Alberto Matteelli Clinica Malattie Infettive e Tropicali Spedali Civili di Brescia Centro collaboratore OMS per la co-infezione TB-HIV Principi di terapia antitubercolare
Il piano di cura per la TB 1. Definire la combinazione di farmaci 2. Il dosaggio 3. La durata del trattamento 4. Il timing (e strumenti) dei controlli per - aderenza - tollerabilità - efficacia Essere sempre disponibili a variare il piano di cura
Variazioni al piano di cura Pattern di resistenze: gestione delle mono o poliresistenze terapia della MDR-TB Eventi avversi: Follow-up ambulatoriale Valutazione negativa sull efficacia: Follow-up ambulatoriale
I tre assiomi del trattamento antitubercolare 1. Associazione di farmaci 2. Due fasi distinte di trattamento 3. Durata adeguata
Assioma 1 l impiego della monoterapia porta invariabilmente alla selezione di ceppi resistenti al farmaco impiegato. Per prevenire l emergenza di ceppi farmacoresistenti è necessaria la somministrazione contemporanea di almeno due agenti nei confronti dei quali il battere si dimostri sensibile: in pratica, nel panorama epidemiologico attuale in cui le resistenze primarie sono già diffuse, il regime terapeutico standard contiene 4 farmaci antitubercolari.
Frequenza delle mutazioni associate a resistenza INH = 1 in 10 6 RIF = 1 in 10 8 EMB = 1 in 10 6 Str = 1 in 10 6 I + R = 1 in 10 14
Patogenesi della farmacoresistenza La densità bacillare di soggetti con malattia tubercolare attiva è abbastanza ampia (10 8-10 9 ) per rendere estremamente probabile la presenza di mutanti naturalmente resistenti ad un farmaco, ma non a due. I mutanti farmacoresistenti vengono selezionati quando la terapia è inadeguata, per esempio quando un singolo farmaco viene utilizzato per trattare una vasta popolazione di bacilli. Per eventi di mutazione e selezione additive di determinano la poliresistenza e la multiresistenza.
Patogenesi della farmacoresistenza La prevenzione della tubercolosi multiresistente si basa su: Correttezza della prescrizione Supporto all aderenza Aderenza alla terapia Adapted from Reichman LB, 1992
Corollario dell assioma 1 La regola cardine per effettuare una variazione allo schema di trattamento è di non aggiungere mai, a uno schema che ha fallito, un solo farmaco alla volta; devono essere aggiunti almeno due, preferibilmente tre, farmaci che non siano mai stati utilizzati e ai quali il bacillo è probabilmente sensibile. Per questo motivo i regimi di trattamento per la tubercolosi multi-resistente sono totalmente differenti dal regime di terapia standard.
Assioma 2 Il trattamento si divide in una fase iniziale, o battericida, e in una fase di mantenimento, o sterilizzante. Durante la fase iniziale viene eliminata la maggior parte dei bacilli tubercolari, i sintomi si risolvono e il paziente cessa di essere contagioso. La fase di mantenimento è necessaria al fine di eliminare i micobatteri persistenti e prevenire le recidive.
Assioma 3 La durata del trattamento deve essere sufficientemente lunga da eradicare la popolazione di micobatteri a lento metabolismo, responsabili di recidive se il trattamento è di durata inadeguata. Negli anni sessanta la durata dei regimi antitubercolari era di 12-24 mesi Nei primi anni Settanta l introduzione della rifampicina diede inizio all era della chemioterapia efficace breve, con una durata del trattamento inferiore ai 12 mesi. La scoperta che la pirazinamide aumentava la potenza dello schema con rifampicina e isoniazide ha infine portato all utilizzo, come regime standard, di uno schema di terapia con l associazione di almeno questi tre farmaci per 6 mesi.
Storia della terapia antitubercolare 1940: scoperta dell azione batteriostatica delle sulfonamidi sulle cavie infettate da BK 1944: streptomicina efficace sulle cavie infettate con BK; utilizzato per la prima volta in TB umana 1949: si scopre che PAS (acido p-aminosalicilico) in aggiunta a Streptomicina previene TB resistente 1952: scoperta attività anti-tb dell isoniazide, sintetizzata circa 40 anni prima tasso di successo sale dal 70 al 95% ma servono 18-24 mesi di terapia 1956: trial di Madras: passaggio dal sanatorio alla terapia domiciliare 1959: scoperta della rifampicina (Prof. Piero Sensi) 1986: nasce il regime 2+4 x 6 mesi totali 1987: ETB equivalente a Streptomicina: nasce il regime solo orale 1998: introduzione delle combinazioni fisse
Long-term follow-up of a clinical trial of six-month and fourmonth regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council In a study in Singapore, patients of Chinese, Malay, or Indian ethnic origin with sputumsmear-positive pulmonary tuberculosis received 2 months of daily treatment with streptomycin, isoniazid, rifampin, and pyrazinamide followed by daily isoniazid and rifampin, either with or without pyrazinamide, allocated at random. Both regimens were given for a total duration of either 6 or 4 months by random allocation. As previously reported, all 330 patients with drug-susceptible strains of tubercle bacilli pretreatment had a favorable bacteriologic response during chemotherapy, and only 2 (1%) of 158 in the 6- month series, compared with 15 (10%) of 156 in the 4-month series, relapsed bacteriologically during the 30 months after the start of chemotherapy. A long-term follow-up assessment has been conducted 5 to 8 yr after admission to the study. The excellent results in the 6-month series were maintained; only 1 of the 138 patients assessed relapsed after 30 months, compared with 5 of the 131 in the 4-month series. Am Rev Respir Dis. 1986 May;133(5):779-83.
Classificazione farmaci antitubercolari Linea Classe Categoria Farmaci Prima 1 Farmaci essenziali Rifampicina, isoniazide, pirazinamide, etambutolo Seconda 2 Iniettabili Capreomicina, kanamicina, amikacina, streptomicina 3 Fluorchinoloni Moxifloxacina, levofloxacina, ofloxacina 4 Farmaci batteriostatici di II linea 5 Farmaci di incerta efficacia Etionamide, protionamide, cicloserina, terizidone, PAS Clofazimina, linezolid, amoxicillina/clavulanato, imipenem/cilastatina
Il regime antitubercolare standard Tutti i nuovi casi di tubercolosi dovrebbero essere trattati con un singolo regime antitubercolare standard che consiste di una fase iniziale di 2 mesi con l associazione di isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo, seguita da una fase di consolidamento di 4 mesi con isoniazide e rifampicina.
Requisiti di un farmaco anti-tb Precoce attività battericida Attività sterilizzante Capacità di prevenire l emergenza di resistenze ai farmaci d accompagnamento
Il contributo dei farmaci antitubercolari di prima linea Rifampicina ed isoniazide hanno potente attività battericida sui bacilli a rapido metabolismo, e sono attivi su quelli a basso metabolismo Pirazinamide è battericida e sterilizzante, agisce su cellule dormienti o semidormienti all'interno dei macrofagi o nei foci caseosi (ph acido) Etambutolo è batteriostatico, con elevata capacità di prevenire l insorgenza di resistenze nei companion drugs.
Dosaggio standard farmaci antitubercolari di prima linea nell adulto dose giornaliera Isoniazide 5 mg/kg max 300 mg Rifampicina 10 mg/kg max 600 mg Rifabutina 5mg/kg max 300 mg Pirazinamide 20 mg/kg max 2000 mg Etambutolo 15 mg/kg max 1600 mg Streptomicina 15 mg/kg max 1000 mg* *10 mg/kg (max 750 mg) se >59 anni di età ATS 2003
Variazioni della dose dei farmaci antitubercolari di prima linea Età pediatrica Insufficienza renale / dialisi
Dose dei farmaci antitubercolari in età pediatrica WHO, 2010. Rapid advice on treatment of TB in children
Ruslami R, LID 2013; 13: 27
Survival according to rifampicin treatment in all 60 patients (A) and in 31 bacteriologically proven cases of tuberculous meningitis (B) Ruslami R, LID 2013; 13: 27
6 month mortality and Cox regression analysis Ruslami R, LID 2013; 13: 27
Via di somministrazione La via di somministrazione è orale, anche per il trattamento delle forme del SNC, perché tutti i farmaci di prima linea sono ben assorbiti per via orale, raggiungendo il picco sierico 2-4 ore dopo la somministrazione, con eliminazione quasi totale entro 24 ore.
Penetrazione La penetrazione nel liquido cefalo-rachidiano è ottima, così come quella nei tessuti, incluso l osso.
Frequenza del dosaggio La rifampicina è efficace secondo un meccanismo picco-dipendente, quindi deve essere somministrato in una singola somministrazione quotidiana, mentre gli altri antitubercolari possono essere somministrati sia in mono-somministrazione che in dose frazionate.
Somministrazione intermittente? Il trattamento è somministrato quotidianamente sia nella fase intensiva che in quella di continuazione. In Italia non vi sono indicazioni all uso dei regimi intermittenti (perché la DOT non è attuabile).
ISTC Standard 8 All patients (including those with HIV infection) who have not been treated previously should receive an internationally accepted first-line treatment regimen using drugs of known bioavailability. The initial phase should consist of two months of isoniazid (INH), rifampicin (RIF), pyrazinamide (PZA), and ethambutol (EMB) ISTC TB Training Modules 2009 1 of 2
ISTC Standard 8 The continuation phase should consist of isoniazid and rifampicin given for four months The doses of antituberculosis drugs used should conform to international recommendations Fixed-dose combinations (FDCs) of two (INH and RIF), three (INH, RIF, and PZA), and four (INH, RIF, PZA, and EMB) drugs are highly recommended ISTC TB Training Modules 2009 2 of 2
COMBINAZIONI FISSE RIMSTAR H 75 mg R 150 mg Z 400 mg E 275 mg Posologia per paziente che pesa tra 55 e 70Kg è 4 cpr in monosomministrazione giornaliera (H300, R600, Z1600, E1100)
Le altre combinazioni
Quali vantaggi delle combinazioni fisse? Vantaggio in termini di salute pubblica: ridotto rischio di errore da parte del paziente Vantaggio per il paziente in termini di semplificazione del trattamento Vantaggio per l operatore sanitario in termini di supervisione del trattamento
Durata del trattamento antitubercolare ATS 2003
Prolungamento della durata del trattamento standard E indicata solo in alcune circostanze particolari: 1. I pazienti con tubercolosi polmonare cavitaria e ritardo della conversione all esame colturale dell espettorato (cioè quelli che rimangono positivi alla coltura a 2 mesi) devono prolungare la fase di mantenimento di ulteriori 3 mesi, per un ciclo complessivo di 9 mesi. 2. I pazienti con localizzazione ossea o con meningite tubercolare devono proseguire la fase di mantenimento di ulteriori 3 mesi, per un ciclo complessivo di 9 mesi. 3. I pazienti con tubercolomi cerebrali devono proseguire la fase di mantenimento di ulteriori 6 mesi, per un ciclo complessivo di 12 mesi. 4. Tutti i soggetti in cui il regime standard non include la pirazinamide (per resistenze o per intolleranza) devono proseguire la fase di mantenimento di ulteriori 3 mesi, per un ciclo complessivo di 9 mesi.
Serve la piridossina? L aggiunta della piridossina (10-25 mg/die) è consigliata per prevenire la neuropatia correlata a isoniazide esclusivamente nei soggetti ad alto rischio di deficit di vitamina B6 (per es., alcolizzati, persone denutrite, donne in gravidanza e in allattamento e pazienti con affezioni quali insufficienza renale cronica, diabete, infezione da HIV).
Situazioni cliniche particolari Apportereste variazioni al regime standard (scelta dei farmaci, dose, durata) nelle seguenti situazioni? 1. Paziente con infezione da HIV 2. Paziente di 82 anni diabetico e coronaropatico 3. Paziente con epatopatia cronica attiva 4. Paziente con insufficienza renale grave 5. Paziente con malattia disseminata 6. Paziente con meningoencefalite tubercolare 7. Paziente con morbo di Pott
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Situazioni cliniche Dopo 4 settimane di terapia intensiva con regime standard ottenente il referto del test di sensibilità ai farmaci. Il ceppo è pansensibile. Intrerrompete il trattamento con etambutolo? Un regime iniziale con rifampicina, isoniazide e pirazinamide garantisce efficacia ottimale Viene ridotto il pill burden Si elimina il rischio di eventi avversi all etambutolo Può essere necessario rinunciare alla combinazione fissa E necessario istruire il paziente sulla variazione terapeutica
Definizione di mono-o poliresistenze Mono-resistenza è la presenza di resistenza ad un singolo farmaco antitubercolare di prima scelta Poli-resistenza è la contemporanea presenza di due o più resistenze a farmaci di prima linea che non includano la rifampicina
Mono- o poli-resistenze: impatto sul regime standard L efficacia del regime standard, nella sua fase intensiva, è quasi sempre adeguata per il trattamento dei ceppi non-mdr, nonostante la presenza di eventuali mono- o poli-resistenze. L identificazione dei ceppi mono- o poli-resistenti sarà disponibile prima della conclusione della fase intensiva in tempo utile per variare il piano di cura nella sua fase di continuazione
Come affrontereste le seguenti situazioni cliniche? Dopo 4 settimane di terapia intensiva con regime standard ottenente il referto del test di sensibilità ai farmaci. Il ceppo è: 1. Resistente all isoniazide 2. Resistente alla pirazinamide 3. Resistente all etambutolo 4. Resistente alla rifampicina 5. Resistente all isoniazide ed etambutolo 6. Resistente all isoniazide e pirazinamide 7. Resistente a pirazinamide ed etambutolo
ATS, 2003
WHO, 2008
Trattamento dei ceppi con mono-resistenze Monoresistenza all isoniazide associazione di rifampicina, pirazinamide ed etambutolo per l intera durata di 6 mesi. Monoresistenza alla pirazinamide associazione di rifampicina, isoniazide ed etambutolo per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su rifampicina ed isoniazide per 7 mesi. Monoresistenza all etambutolo associazione di rifampicina, pirazinamide ed isoniazide per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su rifampicina ed isoniazide per 4 mesi. Monoresistenza alla rifampicina associazione di isoniazide, pirazinamide, etambutolo e moxifloxacina per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su isoniazide, moxifloxacina ed etambutolo per 10 mesi.
Trattamento dei ceppi con poli-resistenze Poli-resistenza all isoniazide e all etambutolo associazione di rifampicina, pirazinamide e moxifloxacina per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su rifampicina e moxifloxacina per 7 mesi. Poli-resistenza all isoniazide e alla pirazinamide associazione di rifampicina, etambutolo e moxifloxacina per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su rifampicina e moxifloxacina per 7 mesi. Poli-resistenza alla pirazinamide e all etambutolo associazione di rifampicina, isoniazide e moxifloxacina per 2 mesi, seguiti da rifampicina e isoniazide per 7 mesi
Quesito: terapia nei casi pre-trattati Cosa pensate della raccomandazione OMS sul trattamento dei casi precedentemente trattati (recidive e fallimenti terapeutici) con: - Fase iniziale con RHZE 3 S 2 - Fase di mantenimento con RHE 5 Efficacia sui ceppi pansensibili? Efficacia sui ceppi mono o poliresistenti? Efficacia sui ceppi MDR?
La terapia antitubercolare come strumento di diagnosi ex adjuvantibus Non raccomandata! Non dimostrata affidabilità della risposta clinica come strumento diagnostico (troppe variabili!!!) Il piano di trattamento antitubercolare deve prevedere > 6 mesi di durata. Salvo evidenza certa di altra patologia
E indicato l utilizzo della terapia steroidea in associazione alla terapia antitubercolare?
There is a evidence for the effects of corticosteroids on mortality for tuberculous meningitis and pericarditis. Overall, corticosteroids resulted in a significant and clinically important reduction in mortality, whatever the organ group affected with an overall reduction in mortality from steroid use of 17% (RR 0 83, 95% CI 0 74 0 92).
Indicazioni all uso per farmaci di seconda linea A causa del minore grado di efficacia, della minore tollerabilità e della maggiore incidenza di tossicità, i farmaci antitubercolari di seconda linea vengono generalmente utilizzati solo nel trattamento dei pazienti con tubercolosi multi-resistente.
Impiego dei chinoloni per il trattamento della MDR TB I chinoloni sono farmaci essenziali per i regimi di terapia della MDR TB, anche se non sono disponibili trials clinici comparativi
Impiego dei chinoloni nel trattamento della TB non MDR In sostituzione di un antitubercolare maggiore in regime standard In sostituzione di un antitubercolare maggiore SE evenienza di eventi avversi a regime standard Per accorciare la durata del regime antitubercolare standard
Impiego dei chinoloni nel trattamento della TB non MDR In sostituzione di un antitubercolare maggiore in regime standard della durata di 6 mesi
Fluoroquinolones for treating tuberculosis Eleven trials (1514 participants) met the inclusion criteria. 1. No statistically significant difference was found in trials substituting ciprofloxacin, ofloxacin or moxifloxacin for first-line drugs in relation to cure (416 participants, 3 trials), treatment failure (388 participants, 3 trials), or clinical or radiological improvement (216 participants, 2 trials). 2. Substituting ciprofloxacin into first-line regimens in drug-sensitive tuberculosis led to a higher incidence of relapse (RR 7.17, 95% CI 1.33 to 38.58; 384 participants, 3 trials) and longer time to sputum culture conversion (WMD 0.50 months, 95% CI 0.18 to 0.82; 168 participants, 1 trial), although this was confined to HIV-positive participants. 3. Substituting for ethambutol in first-line regimens led to a higher incidence of total number of adverse events (RR 1.34, 95% CI 1.05 to 1.72; 492 participants, 2 trials). Ziganshina L, Cochrane Database Syst Rev, 2008
6 month mortality and Cox regression analysis Ruslami R, LID 2013; 13: 27
Impiego dei chinoloni nel trattamento della TB non MDR In sostituzione di un antitubercolare maggiore in regime standard SE evenienza di eventi avversi maggiori
Safety of Fluoroquinolone in Patients with Hepatotoxicity Induced by Anti-tuberculosis Regimens From September 2003 to August 2006, patients with AST/ALT levels > 3x upper limit of normal (ULN), in the presence of hepatitis symptoms, or AST/ALT levels > 5x ULN after antituberculosis treatment were enrolled. The control group received ethambutol (EMB) ± streptomycin (SM); study groups received EMB + levofloxacin ± SM or EMB + moxifloxacin ± SM. The outcome measure was the time from hepatitis onset to the normalization of liver functions.. there were 21 control patients while 39 received levofloxacin and 42 received moxifloxacin. There were no significant prestudy differences between each group. Liver function normalization time was similar in each group (29.1 ± 21.4, 25.5 ± 17.6, 30.2 ± 14.1 days). Levofloxacin and moxifloxacin had no additional hepatotoxicity when used in patients with hepatitis induced by first-line anti-tb drugs Ho CC et al. CID 2009;48:1526-33
Impiego dei chinoloni nel trattamento della TB non MDR In sostituzione di un antitubercolare maggiore in regime standard della durata di 4 mesi
Tools required for eradication in our lifetime: (1a) A potent regimen for treatment Assessment of fluoroquinolone trials in early 2014 Three trials: OFLOTUB/Gatifloxacin for TB Phase III trial: gatifloxacin substituted for ethambutol 4 months Rx - results expected second half 2013 ReMox: moxifloxacin substituted for ethambutol or isoniazid 4 months Rx - results expected early 2014 Rifaquin trial: moxifloxacin substituted for ethambutol (intensive phase), associated with rifapentine once weekly in continuation phase presentation at CROI 2013. 4- month arm did not work NC-001 regimen: PA-824, pyrazinamide, moxifloxacin
The new antituberculosis drugs Linezolid Bedaquiline http://www.who.int/tb/challenges/mdr/bedaquiline/en/index.html Delamanid