Terapia della BPCO: tra vecchi e nuovi approcci terapeutici.

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1 Università degli Studi del Molise Dipartimento di Medicina e Scienze per la Salute - V Tiberio Cattedra di Malattie dell Apparato Respiratorio U.O.S.v.D Pneumologia ASREM CB Terapia della BPCO: tra vecchi e nuovi approcci terapeutici. Andrea BIANCO

2 Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva Trattamento Farmacologico Prevenzione delle Esacebationi Comorbilità

3 Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO Definizione di BPCO La BPCO, malattia frequente, prevenibile e trattabile, è caratterizzata da una limitazione persistente al flusso aereo, che è in genere evolutiva e si associa ad una aumentata risposta infiammatoria cronica agli inquinanti inalatori a carico delle vie aeree e dei polmoni Riacutizzazioni dei sintomi e comorbidità croniche contribuiscono alla gravità complessiva nel singolo paziente 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

4 Pathophysiological Features of Arflow Obstruction in Chronic Obstructive Pulmonary Diseases

5 ll ruolo centrale della limitazione al flusso aereo nella BPCO BPCO Esercizio Riduzione del flusso espiratorio Air trapping Iperinsufflazione Esacerbazioni Dispnea Decondizionamento Qualità della vita Ina9vità RidoAa tolleranza all esercizio Disabilità Progressione della mala9a Morte

6 Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva Target Terapeutici Limitazione al Flusso Aereo (FEV1 ) Iperinflazione Dinamica Infiammazione Cronica delle Vie Aeree Comorbilità

7 Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: Valutazione combinata di gravità della BPCO Rischio (Classificazione GOLD di gravità della ostruzione bronchiale) (C) (A) CAT < 10 (D) (B) CAT > 10 Sintomi mmrc 0-1 mmrc > 2 Dispnea 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease > 2 riacutizzazioni o > 1 con ospedalizzazione 1 riacutizzazione senza ospedalizzazione 0 Rischio (Anamnesi di riacutizzazioni)

8 Paziente Caratteristiche Classificazione Spirometrica A B C Basso rischio Sintomi lievi Basso rischio Sintomi gravi Alto rischio Sintomi lievi Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: Valutazione combinata della gravità della BPCO Nel valutare il rischio, tenere in considerazione il valore più alto fra stadio GOLD o storia di riacutizzazioni. Una o più ospedalizzazioni per riacutizzazioni di BPCO dovrebbe essere considerata a alto rischio Riacutizzazioni/ anno CAT mmrc GOLD < GOLD > 2 GOLD 3-4 > 2 < D Alto Rischio Sintomi gravi GOLD 3-4 > 2 10 > Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

9 Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: Trattamento della BPCO stabile: Trattamento farmacologico Prima scelta GOLD 4 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 C ICS + LABA o LAMA A SAMA prn o SABA prn D ICS + LABA e/o LAMA B LABA o LAMA > 2 o > 1 con ospedalizzazione 1 senza ospedalizzazione) 0 Riacutizzaioni/anno CAT < 10 mmrc 0-1 CAT > 10 mmrc > Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

10 LUNG VOLUMES DURING EXERCISE: DYNAMIC HYPERINFLATION IN COPD IRV = inspiratory reserve volume

11 Terapia Broncodilatatrice e Desuflazione Polmonare BPCO DESUFLAZIONE Flusso aereo BRONCODILATATORE Aumento del flusso FEV 1 Aumento dei volumi FVC e CI Aumento della tolleranza all esercizio Mahler et al, ERS 2009

12 Modello ipotetico di deflazione polmone con aumentato calibro delle vie aeree Intrappolamento aereo/iperinsufflazione A B C Diametro netto delle vie aeree periferiche Poiché la pervietà delle vie aeree aumenta nel tempo con un broncodilatatore a durata di azione più lunga, lo svuotamento delle vie aeree periferiche dell'aria intrappolata è facilitato, riducendo così l'iperinflazione e migliorando la respirazione meccanica ( riduzione farmacologica dei volumi polmonari"). A=short-acting; B=twice-daily; C=once-daily Beeh & Beier, Adv Ther 2010

13 Calibro delle vie aeree Stenting Farmacologico nella BPCO + Trough FEV Tempo (ore)

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15 Declino Annuale del FEV1 post dose nella BPCO Tetto Stima annuale del declino del FEV 1 nei soggetti sani (~ 30 ml)

16 Rischio di mortalità per ogni causa Analisi on treatment ITT ITT 4 anni di studio + 30 giorni di Follow Up

17 GLYCOPIRRONIUM Bromide: GLOW2 A Giorno 1 Glycopirronium (n=144) Placebo (n=79) B settimana 12 Glycopirronium (n=144) Placebo (n=79) 1.6 Tiotropium (n=76) 1.6 Tiotropium (n=76) FEV 1 (L) FEV 1 (L) Time post-dose (hours) Time post-dose (hours) C Settimana 52 Glycopirronium (n=144) Placebo (n=79) Tiotropium (n=76) FEV 1 (L) Time post-dose (hours) Kerwin E et al. GLOW 2 Eur Resp J 2012

18 QVA149 improved mean trough FEV 1 at Week 26 (primary endpoint) Values are least-squares mean ± standard error ERJ Express. Published on May 30, 2013

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20 Aclidinium : Pharmacological CharacterisZcs Antagonista M 3 molto potente, con un lungo tempo di residenza sul receaore M 3 Lunga durata d azione in vivo Rapida idrolisi in due metabolik ina9vi nel plasma umano Bassa esposizione sistemica Gavaldà A, et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331: Sentellas S, et al, Eur J Pharm Sci 2010;39:

21 ACLIDINIUM Bromide

22 Aclidinio - LAS 23 Broncodilatazione nelle 24 ore al Giorno 1 A. Giorno Aclidinio 400 μg b.i.d. Tiotropio 18 μg q.d. Placebo Variazione del VEMS dal basale [L] Somministrazione serale Tempo dopo la prima dose (ore) Studio randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco a9vo su pazienk (n=30) con BPCO da moderata a grave. I pazienk sono stak randomizzak (1:1:1) al traaamento con Aclidinio Bromuro 400 µg BID, Tiotropio 18 µg QD o placebo. Fuhr R, et al, Chest 2012;141:

23 Aclidinio LAS 23 Broncodilatazione nelle 24 ore al Giorno 15 Aclidinio 400 μg b.i.d. Tiotropio 18 μg q.d. Placebo B. Giorno *area sotto la curva dove i numeri rappresentano il periodo di raccolta dati diviso il numero di ore in cui è stata fatta la media dei dati (15) 0.4 Variazione del VEMS dal basale [L] Somministrazione serale Tempo dopo la prima dose (ore) Studio randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco a9vo su pazienk (n=30) con BPCO da moderata a grave. I pazienk sono stak randomizzak (1:1:1) al traaamento con Aclidinio Bromuro 400 µg BID, Tiotropio 18 µg QD o placebo. Fig. 1B Fuhr R, et al, Chest 2012;141:

24 Aclidinio - LAS 39 Broncodilatazione nelle 24 ore alla Se_mana Aclidinio bromuro 400 µg BID Variazione del VEMS dal basale (ml) Somministrazione serale Tiotropio 18 µg QD Placebo p<0.001 per Aclidinio bromuro e Tiotropio verso placebo a tutti i time-points Time point (ore) Studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, controllato con placebo e farmaco attivo in cui 414 pazienti con BPCO da moderata a grave sono statirandomizzati (2:2:1) al trattamento con aclidinio bromuro 400 µg due volte al giorno (BID) con l inalatore Genuair, Tiotropio 18 µg una volta al giorno (QD) con HandiHaler o placebo. Beier J et al. COPD DOI: /

25 Aclidinio Punteggi dei sintomi di BPCO alla Se_mana 6: LAS 39 Differenza di variazione dal basale vs placebo 0-0, , ,5 Basale Totale Dispnea Sintomi toracici (- 3.0, - 1.0) Δ=- 0.7 (- 1.6, 0.1) (- 2.2, - 0.2) * Tosse ed espettorato (- 0.5, - 0.1) (- 0.6, - 0.0) * (- 0.7, - 0.2) (- 0.7, - 0.2) (- 1.2, - 0.2) Δ=- 0.2 (- 0.4, 0.0) (- 1.6, - 0.5) Δ=- 0.1 (- 0.4, 0.1) *p<0.05 p<0.01 p< Δ=- 0.4 (- 0.8, 0.1) Aclidinio 400 µg BID Tiotropio 18 µg QD vs placebo Studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, controllato con placebo e farmaco attivo in cui 414 pazienti con BPCO da moderata a grave sono statirandomizzati (2:2:1) al trattamento con aclidinio bromuro 400 µg due volte al giorno (BID) con l inalatore Genuair, Tiotropio 18 µg una volta al giorno (QD) con HandiHaler o placebo. 25 Beier J et al. COPD DOI: /

26 Aclidinio. LAS 39 Gravità dei sintomi di BPCO del ma_no alla Se_mana 6 Differenza di variazione dal basale vs placebo 0-0,1-0,2-0,3 Basale (- 0.33, ) Tutti Espettorato Affanno Respiro sibilante (- 0.24, ) * ( ) * (- 0.23, ) Δ= (- 0.22, 0.04) (- 0.34, ) (- 0.26, ) Δ= (- 0.20, 0.03) (- 0.27, ) Δ= (- 0.18, 0.03) (- 0.19, ) Tosse (- 0.30, ) Δ= (- 0.19, 0.03) (- 0.23, ) Δ= (- 0.19, 0.00) * *p<0.05; p<0.01; p< vs placebo Aclidinio 400 µg BID Tiotropio 18 µg QD Studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, controllato con placebo e farmaco attivo in cui 414 pazienti con BPCO da moderata a grave sono statirandomizzati (2:2:1) al trattamento con aclidinio bromuro 400 µg due volte al giorno (BID) con l inalatore Genuair, Tiotropio 18 µg una volta al giorno (QD) con HandiHaler o placebo. 26 Beier J et al. COPD DOI: /

27 Aclidinio - LAS 39 Gravità dei sintomi nodurni di BPCO alla Se_mana 6 Differenza di variazione dal basale vs placebo 0-0,1-0,2-0,3 Basale Gravità Risvegli notturni Limitazione dell attività (- 0.25, ) (- 0.18, ) Δ= (- 0.16, 0.02) (- 0.30, ) (- 0.12, ) Δ= (- 0.21, 0.09) 0-0,1-0,2-0, (- 0.29, ) Δ= (- 0.19, 0.01) (- 0.19, ) Aclidinio 400 µg BID Basale Tiotropio 18 µg QD *p<0.05; p<0.01; p< vs placebo Studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, controllato con placebo e farmaco attivo in cui 414 pazienti con BPCO da moderata a grave sono stati randomizzati (2:2:1) al trattamento con aclidinio bromuro 400 µg due volte al giorno (BID) con l inalatore Genuair, Tiotropio 18 µg una volta al giorno (QD) con HandiHaler o placebo. 27 Beier J et al. COPD DOI: /

28 Chronic Obstructive Pulmonary Diseases COPD How Disease Severity/Staging guide treatment Exacebation Prevention Approach to Comorbidities and Systemic Consequences

29 MORTALITY E-COPD HIGHER than MYOCARDIAL INFARCTION

30 COPD Exacerbations TRISTAN: -25% TORCH: -25% VIVACE: -35% vs salm

31 FluZcasone Furoate/Vilanterolo in BPCO Tempo alla prima riacuzzzazione, Analisi accorpata - 24% - 25% Il Tempo alla prima riacukzzazione moderata- grave era significakvamente più lungo con FF/VI 92/22 e 184/22 rispeao a Vilanterolo Dransfield M et al., Lancet Respir Med 2013; 1:

32 Riacutizzazioni e studio UPLIFT Tashkin DP et al. New Engl J Med 2008

33 Aclidinium reduces COPD exacerbation (any severity) rates (24 weeks): ATTAIN 1.6 Placebo BID Aclidinium 400 µg BID * 29% COPD exacerbations (/pt/year) * 33% Healthcare Resource Utilization criteria EXACT criteria *p<0.05 vs placebo Jones et al, CHEST 2012

34 COPD Systemic Consequences/Comorbidity Cardiovascular disease Hypertension Methabolic syndrome Type 2 diabetes Lung cancer Osteoporosis Depression Deconditioning Muscle weakness

35 Effect of comorbidikes on COPD prognosis Women Survival (%) 100 Men Survival (%) Follow-up (months) 1+ comorbidities No comorbidities Follow-up (months) 1+ comorbidities No comorbidities Cardiology & Respiratory Medicine, Hvidovre Hospital Fjellanger et al, Tidsskr Nor Lægeforen 2003

36 Trends and cardiovascular co-morbidities of COPD patients in the Veterans Administration Medical System, Non COPD COPD 5 0 CAD CHF Atrial fibrillation COPD: n = Mapel DW et al, COPD 2005

37 The relationship between COPD and Cardiovascular disease Lung Health Study: 5887 smokers, aged 35 to 60 yrs, with mild to moderate airway obstruction. Follow-up 14.5 yrs During the first 5 yrs follow-up, 13% of the cohort experienced at least one hospitalisation % of all hospitalisations were related to cardiovascular events. For every 10% decrease in FEV 1, all cause mortality increased by 14%, cardiovascular mortality increased by 28% and non-fatal coronary event increases by almost 20%, after adjustments for all relevant confounders. Anthonisen et al, Am J Respir Crit Care Med 2002

38 THE RELATIONSHIP BETWEEN REDUCED LUNG FUNCTION AND CARDIOVASCULAR MORTALITY Sin, D. D. et al. Chest 2005;127:

39 HEALTHY LV End-Diastolic Volume Stroke Volume EMPHYSEMA Percent Emphysema

40 Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: Opzioni terapeutiche: farmaci per la BPCO 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

41 Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: Trattamento della BPCO stabile: Trattamento farmacologico Prima scelta GOLD 4 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 C ICS + LABA o LAMA A SAMA prn o SABA prn ICS + LABA e/o LAMA D ICS + LABA e/o LAMA B LABA o LAMA Broncodilatatore > 2 o > 1 con ospedalizzazione 1 senza ospedalizzazione) 0 Riacutizzaioni/anno CAT < 10 mmrc 0-1 CAT > 10 mmrc > Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

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