BPCO e riacutizzazioni: quali criticità in real life?

BPCO e riacutizzazioni: quali criticità in real life? Roberto W. Dal Negro rdalnegro@alice.it CESFAR Centro Studi Nazionale di Farmaeconomia e Farmacoepidemiologia Respiratoria

Progressione della BPCO Riacutizzazioni Limitazione flusso espiratorio Air Trapping Iperinflazione Dispnea Decondizionamento Inattività Ridotta capacità all esercizio fisico Riacutizzazioni Basso livello di Qualità di Vita morte

La riacutizzazione della BPCO è definita come la modificazione acuta dei sintomi abituali del paziente con BPCO, cioè un aggravamento della dispnea, della tosse e/o dell espettorazione, che va al di là della normale variabilità giornaliera e che richiede un adeguamento del preesistente regime terapeutico.

COPD exacerbations Pathophysiology Increase in the airway inflammation: increase in airway secretions increase in airway obstruction increased airway resistance greater respiratory muscle load increased dyspnoea right heart overload heart failure arrythmia multi-organ involvement

Le criticità il riconoscimento l etiologia la gestione

Impact of COPD on patients Breathlessness Do you feel breathless when Persons with COPD (n = 573) Confronting COPD in America Survey

In occasione dell aggravamento dei sintomi è però importante distinguere la riacutizzazione vera e propria della BPCO da altre patologie che con essa possono confondersi, come ad esempio: embolia polmonare, scompenso cardiocircolatorio, pneumotorace, polmonite.

Overlapping network between asthma and COPD Network overlap between asthma and COPD may indicate significant overlap between the pathobiology of these two diseases, which are thought to be genetically related. Kaneko Y. et al.- International Journal of COPD 2013:8 65 78

Zeki A. A. et al - J Allergy (Cairo). 2011; 2011: 861926

Sintomi Esacerbazioni Sintomi FEV 1 Alterazioni funzionali Tempo

Studio HEED: riacutizzazioni di BPCO Jones P.; Brusselle G.; Dal Negro R.W. et al. - Respir. Med., 2011; 105: 57-66

Exacerbation stability: ECLIPSE Year 3 I pazienti tendono a rimanere nella stessa categoria nel corso di 3 anni di osservazione (70%) Year 1 Year 2 n = 1679 Reproduced with permission Massachusetts Medical Society (MMS), Copyright MMS ECLIPSE 3 year data 0 2 0% 20 % 1% 4% 40 % 60 % 80 % 12% 100 % Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38

Patients with bronchiectasis n (%) 53 (57.6%) Type, n (%) + -Cilindrical -Cystic Location, n (%) -Only upper lobes -Only lower lobes -Only lingula or middle lobule -Only right -Only left -Bilateral -Central bronchiectasis Extension, n (%) -Localized (only 1 lobule) -Disseminated (4 or more lobules) -Nº affected lobules, mean (SD) -Nº affected segments, mean (SD) 48 (90.6%) 10 (18.9%) 6 (11.3%) 32 (60.4%) 15 (28.3%) 7 (13.2%) 5 (9.4%) 41 (77.4%) 2 (3.8%) 8 (15.1%) 10 (18.9%) 2.1 (2.2) 3.8 (4.6) Martínez-García et al. Chest 2011; 140: 1130-1137

Jones P et al. Eur Respir J 2009; 34: 648-654

Etiology 1. The most common causes: infection of the tracheobronchial tree; air pollution; but one-third of severe exacerbations cannot be identified. 2. The role of bacterial infections is controversial, but at least 50% of patients have bacteria in high concentrations in their lower airways during exacerbations. GOLD 2010

48.7% Dal Negro R.W et al. J. COPD, 2005; 1: 1-10

Viruses and bacteria in COPD exacerbations No pathogen 21% 24% Viruses Bacteria 30% 25% Papi, Fabbri & Johnston et al. AJRCCM 2006 Viruses & Bacteria

Valutazione microbiologica effettuata in 683 pazienti (73.4%) 279 espettorati (40.8%), 71 aspirati bronchiali (10.4%), 11 culture ematiche (1.6%) Batteri più frequentemente isolati nello espettorato (32.7% dei casi positivi) Batteri più frequentemente isolati negli aspirati bronchiali (54.8% of dei casi positivi)

Time course of virus and bacterial load Sputum virus load (log 10 RNA copies/ml) 6 5 4 3 2 1 0 VIRUS BACTERIA D0 D5 D9 D12 D15 3/52 4/52 5/52 6/52 6 5 4 3 2 1 0 Bacterial load (log 10 CFU) Mallia P. et al., AJRCCM 2012

Neutrophil percent count did not support any contribution in discriminating the different subgroups of COPD subjects. Dal Negro R.W et al. J. COPD, 2005; 1: 1-10

Sputum Neutrophils increased in all AE 1000 ** ** ** ** 100 Sputum neutrophils 10 6 /g plug 10 1 0,1 0,01 E S E S E S E S Virus Virus + bacteria Bacteria No pathogens Papi, Fabbri & Johnston et al. AJRCCM 2006

Eosinophils increased only in virus related AE 10 * ** ** * * * 8 Sputum Eosinophils 10 /mg plug 6 6 4 2 0 E S E S E S E S Virus Virus & Bacteria No pathogen Bacteria

Esacerbazione e declino fuzionale Burrows B, Med Clin North Am, 1981,65:455-471

Exacerbations and lung function decline decline in FEV1 0.95 0.9 0.85 0.8 < 2.92 Exacerbations/yr > 2.92 Exacerbations/yr 0.75 0 1 2 3 4 Years (Donaldson et al, Thorax 2002)

Frequency of exacerbations Severity of exacerbations

Optimizing economic outcomes in the management of COPD Dal Negro R.W. Intern. J. COPD, 2007 Costs (euro/patient/year) Stage I Stage II Stage III Stage IV Direct cost independent from exacerbation 527.48 918.38 1,592.59 3,586.18 Direct cost per exacerbation Indirect cost independent from exacerbation Indirect cost per exacerbation 1,219.46 1,475.87 2,637.33 15.77 21.97 43.71 27.81 38.76 77.10

Gli outcomes misurati per dimostrare l efficacia di un trattamento Sintomi (Dispnea / Tolleranza allo sforzo) Funzione polmonare Qualità della vita Numero di riacutizzazioni Mortalita

????

Progressive approach to the treatment of COPD (O Donnel et al, Can Resp J 2007)

Una parziale reversibilità dell ostruzione bronchiale è frequente anche nei pazienti con BPCO Tashkin et al, ERJ 2008

tempo di monitoraggio: 1-5 anni DISTRIBUZIONE 1-5 90 80 70 + n = 1355 60 50 40 30 20 10 0 0 + 12 20 30-47 -41-38 -36-34 -32-28 -27-26 -25-24 -23-22 -21-20 -19-18 -17-16 -15-14 -13-12 -11-10 -9-8 -7-6 -5-4 -3-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 35 36 37 39 40 43 46 47 var % FEV1 Dal Negro R.W. et al. 2009

Cochrane Metaanalysis : ICS/LABA vs LABA in BPCO Nannini et al., The Cochrane Library 2012, Issue 9 EXACERBATIONS ICS+LABA significantly more effecive than LABA monotherapy 24% reduction in the exacerbation rate (RR 0.76; 95% CI 0.68-0.84) Reduction of patients with > 1 exacernations (OR 0.83; 95%CI 0.70-0.98))

Tristan study Exhacerbations: events/yr/pt: SFC 0.98 FP 1.05 SM 1.04 Plac 1.30 25% reduction of moderate/severe exhacerbations with SFC 50/500 Health status/ QoL total score Plac SM FP SFC 0 4 0 4 0 4 0 4 Outcomes corresponding to: no longer walks more slowly than others of their age no longer getting breathless or bending over no longer breathlessness on dressing or washing Calverly P. et al., Lancet, feb. 8th, 2003

In both studies, Bud/Form induced a relevant significant reduction of exacerbations N. medio riacutizzazioni/paziente/anno 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0-26% - 22% * 1.4 1.6 1.8 1.9 BUD/FORM BUD FORM PL 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 * 1.4 1.6 1.9 1.8 0 BUD/FORM BUD FORM PL Mean number of exacerbation/patient/year 1 Treatment Szafranski 2 Calverley 3 BUD/FORM 1,4* 1,4(*) BUD 1,6 1,6 FORM 1,8 1,9 *p<0,05 vs PL, p=0,043 BUD/FORM vs FORM ( * ) p<0,05 vs PL, p=0,015 BUD/FORM vs FORM PL 1,9 1,8 1. Löfdahl CG et al. Eur Respir Rev 2004; 13: 14-21; 2. Szafranski W et al. Eur Respir J 2003; 21: 74-81; 3. Calverley PM et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919

Tasso di esacerbazioni moderate e severe oltre i tre anni n. esacerbazioni/anno - 25% 1.2 1 0.8 1.13-14% 0.97* 0.93* 0.85* 0.6 0.4 0.2 0 Placebo SALM FP SALM/FP Trattamento *p < 0.001 vs placebo; p = 0.002 vs SALM; p = 0.024 vs FP

Non fatal pneumonia is incresed in COPD patients treated with fluticasone Crim et al, ERJ 2009

Increased risk of pneumonia vs reduction in exacerbation rate by ICS From the TORCH study in ICS treated vs non treated + 30 cases of severe pneumonia on 1000 pts - 250 cases of severe exacerbations on 1000 pts 1 more pneumonia vs 8 less severe exacerbations Other factors increasing risk of pneumonia Spacers (Almirall, ERJ 2010) Duration of exacerbations (Calverley, Chest 2010)

UPLIFT: Probabilità di Riacutizzazioni di BPCO Probabilità di riacutizzazione (%) 80 60 40 20 Hazard ratio = 0.86, (95% CI, 0.81, 0.91) p < 0.0001 (log-rank test) Mese Controllo Tiotropio 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tashkin D P et al N Engl J Med

Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011; 364:1093-1103 Probability of COPD exacerbation (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 Time to First Exacerbation Salmeterol Tiotropium 30 60 90 120 150 180 210 240 270300 330 360 Time to event (days) No. of patients at risk: Tiotropium 3707 3369 3136 2955 2787 2647 2561 2455 2343 2242 2169 2107 1869 Salmeterol 3669 3328 3028 2802 2605 2457 2351 2251 2137 2050 1982 1915 1657-17% Risk Hazard ratio = 0.83* (95% CI, 0.77, 0.90) P<0.001 (log-rank test)

Vogelmeier C. et al. Resplr. Med., 2012

Vogelmeier C. et al. Resplr. Med., 2012

Vogelmeier C. et al. Resplr. Med., 2012

523 COPD patients (age 40 years or older, GOLD stages II III, without exacerbations assigned to once-daily QVA149 110/50 μg or twice-daily SFC 50/500 μg for 26 weeks Vogelmeier C. et al - thelancet.com/respiratory Published online December 6, 2012

p=ns Vogelmeier C. et al - thelancet.com/respiratory Published online December 6, 2012

Rate of exacerbations per year 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 Healthcare Utilisation Exacerbations by treatment p=0.651 1.28 1.32 19% reduction p=0.039 P=0.039 0.69 18% reduction p=0.028 P=0.028 0.97 0.85 0.82 0 HCU exacerbations Exacerbations treated with OCS Exacerbations treated with antibiotics SFC (n=658) Tio (n=665) Seemungal T et al., ERS 2007 Wedzicha et al AJRCCM 2008

- 25% - 33% Dal Negro R.W. et al.- Pulm. Pharmacol. Ther., 2011

GOLD Stage II: FEV 1 1,80 Tiotropium Control FEV 1 (L) 1,60 1,40 1,20 0 * 0 1 Day 30 (steady state) * * * * * * * * * * * savings 653 6 12 18 24 30 36 42 48 Month Post-bronch FEV 1 D = 52 82 ml Pre-bronch FEV 1 D = 100 119 ml *P<0.0001 vs. control. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with 3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853 * * * * Rate of Decline in Post-bronch FEV 1 D = - 6 ml/year, p=0.02 * *

Analisi di costo e di costo-efficacia del Tiotopio 18mcg once daily in monoterapia Studio osservazionale retrospettivo di 4 anni (n=319) - Campione: n= 319 soggetti BPCO (214 maschi; età media 71,7 anni) - Criteri di inclusione: età 40 anni; baseline FEV1 <80% del predetto e FEV1 /FVC <70%, qualsiasi trattamento ne primi 2 anni e in trattamento solo con tiotropio bromuro (18 mcg die) per i successivi due anni. - I soggetti sono stati suddivisi in due sottoinsiemi in base al loro valore FEV1 basale: Gruppo A 50%; Gruppo B > 50% predetto. - I dati ottenuti nei 12 e 24 mesi di trattamento con solo tiotropio [anno (1) e anno (2)] sono stati confrontati con i dati relativi ai 12 e 24 mesi precedenti [anno (-1) e anno (0)]. - Nell analisi sono stati valorizzati i seguenti outcome: Numero di ospedalizzazioni Visite dal medico di medicina generale Utilizzo di steroidi ad azione sistemica Utilizzo di antibiotici Terapia di fondo Dal Negro R. W.et al., 2013, submitted

1. Tiotropio in mono terapia è risultato costo-efficace in entrambi i gruppi in analisi con un risparmio di quasi 900 euro nei pazienti con BPCO da lieve a moderata (GRUPPO B) e di quasi 200 euro nei pazienti con BPCO grave (GRUPPO A). 2. Il miglioramento di qualità di vita è stato più evidente nei pazienti gravi con un aumento di 0,07 QALY mentre nei pazienti da lievi a moderati (che partivano da una qualità di vita più alta) l aumento è stato di 0,03 QALY. Dal Negro R. W.et al., 2013, submitted

Samyshkin Y. et al - International Journal of COPD 2013:8 79 87

Asthma COPD

2012; 367: 1198-207 Methods In two replicate, randomized, controlled trials involving 912 patients with asthma who were receiving inhaled glucocorticoids and LABAs, we compared the effect on lung function and exacerbations of adding tiotropium (a total dose of 5 μg) or placebo, both delivered by a soft-mist inhaler once daily for 48 weeks. All the patients were symptomatic, had a post-bronchodilator forced expiratory volume in 1 second (FEV1) of 80% or less of the predicted value, and had a history of at least one severe exacerbation in the previous year.

Kerstjens H.A.M. et al.- N.Engl.J.Med., 2012;367:1198-207

- 21 % (p<0.03) The addition of tiotropium increased the time to the first severe exacerbation (282 days vs. 226 days), Kerstjens H.A.M. et al.- N.Engl.J.Med., 2012;367:1198-207

Management of COPD Pharmacological First choice GOLD 4 GOLD 3 GOLD 2 C ICS + LABA or LAMA SABA or SAMA prn. ICS + LABA or LAMA LABA or LAMA D 2 or more Exacerbations per year 1 GOLD 1 A B 0 mmrc 0-1 CAT < 10 mmrc 2+ CAT 10+

Phenotype-guided treatment A No exacerbator B Overlap C Ex. with emphysema D Ex. with CB Bronchodilators ICS Muc Roflumilast Antibiotics Miravitlles et al. ERJ 2012, mod

Grazie per l attenzione