Costanzo Moretti L endocrinologo e la pillola

Costanzo Moretti L endocrinologo e la pillola Sezione di Endocrinologia della Riproduzione Ospedale Fatebenefratelli «San Giovanni Calibita» Isola Tiberina Roma

Fisiologia

PR overlapping ER Amigdala Nucleo del setto Stria terminale Parte mediale del nucleo del tratto solitario Porzione laterale del nucleo parabranchiale AR Nucleo arcuato dell ipotalamo Area preottica Amigdala Nuclei regioni del setto

E.Terasawa and B.P.Kenealy Front Neuroendocrinol 2012 33(4):364-375

EP effetti centrali EP effetti sul basso tratto genitale

Farmacologia

Progestinici ad attività anti androgenica Clormadinone acetato Ciproterone acetato Dienogest Drospirenone Progestinici privi di attività androgenica Gestodene Desogestrel Progestinici con attività androgenica (dose dipendente) Levonorgestrel estrogeni estrani gonani

Classificazione farmacologica degli steroidi utilizzati a scopo contraccettivo Estrogeni Etinil estradiolo (EE) Estradiolo valerato (E2V) 17 beta Estradiolo (E2) Estetrolo (E4) Progestinici Correlati al Progesterone 19nor-pregnani Nestorone Nomegestrol ac Trimegestone Antiandrogenici Ciproterone ac Nomegestrol ac Clormadinone ac Residuo glucocorticoide Medrossiprogesterone ac Antialdosterone&Anti androgenici Drospirenone Correlati al Testosterone Parzialmente estrogenici ed androgenici (estrani) Nortisterone Parzialmente androgenici (gonani) Levonogestrel, Gestodene Desogestrel (Etonogestrel) Norgestimato (Norelgestromin) Anti androgenici Dienogest Sitruk-Ware R and Nath A Rev Endocr Metab Disord 2011 12:63-75

Il concetto di «Natural Balance» ATC code G03AA01 G03AA02 G03AA03 G03AA04 G03AA05 G03AA06 G03AA07 G03AA08 G03AA09 G03AA10 G03AA11 G03AA12 G03AA13 G03AA14 G03AA15 G03AA16 Name etynodiol and ethinylestradiol quingestanol and ethinylestradiol lynestrenol and ethinylestradiol megestrol and ethinylestradiol norethisterone and ethinylestradiol norgestrel and ethinylestradiol levonorgestrel and ethinylestradiol medroxyprogesterone and ethinylestradiol desogestrel and ethinylestradiol gestodene and ethinylestradiol norgestimate and ethinylestradiol drospirenone and ethinylestradiol norelgestromin and ethinylestradiol nomegestrol and estradiol chlormadinone and ethinylestradiol dienogest and ethinylestradiol Chabbert-Buffet et al. Gynecol Endocrinol 2013 29(10):891-896

EP PCOS Etinilestradiolo(0, 02 mg come clatrato di betadestrina)+ Drospirenone 3 mg) [YAZ] 35% Etinilestradiolo(0, 03mg)+ Drospirenone(3 mg) [YASMIN] 5% Terapia EP Etinilestradiolo+ Clormadinone acetato [BELARA] 27% Etonogestrel +Etinilestradiolo [NUVARING] 2% Dienogest +Etinilestradiolo [SIBILLA] 3% Nomegestrolo acetato +Estradiolo[ZOE LY] 5% Estradiolo valerato+ Dienogest Etinilestradiolo(0, 02)+ Drospirenone(3 mg) [YASMINELLE] 15% [KLAIRA] 8% Sezione di Endocrinologia della Riproduzione ed Andrologia Ospedale Fatebenefratelli San Giovanni Calibita Isola Tiberina Roma

Effetti metabolici

Gli estrogeni somministrati oralmente tendono a far aumentare la produzione di lipoproteine E2

Estrogeni e cellule progenitrici Ray R et al. Mol Med 2008 14(7-8):493-501

Principali effetti metabolici dell etinil estradiolo Proteine Albumina Aminoacidi Globuline (angiotensinogeno, fattori della coagulazione, proteine carrier CBG,SHBG,TBG) Effetti in vitro Effetti clinici nessuno nessuno aumento pressione arteriosa ipercoagulabilità Carboidrati Insulina Tolleranza al glucosio nessuno Lipidi Colesterolo Trigliceridi Colesterolo HDL Colesterolo LDL Effetti protettivi sulle patologie cardiovascolari Elettroliti Bilancio del sodio Ritensione idrica

Principali effetti metabolici dei progestinici derivati del 19-nortestosterone Effetti in vitro Effetti clinici Proteine SHBG nessuno Carboidrati Insulina Tolleranza al glucosio nessuno Lipidi Colesterolo Trigliceridi Colesterolo HDL Colesterolo LDL Controbilanciamento sugli estrogeni per gli effetti protettivi sulle patologie cardiovascolari Altri Ritensione di nitrati Aumento del peso corporeo UPS produzione di sebo Acne, seborrea Effetti sul SNC Nervosismo, fatica, depressione Recettori steroidei endometrio Assenza di flusso mestruale

CASO CLINICO Donna di 44 anni assenza di familiarità per diabete, patologie cardiovascolari e tromboemboliche, carcinoma mammario e dell endometrio. Menarca a 12.6aa. Due gravidanze a termine a 26 e 31 aa con parto eutocico, ha allattato. Sempre stata in abs da circa 6 mesi presenta irregolarità del ciclo mestruale talvolta ravvicinato come intervallo, talvolta allungato associato a variazioni del ritmo sonno veglia, variazioni dello stato dell umore con maggiore irascibilità, senso di astenia, aumento di peso di circa 8 Kg in particolare nella parte centrale del corpo quest ultimo che si è verificato negli ultimi 10 mesi Le indagini mostrano FSH 32 mui/ml, LH 6.8 mui/ml, E2 358 pg/ml (in 6 GC) P 0.35 ng/ml (in 21 GC) TSH 2.4 µu/ml, normale glicemia ed insulina a digiuno La eco utero ovarica con sonda TV in 6 GC mostra utero nella norma con note di modesta fibromiomatosi ed ovaie di volume nella norma con note di attivazione follicolare e due follicoli a sx di diametro >16 mm La composizione corporea eseguita con metodo bioimpedenzometrico evidenzia una massa grassa al 34% ed una BMI 28.4

GLI STEROIDI SESSUALI REGOLANO IL METABOLISMO DELL ADIPOCITA ED INFLUENZANO IL RIMODELLAMENTO DEI DEPOSITI ADIPOSI

ADIPOCITA E DISFUNZIONE METABOLICA

Rapporto androide/ginoide delle riserve adipose valutato in DXA Regione % tessuto grasso Androide 38,4% Ginoide 47,0% A/G ratio 0,82

VAT - Tessuto adiposo viscerale DXA VAT volume massa regione 367 cm3 346 gr Tessuto adiposo viscerale stimato

Azioni di E2 su cellule adipose brown e white Lizcano F and Guzman G. BioMed Research International 2014

CASO CLINICO Donna di 46 anni assenza di familiarità per diabete, patologie cardiovascolari e tromboemboliche, carcinoma mammario e dell endometrio. Menarca a 12.6aa. Due gravidanze a termine a 26 e 31 aa con parto eutocico, ha allattato. Sempre stata in abs da circa 6 mesi presenta irregolarità del ciclo mestruale talvolta ravvicinato come intervallo, talvolta allungato associato a variazioni del ritmo sonno veglia, variazioni dello stato dell umore con maggiore irascibilità, senso di astenia, aumento di peso di circa 8 Kg in particolare nella parte centrale del corpo quest ultimo che si è verificato negli ultimi 10 mesi Le indagini mostrano FSH 32 mui/ml, LH 6.8 mui/ml, E2 358 pg/ml (in 6 GC) P 0.35 ng/ml (in 21 GC) TSH 2.4 µu/ml, normale glicemia ed insulina a digiuno La eco utero ovarica con sonda TV in 6 GC mostra utero nella norma con note di modesta fibromiomatosi ed ovaie di volume nella norma con note di attivazione follicolare e due follicoli a sx di diametro >16 mm La composizione corporea eseguita con metodo bioimpedenzometrico evidenzia una massa grassa al 34% ed una BMI 28.4 La valutazione del VAT dimostra un rapporto A/G >1.2

Quale l indirizzo terapeutico? A Somministrazione di pillola a base di Dienogest + E2 associata a consigli sullo stile di vita (dieta ipocalorica ed attività fisica) B Somministrazione di Progesterone micronizzato associato a consigli sullo stile di vita (dieta ipocalorica ed attività fisica) C Somministrazione di TOS a base di estrogeni coniugati 0.625 mg/die e dieta ipocalorica D Somministrazione di TOS a base di terapia combinata estrogeni 0.625 + medrossiprogesterone acetato 2.5 mg e dieta ipocaloria E Unicamente consigli sullo stile di vita (dieta ipocalorica ed attività fisica)

L ipogonadismo

Approccio alla amenorrea associata a bassi livelli di estrogeni Storia ed esame clinico Dedicare tempo e cercare la massima compliance nell indagare su un disordine alimentare o un disagio sociale E presente un eccesso di attività fisica? E possibile una patologia sistemica non diagnosticata quale ad esempio il morbo celiaco Hanno mai funzionato le ovaie? In base a questa informazione accurata valutazione ecografica della pelvi E presente una storia di periodi di vampate (hot flushing) ed accurata valutazione dello sviluppo della ghiandola mammaria

Approccio alla amenorrea associata a bassi livelli di estrogeni. La diagnosi differenziale Classificazione Deficit ipotalamico o adeno ipofisario : bassi/ normali livelli di FSH ed LH Deficit funzionale follicolare ovarico: elevati livelli di FSH ed LH Esempi Semplice ritardo costituzionale Transitoria inibizione delle reti di controllo della funzione ipotalamica (esercizio fisico intenso, anoressia nervosa, grave stress) Trauma cranico Sindrome di Kallman Ipopituitarismo congenito Tumore che influenza l adenoipofisi (craniofaringioma, adenoma non-funzionante o secernente) Iperprolattinemia (da farmaci o compressione del peduncolo) Ovaie assenti o rudimentali possibile DSD (disordine dello sviluppo sessuale) Danno da chemioterapia, radioterapia o patologia autoimmune POI (X-fragile)

DSD cromosomi sessuali DSD 46,XY DSD 46,XX 45,X Sindrome di Turner e varianti) Disordini dello sviluppo gonadico (testicolare) Disordini dello sviluppo gonadico (ovarico) 47,XXY (Sindrome di Klinefelter e varianti) 45,X/46,XY (DSD ovotesticolare, disgenesia gonadale mista) Disgenesia gonadale completa (Swyer syndrome) Disgenesia gonadale parziale Disordini di sintesi o azione biologica degli androgeni (Deficit 17OHSD, 5αRD2, StAR, CAIS, PAIS, MAIS) (DSD ovotesticolare, DSD testicolare : trasl. SRY, duplicazione SOX9) Disgenesia gonadale Eccesso di Androgeni (Deficit 21 idrossilasi, defcit di aromatasi fetoplacentare) 46,XX/46,XY (chimerismo DSD ovotesticolare) Difetti LHR Difetti AMH/AMHR Luteoma materno

CAIS-PAIS-MAIS C. Moretti et al. L Endocrinologo 2010 11(4):169-177

CAIS PAIS

Terapia ormonale sostitutiva E2 0.25 mg/die E2 transdermico14 µg/die Gonadectomia Jorgensen PB et al. Care of women with XY karyotype: a clinical practice guideline Fertility and Sterility 2010 Jun;94(1):105-13..

La eventualità di porre diagnosi in una donna adulta può consentire di somministrare immediatamente la piena dose di terapia estrogenica sostitutiva

Ipogonadismo ipogonadotropinico

Difetto isolato di gonadotropine Infantilismo sessuale ed amenorrea primaria LH mui/ml 30 GnRH b 15 30 45

Terapia di attivazione della pubertà nell ipogonadismo ipogonadotropinico Os transdermal Estradiol mic 0,25 mg/die 14 mcg/die Progesterone mic 200 mg (1-12) L attivazione della terapia, una volta verificata l assenza di sviluppo dei caratteri sessuali secondari dovrebbe essere con dosi molto basse di estrogeni all inizio senza associare progestinici per mimare l attivazione puberale

LH mui/ml Sindrome di Turner Disgenesia gonadica amenorrea ipergonadotropinica 90 30 GnRH b 15 30 45

Terapia sostitutiva nell ipogonadismo ipergonadotropinico Os transdermal Estradiol mic 2 mg/die 100 µg/die Etinil estradiolo 6.25 µg/die 0.4 mg/mese (depot) Progesterone mic 200 mg/die La terapia sostitutiva è meglio sia a base di 17βestradiolo strutturalmente identico all ormone ovarico. Considerando la presenza dell utero il regime ciclico con progestinico è importante per ridurre il rischio di iperplasia e carcinoma dell endometrio

L endocrinologo e la pillola

Effetti collaterali in caso di importanti disordini del metabolismo Disordini della differenziazione sessuale Ipogonadismi SEA Contraccezione