagnosi di neuropatia tossica e infiammatoria - dimessi nel 1989 - SDO della regione Lazio - revisione in cieco delle cartelle cliniche Controlli - assistibili della provincia di Roma - 10 controlli per ogni caso appaiati per età e sesso Esposizione sistema di monitoraggio delle prescrizioni Studio caso-controllo: OR 9,4 (IC95% 3,0-29,3) Profilo beneficio/rischio sfavorevole - il farmaco è stato revocato
Gli studi caso-controllo - i limiti Negli studi caso-controllo classici, il principio fondamentale che guida la selezione dei controlli e che questi devono essere rappresentativi della popolazione che ha dato origine ai casi Semplice nella teoria, difficile nella pratica Controlli di popolazione Controlli ospedalieri Eventi acuti partecipazione? frequenza di esposizione? tempo dell intervista?
Il campionamento all interno di grandi coorti come alternativa all analisi dell intera coorte Il disegno caso-controllo nested Il disegno caso-coorte Questi disegni si basano sulla selezione di tutti casi con l evento in studio osservati all interno della coorte ma differiscono nella modalità di selezione di un campione dei non casi
BENEFICIO La valutazione dell efficacia (efficacy( efficacy) Sperimentazioni cliniche controllate randomizzate La valutazione dell efficacia/utilità (effectiveness) Studi di coorte RISCHIO La valutazione della sicurezza Studi sperimentali di fase I, II e III Le analisi delle segnalazioni spontanee Studi di coorte e caso-controllo
Profilo Beneficio/Rischio Efficacia Studi Sper. Interventi Formativi Rischio Studi Oss. Appropriatezza Segn.spont. Segnali Variabilità Uso Studi Descr. Spesa
Revisioni sistematiche Meta-analisi
Le revisioni sistematiche: quando si applicano Aree con risultati controversi Effetti moderati ma clinicamente rilevanti Approfondimenti su specifici sottogruppi Di popolazione (per es. una fascia di età) Di trattamento Di esito Possono riguardare sia studi di tipo sperimentale che non sperimentale
Revisione è una operazione di sintesi di un certo numero di articoli pubblicati nella letteratura scientifica su di uno specifico argomento di ricerca Revisione Sistematica è preparata utilizzando un approccio sistematico e dei metodi espliciti (cioè descritti in un protocollo) per identificare, selezionare e valutare criticamente gli studi rilevanti e raccogliere ed analizzare i dati dagli studi inclusi nella revisione. Una Revisione Sistematica non necessariamente utilizza metodi statistici (meta-analisi) per sintetizzare i dati dai diversi studi Meta-analisi analisi è l uso di tecniche statistiche all interno di una Revisione Sistematica per combinare dati che derivano da studi indipendenti in modo da ottenere una stima numerica dell effetto complessivo di una particolare procedura/variabile rispetto ad uno specifico esito
Conduzione di una revisione sistematica Definizione dello scopo e predisposizione del protocollo Effettuazione della ricerca bibliografica Fasi Applicazione dei criteri di inclusione ed esclusione Selezione degli studi e valutazione della qualità Estrazione dei dati Sintesi dei dati e analisi statistica Interpretazione dei risultati e formulazione delle conclusioni
Analisi statistica I dati derivanti dagli studi inclusi nell analisi non vengono combinati insieme come fossero quelli di un grande studio Ogni studio mantiene la propria unità e contribuisce alla stima proporzionalmente alla sua dimensione I metodi impiegati dalla meta-analisi utilizzano per la stima dell effetto una media pesata dei risultati in cui gli studi più grandi hanno maggiore influenza di quelli piccoli Meta-analisi Metodo sistematico di selezione, valutazione e combinazione di informazioni relative ad un particolare argomento di ricerca che utilizza procedure statistiche per combinare dati che derivano da studi indipendenti in modo da ottenere una stima numerica dell effetto complessivo di una particolare procedura/variabile rispetto ad un esito preciso
Studi Osservazionali o Sperimentali
Ryōan an-ji Temple Kyoto Da nessuna angolazione è possibile vedere tutte le 15 pietre del giardino Zen