Le interazioni tra farmaci come causa di ADR

SECONDO CORSO REGIONALE DI FARMACOVIGILANZA Le interazioni tra farmaci come causa di ADR Bologna, 4-5 dicembre 2008 Nicola Montanaro CReVIF, Dipartimento di Farmacologia Università di Bologna

Interazioni tra farmaci concetti importanti 1) Le interazioni tra farmaci sono numerosissime ed è indispensabile saper consultare gli strumenti opportuni (vedi presentazione successiva) per saper prendere decisioni cliniche appropriate. 2) Non tutte le interazioni farmacologiche sono clinicamente rilevanti: alcune hanno interesse solo conoscitivo e non influenzano la condotta terapeutica. 3) Molti dei farmaci che sono oggetto di interazioni clinicamente importanti hanno una o più delle seguenti caratteristiche: Curva dose-risposta ripida (un piccolo aumento di dose provoca notevole variazione della risposta) Basso indice terapeutico (basso rapporto tra dose massima tollerata e dose efficace). Esempi: anticoagulanti, antiepilettici, aminoglicosidi, digitalici, citotossici, ecc. Alto legame con le proteine plasmatiche (possono essere spiazzati da altri farmaci) Metabolizzati estesamente da un solo enzima (es. CYP3A4) che possa essere indotto o inibito da altri farmaci

Classificazione delle interazioni tra farmaci Interazioni Chimico-fisiche dirette Interazioni farmacocinetiche a livello: Dell assorbimento gastrointestinale Del legame con le proteine plasmatiche Del metabolismo epatico Dell escrezione renale Interazioni farmacodinamiche: Di tipo recettoriale Di tipo funzionale

Conseguenze delle interazioni tra farmaci Interazione Farmacocinetica Farmacodinamica Effetto di un farmaco Aumentato Diminuito

Un esempio di interazione a livello dell assorbimento gastrointestinale Egan LJ. Drug interactions in gastroenterology: mechanisms, consequences, and how to avoid. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004;2:725 730

Interazioni farmacocinetiche a livello del legame con le proteine plasmatiche Per molti farmaci (di natura acida), una quota percentuale si lega reversibilmente alle proteine plasmatiche La quota legata è: In equilibrio con la quota non legata Transitoriamente esclusa dall attività farmacologica sui siti bersaglio e dai processi di biotrasformazione Suscettibile di spiazzamento da parte di un altro farmaco che sopraggiunge nel compartimento plasmatico, se quest ultimo ha un affinità maggiore del primo per le proteine plasmatiche Lo spiazzamento di un farmaco ad opera di un altro ha rilevanza solo se il farmaco: È legato in alta percentuale (>90%) Ha un volume apparente di distribuzione basso

Interazioni farmacocinetiche a livello del legame con le proteine plasmatiche Esempio Se un farmaco è legato per il 96%, solo il 4% di esso è libero; se un altro farmaco ne spiazza soltanto il 2%, la quota libera diventa del 6%, con un aumento del 50% e conseguente possibilità di effetti tossici

Interazioni farmacocinetiche a livello del legame con le proteine plasmatiche Farmaci importanti che più frequentemente sono oggetto di spiazzamento Warfarin: legame 99% - Volume apparente di distribuzione 9 litri Fenitoina: legame 90% - Volume apparente di distribuzione 35 litri Tolbutamide: legame 96% - Volume apparente di distribuzione 10 litri Farmaci che più frequentemente sono causa di spiazzamento Sulfamidici Salicilati Valproato (spiazza specificamente la fenitoina)

Un esempio di interazione a livello del metabolismo epatico induzione enzimatica Egan LJ. Drug interactions in gastroenterology: mechanisms, consequences, and how to avoid. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004;2:725 730

Un esempio di interazione a livello del metabolismo epatico inibizione enzimatica Egan LJ. Drug interactions in gastroenterology: mechanisms, consequences, and how to avoid. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004;2:725 730

Ciclosporina Nifedipina Verapamil Diltiazem Nevirapina Indinavir Ritonavir Midazolam Carbamazepina Le concentrazioni plasmatiche del farmaco aumentano Metaboliti diminuiti

Clorpropamide Fenitoina Tolbutamide Warfarin Le concentrazioni plasmatiche del farmaco aumentano Metaboliti diminuiti

Ciclosporina Fenitoina Tolbutamide Warfarin Le concentrazioni plasmatiche del farmaco aumentano Metaboliti diminuti

Rifampicina Clofibrato Digitossina Ketoconazolo Contraccettivi orali Prednisone Chinidina Propanololo Sulfaniluree Warfarin Le concentrazioni plasmatiche del farmaco diminuiscono Metabolita Metaboliti aumentati

Metabolismo delle statine e interazioni farmacologiche Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet. 2007 Nov 24;370(9601):1781-90.

Metabolismo delle statine e interazioni farmacologiche With all statins, the risk of myopathy is also increased by ciclosporin and gemfibrozil, and possibly other fibrates; prescribing information will provide further details and other interactions Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet. 2007 Nov 24;370(9601):1781-90.

Metabolismo delle statine e interazioni Itraconazole, ketoconazole, farmacologiche erythromycin, clarithromicin, telithromycin, nefazodone, HIV protease inhibitors, and regular ingestion of grapefruit juice Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet. 2007 Nov 24;370(9601):1781-90.

Metabolismo delle statine e interazioni farmacologiche Fluconazole Ketoconazole Metronidazole Itraconazole Ritanovir Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet. 2007 Nov 24;370(9601):1781-90.

Metabolismo delle statine e interazioni farmacologiche da FDA Drug Safety Newsletter. Volume 1, Number 4, Summer 2008 As with all statins, the risk of rhabdomyolysis is dose-related and increased by high plasma levels of statin. Patients who take amiodarone with simvastatin doses greater than 20 mg daily have an increased risk of rhabdomyolysis. The precise mechanism for this drug interaction is unknown, but stems, in part, from amiodarone s inhibition of the cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) enzyme, the same enzyme that metabolizes simvastatin (see Illustration 1, next page). This interaction may result in an increase in the levels of simvastatin in the plasma, potentiating the risk of rhabdomyolysis.

Un esempio di interazione farmacocinetica a livello dell escrezione renale Egan LJ. Drug interactions in gastroenterology: mechanisms, consequences, and how to avoid. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004;2:725 730

Un esempio di interazione farmacodinamica di tipo funzionale aumento dell effetto Egan LJ. Drug interactions in gastroenterology: mechanisms, consequences, and how to avoid. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004;2:725 730

Un esempio di interazione farmacodinamica di tipo funzionale diminuzione dell effetto Egan LJ. Drug interactions in gastroenterology: mechanisms, consequences, and how to avoid. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004;2:725 730

Come gestire il problema delle interazioni tra farmaci nell anziano Mallet L et al. The challenge of managing drug interactions in elderly people. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):185-91.

Inefficacia di Ginkgo biloba nella prevenzione della demenza DeKosky et al. Ginko biloba for Prevention of Dementia. JAMA. 2008;300(19):2253-2262.

Vitamine e interazioni farmacologiche A Yetley Multivitamin and multimineral dietary supplements: definitions, characterization, bioavailability, and drug interactions Am J Clin Nutr 2007;85(suppl):269S 76S.

Prevalenza delle interazioni tra farmaci in medicina interna all ammissione in ospedale e durante la degenza Continua Vonbach et al. Prevalence of drug drug interactions at hospital entry and during hospital stay of patients in internal medicine. European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 413 420

Prevalenza delle interazioni tra farmaci in medicina interna all ammissione in ospedale e durante la degenza Vonbach et al. Prevalence of drug drug interactions at hospital entry and during hospital stay of patients in internal medicine. European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 413 420

Egan LJ. Drug interactions in gastroenterology: mechanisms, consequences, and how to avoid. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004;2:725 730