Università degli Studi di Pavia

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1 Università degli Studi di Pavia Facoltà di Medicina e Chirurgia La tua guida per la terapia anticoagulante orale di Iryna Zayats Relatore: Patrizia Crivellaro A. A

2 Capitolo 1: Terapia anticoagulante orale (TAO) La terapia anticoagulante orale è un trattamento che serve a rendere più fluido il sangue e ad evitare la formazione di coaguli (trombi) che potrebbero impedire l afflusso di sangue nei vari organi ed apparati (Mary J.Mycek et al., 2000). E un trattamento di grande e crescente importanza per la cura e la prevenzione delle malattie tromboemboliche. In alcune situazioni cliniche e/o patologie cardiache si rivela una cura salvavita indispensabile e non sostituibile, spesso da proseguire per tutta la vita. Gli anticoagulanti orali sono farmaci a basso peso molecolare, derivati dalla cumarina (dicumarolo), rapidamente assorbiti per via orale, raggiungono il picco di concentrazione plasmatica in 90 minuti. Nel sangue si legano alle proteine (albumina) per il 97-99%, cosicché soltanto una piccola frazione di tutta la sostanza (quella libera, in equilibrio dinamico con quella legata) è farmacologicamente attiva. Gli anticoagulanti vengono metabolizzati quasi totalmente nel fegato, mentre i loro metaboliti vengono escreti nelle urine e nelle feci. A parità di condizioni biologiche e cliniche gli effetti degli anticoagulanti sono proporzionali alla dose di farmaco assunta. Gli anticoagulanti orali agiscono bloccando negli epatociti la riduzione della vitamina k, mediante inibizione competitiva dell enzima epossido-reduttasi, quindi impedendo la carbossilazione dei fattori II-VII- IX-X della coagulazione. Gli anticoagulanti orali non hanno effetto sui trombi già formati, in quanto sono sprovvisti di attività fibrinolitica, ma prevengono l estensione del trombo e la sua possibile embolizzazione. L esame di laboratorio usato per il controllo del processo coagulativo è il dosaggio dell attività protrombinica.(ap) Il tempo di protombina (PT, dall'inglese Prothrombin Time) è un' analisi del sangue in grado di quantificare il tempo necessario alla formazione di un coagulo di fibrina, sensibile alla carenza dei fattori che dipendono per la loro sintesi dalla vitamina K (fattori VII, IX,X,II). 5

3 Il tempo di protrombina viene espresso mediante INR, (International Normalized Ratio). E' un indice standardizzato e valido per tutti i laboratori. Il valore normale di una persona che non è in trattamento anticoagulante orale è compreso tra 0.9 e 1.2. ( Poole A. et al., 2006 ) Nei pazienti in terapia anticoagulante orale si mira ad ottenere un aumento di questo valore che deve essere compreso tra 2 e 3, per garantire un adeguata coagulazione. Tuttavia il loro effetto è molto variabile tra i diversi individui e può variare nel tempo anche per lo stesso individuo. Quindi la quantità del farmaco necessaria ad ogni persona può essere molto diversa, con dosi anche dieci volte maggiori tra un individuo e l altro. Dosare correttamente il farmaco richiede molta cautela in quanto una dose eccessiva può provocare emorragie, mentre una dose insufficiente non protegge dal rischio tromboembolico. Sino a quando non si raggiunge il range terapeutico, l INR viene dosato quotidianamente con conseguenti aggiustamenti terapeutici giornalieri. Successivamente la frequenza dei controlli verrà diminuita fino ad un minimo di un controllo ogni 4 settimane, se i valori dell INR sono stabili. La terapia anticoagulante orale, in Italia, viene eseguita con: Warfarin sodico, Coumadin cpr da 5 mg Acenocumarolo, Sintrom cpr da 1 mg e da 4 mg I due farmaci si differenziano essenzialmente per la diversa emivita biologica: il warfarin (coumadin) ha un emivita plasmatica di 46 ore, l acenocumarolo di circa 12 ore. Sulla base delle peculiartità farmacologiche è possibile esprimere un criterio di scelta dell anticoagulante orale. Il Warfarin, per la sua emivita più lunga, ha un effetto più stabile sull inibizione della sintesi dei fattori Vitamina K -dipendenti ed è in linea di principio il farmaco di prima scelta nei trattamenti di lunga durata. 6

4 L acenocumarolo (Sintrom) invece rappresenta il vantaggio di un ipotetica maggiore velocità nella reversibilità dell effetto anticoagulante, che può risultare utile in caso di emorragia da sovradosaggio e della disponibiltà in diverse preparazioni commerciali. I farmaci anticoagulanti vanno presi alla stessa ora, tutti i giorni, lontano dai pasti per un miglior assorbimento attraverso l apparato gastrointestinale, attenendosi scrupolosamente al dosaggio prescritto. (Informazioni presi da Principali indicazioni terapeutiche alla terapia anticoagulante orale L impiego della terapia anticoagulante orale è indicato in numerose situazioni cliniche. Diventa trattamento cronico indispensabile e quindi proseguibile per tutta la vita, nelle seguenti condizioni e patologie : Fibrillazione atriale cronica: in quanto, l alterazione del ritmo e della frequenza cardiaca possono portare alla formazione di trombi all interno delle camere cardiache. Se un trombo si stacca, andando in circolo può fermarsi in un vaso e provocare un ictus. Come evidenziano numerosi studi in merito, tutti i pazienti con sottostante patologia cardiaca valvolare necessitano dell anticoagulazione con dicumarolici. 7

5 Patologie o condizione di portatori di protesi meccaniche valvolari cardiache: nei pazienti che sono stati sottoposti alla sostituzione chirurgica delle valvole cardiache si possono formare dei coaguli sulla superficie di queste nuove valvole con aumentato rischio di infarto ed ictus. Trombosi venosa profonda: : in questa malattia è molto alto il rischio che si formino dei coaguli (trombi) all interno di un vaso. Tale coagulo può rompersi, ed essere, quindi, spinto fino al cuore dal sangue e da qui ai polmoni dove potrebbe causare embolia polmonare. Deficit ereditari di proteine anticoagulanti: la proteina C, la proteina S e l antitrombina III prevengono la formazione di trombi; quindi chi è nato con un deficit di queste proteine è a rischio di trombosi. Altre sostanze come gli anticorpi anticardiolipina e l anticoagulante lupico, se presenti, possono causare trombosi Complicanze Le complicanze più comuni e pericolose sono le emorragie che possono essere di varia gravità e si possono verificare a vari livelli. Emorragie maggiori Neurologiche -ematoma sotto durale - emorragia cerebrale Gastrointestinali : - emorragia da precedente ulcera peptica insospettata -emorragia rettale da varici emorroidarie Renali - ematuria macroscopica Emorragie minori Cutanee - ematomi ed ecchimosi apparente spontanei Gastrointestinali - sangue occulto nelle feci Gengivali - perdita di sangue durante Il lavaggio dentale Renali -ematuria microscopica Oftalmiche -emorragie sottocongiuntivali - emorragie retiniche Nasali - rinorragia/epistassi 8

6 1.3. Interazioni farmacologiche e non farmacologiche con la terapia anticoagulante orale Interazioni farmacologiche con gli anticoagulanti orali L associazione di altri farmaci agli anticoagulanti può profondamente influenzare la condotta della TAO. Dal punto di vista clinico ed epidemiologico, il fenomeno assume un importanza rilevante in quanto la maggior parte dei pazienti per i quali viene prescritta la terapia anticoagulante orale, per lo più anziani con patologie multiple, richiedono in genere terapie farmacologiche complesse. Basti ricordare: l elevato legame (> 95% ) con la proteine plasmatiche, per cui gli anticoagulanti orali possono essere spiazzati da numerosi farmaci; il metabolismo epatico dipendente dal sistema enzimatico del citocromo P450, a sua volta influenzato dall attività di svariati farmaci; la finestra terapeutica piuttosto stretta al di fuori della quale compaiono complicanze emorragiche o trombotiche. In letteratura, le segnalazioni di interferenze farmacologiche con gli anticoagulanti orali, in particolar modo con il Warfarin, sono numerosissime; tuttavia nella pratica clinica è spesso difficile identificare con certezza tali fenomeni in quanto le variazioni dei livelli di anticoagulazione possono dipendere da altri frequenti fattori di variabilità come la non uniformità dei metodi di laboratorio, la compliance del paziente alla terapia o la dieta. Oltre a ciò, caso per caso è necessario stabilire il reale valore clinico delle diverse interferenze, che nella maggior parte dei casi sono di entità modesta e non si traducono in un effettivo aumento di complicanze sia emorragiche che trombotiche. Tra i farmaci interferenti vanno sicuramente ricordati gli anticonvulsivanti ed in particolare i barbiturici che, per un meccanismo 9