Salvatore Lo Cicero SC Broncopneumotisiologica Grande Ospedale Metropolitano Niguarda Milano

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1 Salvatore Lo Cicero SC Broncopneumotisiologica Grande Ospedale Metropolitano Niguarda Milano Ruolo delle riacutizzazioni di BPCO nella progressione della patologia

2 Punteggio SGRQ Le riacutizzazioni frequenti alterano lo stato di salute nella BPCO PEGGIORAMENTO 100 Frequenza delle riacutizzazioni: 0 2/anno 80 p < 0,0005 p < 0, /anno p < 0, p < 0, Totale Sintomi Attività Impatto Seemungal T.A. et al.; Am J Respir Crit Care Med 1998; 157 (5 Pt 1):

3 Frequenti riacutizzazioni sono associate con peggiore qualità della vita, 421 pz, 6 mesi nessuna riacutizzazione 1 riacutizzazione 2 riacutizzazioni N=421 SGRQ Score Miglioramento mese 3 mesi 6 mesi Periodo di studio Bourbeau J, et al. Eur Respir J. 2007;30:

4 Probabilità di sopravvivenza Maggiore è la frequenza delle riacutizzazioni più alto è il rischio di mortalità nella BPCO 1,0 0 riacutizzazioni 1 2 riacutizzazioni 3 riacutizzazioni 0,8 0,6 p < 0,0002 p < 0,0001 0,4 p = 0,069 0, Tempo (mesi) Soler-Cataluna J.J. et al.; Thorax 2005; 60 (11):

5 CRITERI DI ANTHONISEN PER BPCO-R Tipo 1: aumento della dispnea + aumento di volume dell espettorato + purulenza dell espettorato Tipo 2: 2/3 sintomi sopra citati Tipo 3: 1/3 dei sintomi sopra citati + 1 tra: - Aumento della tosse - Infezione alte vie aeree nei 5 giorni precedenti - Aumento wheezing - FR e/o FC aumentate del 20% rispetto al basale Anthonisen NR et al. Ann Inter Med 1987; 106:

6 Definizione di riacutizzazione nei trial Torch, Uplift e Inspire Study design TORCH UPLIFT INSPIRE Patient types Age, years Current smokers, % Post-bronchodilator FEV 1,% predicted Reversibility, % predicted 3.7 Not published Permitted medications No ICS or long-acting bronchodilators All respiratory medications except other anticholinergics prn salbutamol, + antibiotics/systemic corticosteroids as needed for exacerbations Definition of exacerbations Symptomatic deterioration requiring treatment with antibiotic agents and/or systemic corticosteroids and/or hospitalization Increase in, or new onset of, >1 respiratory symptom lasting 3 days and requiring treatment with an antibiotic or systemic corticosteroid Symptomatic deterioration requiring treatment with antibiotic agents and/or systemic corticosteroids and/or hospitalization Withdrawal rates Placebo = 43.5% SFC = 33.7% Placebo = 44.6% Tiotropium = 36.2% Tiotropium = 41.7% SFC = 34.5% Calverley, et al. NEJM 2007; Tashkin, et al. NEJM 2008; Wedzicha, et al. AJRCCM 2008

7 50% DELLE RIACUTIZZAZIONI: NON SEGNALATE Totale Segnalate Non segnalate Seemungal TA et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:

8 RIACUTIZZAZIONE: TERMINE UTILE? Interviste 125 pazienti, FEV 1 medio 40,9%, media 4,6 riacutizzazioni anno precedente 59,2% non comprendeva il termine riacutizzazione 8,8% confondeva con esasperazione 1% 3% 3% 21% 15% 3% 20% 18% Bronchite/infezione Mancanza di fiato Crisi Attacco Panico/nervoso Fatica Riacutizzazione Altro Assente Kessler R, et al. Chest 2006;130: %

9 Caro dottore presento un peggioramento dei sintomi rispetto alle mie condizioni abituali che va oltre la variabilità tra giorno e giorno e ha mostrato un inizio acuto e necessita probabilmente una variazione terapeutica GOOGLE GOLD BPCO Batteri, virus, inquinamento, steroide sistemico, antibiotici, Gram +, Gram -, saturazione, ricovero, NIV, beta lattamico, chinolone, aerosol, short long acting, LAMA,LABA,CSI,Mucolitici

10 % of Patients Nonostante varie opzioni terapeutiche ECLIPSE: rischio di riacutizzazioni 2138 pz, 3ys 50 Ricoverati per esacerbatione in un anno Frequenti esacerbazioni GOLD stadio 2 (N=945) GOLD stadio 3 (N=900) GOLDstadio 4 (N=293) Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:

11 Clinical and Immunological Factors in Emphysema Progression Five-Year Prospective Longitudinal Exacerbation Study of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (LES-COPD) Sivasubramanium Bhavani 1, Chu-Lin Tsai 2,3, Sarah Perusich 1, Sean Hesselbacher 1, Harvey Coxson 4, Lavannya Pandit 1,5, David B. Corry 1,5,6,7, and Farrah Kheradmand 1,5,6,7 Annual Change in 6MWD (95% CI) P Value Age, per 1-yr increase 20.5 m (21.1 to 10.17) 0.15 Male sex m (229 to 22.6) 0.02 Smoking status, active vs. former 29.5 m (222 to 12.6) 0.12 Pack-year history, per 10 pack-year increase 21.4 m (22.7 to ) BMI, per 1-unit increase 10.8 m (20.03 to 11.7) 0.06 CAD HTN m (225 to 14.5) 26.8 m (217 to 13.7) FEV 1 % predicted, per 1% increase % Emphysema, per 1% increase 10.2 m (20.12 to 10.43) 20.2 m (20.73 to 10.33) IFN-g fold change, per 1-unit increase 23.7 m (29.5 to 12.0) 0.20 IL-17 fold change, per 1-unit increase 23.9 m (28.6 to 10.84) 0.11 IL-6 fold change, per 1-unit increase 27.1 m (212 to 21.9) Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 10, pp , Nov 15, 2015

12 Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 10, pp , Nov 15, ). When controlling for model variables (age, sex, BMI, smoking status, presence of coronary artery disease, presence of hypertension, percentage FEV1, percentage emphysema, and pack-year smoking history), the only variables predictive of respiratory tract infections (e.g., COPD exacerbations) was FEV1 % predicted (P, ).

13 Probabilità di riacutizzazione (%) UPLIFT: probabilità di riacutizzazioni di BPCO Tiotropio Placebo Hazard ratio = 0,86, (IC 95% 0,81-0,91) p < 0,0001 (log-rank test) Mese N. a rischio Tiotropio Placebo Tashkin D.P. et al.; N Engl J Med 2008; 359 (15):

14 Probabilità di riacutizzazione di BPCO (%) Tempo alla prima riacutizzazione N. di pazienti a rischio: Tiotropio Salmeterolo Tiotropio Salmeterolo Vogelmeier C. et al. N Engl J Med 2011; 364 (12): Tempo all evento (giorni) Hazard ratio = 0,83 (IC 95% 0,77-0,90) p < 0,001 (log-rank test) 17% Riduzione del rischio

15 % di riacutizzazione moderata-grave oltre le 52 settimane Studio INVIGORATE: indacaterolo vs. tiotropio sul tasso di riacutizzazioni 1 0,9 0,8 0,79 0,7 0,6 0,61 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Indacaterolo (n = 1.529) Tiotropio Handihaler 18 µg (n = 1.543) Decramer M.L. et al.; Lancet Respir Med 2013; 1 (7):

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17 Odds Ratio per 2 verso 0 riacutizzazioni 7 6 P< N=2138, 3 ys 4 3 P< P<0.001 P< P= Riacutizzazioni nel Previous Year precedente anno Exacerbation During FEV1 1 (per (riduzione 100 ml decrease) per 100 ml) SGRQ SGQR Score (per score 4 point (aumento increase) per 4 punti) Storia di reflusso/pirosi Positive History for Reflux/Heartburn Conta White Cell dei Count GB (per increase of 1000/mL) aumento di 1000/ml) ECLIPSE Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:

18 I fattori predittivi di riacutizzazione batterica Purulenza escreato FEV 1 < 50% > 4 riacutizzazioni/anno Precedenti ricoveri OR CI 95% Soler et al. Thorax 2007; 62: 29-35

19 Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135: Percent With 2 Exacerbations per Patient per Year Tosse e catarro indicano un incrementato rischio di R-BPCO Infiammazione cronica Tosse ed esceato cronici n. Episodi acuti P < Frequenti Riacutizzazioni pz con tpsse e produzione di escreato 112 pz senza tosse e produzione di escreato

20 Valipour A, et al. Clin Sci. 2008;115: Incremento biomarkers in 30 patients with stable COPD and 30 with exacerbations Cytokine / marker AECOPD (n =30) Patients with Stable COPD (n=30) VEGFser (pg/ml) 602 ( )** 229 ( ) IL 6 (pg/ml) 3.5 ( )* 2.2 ( ) TNF-a (pg/ml) 1.0 ( ) 1.3 ( ) CRP (mg/l) 6.0 (1-31)** 4.0 (2-6) Fibrinogen (mg/dl) 419 ( ) 424 ( ) PBNC count (x10 3 cells/μl) 9.5 (6-12)* 7.0 (5-9) * P<0.05, ** P<0.01 compared to patients with stable COPD and healthy controls

21 Riacutizzazioni di BPCO: ruolo dei batteri (2) maggiore rilascio di mediatori durante la riacutizzazione IL 8 pg/ml TNFa pg/ml N-Elastasi mu/ml H.influenzae Paraflu M.catarrhalis GNEB Sethi S. Chest 2000;118: Gompertz et al. Thorax 2001 ;56: 36-41

22 Tecnica di ricostruzione multiplanare (MPR) Studi TAC sullo strato sottile dimostrano che l aumento delle resistenze delle vie aeree nella BPCO è a carico delle piccole vie aeree (6 ordine)

23 Percentuale di vie aeree contenenti neutrofili, macrofagi, eosinofili La presenza di linfociti T-CD8+ è evidente sin dalle prime fasi di ostruzione bronchiale

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25 PATHOS: riacutizzazioni BUD/FORM (n=2734) SAL/FLU (n=2734) RR (95% CI) NNT = 3.4 Riacutizzazioni ** - 26,6% 0.74 (0.69, 0.79) Steroidi orali ** - 26% 0.74 (0.68, 0.81) Antibiotici ** - 30% 0.70 (0.66, 0.75) Ospedalizzazioni ** NNT = 16-29,1% 0.71 (0.65, 0.78) Accessi in PS 2,7 3,4 * - 21% 0.79 (0.71, 0.89) **p< ,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 160,0 Event rate per 100 patient-years Eventi per 100 pazienti-anno *p= Larsson K, Janson C, Lisspers K, Jørgensen L, Stratelis G, Telg G, Ställberg B, Johansson G. Journal of Internal Medicine 2013 DOI: /joim.12067

26 La terapia con ICS/LABA ha dimostrato di ridurre le riacutizzazioni nei pazienti con BPCO

27 Rapporto beneficio-rischio dell uso di ICS nella BPCO in relazione all eosinofilia ematica G. Brusselle et al, Lancet RM 2015.

28 Probabilità di riacutizzazione (%) INDA/GLY ha significativamente ritardato il tempo alla comparsa della prima riacutizzazione vs SFC Pazienti a rischio Tutte Gruppo IND/GLY Gruppo SFC Riacutizzazioni moderate o gravi Igruppo ND/GLY Gruppo SFC Riacutizzazioni gravi Gruppo IND/GLY Gruppo SFC Analisi mitt settimane SFC 50/500 μg b.i.d. IND/GLY 110/50 μg q.d Tutte Hazard ratio, 0.84 (95% CI, ) P<0.001 Moderate o gravi Hazard ratio, 0.78 (95% CI, ) P<0.001 Hazard ratio, 0.81 (95% CI, ) P= Gravi % riduzione rischio 22% riduzione rischio 19% riduzione rischio Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, 2016 Supplementary appendix

29 Riacutizzazioni moderate gravi (tasso annualizzato) INDA/GLY e piu efficace di SFC nella prevenzione delle riacutizzazioni moderategravi, indipendentemente dalla percentuale di eosinofilia al basale RR (95% CI) 0.80 (0.68, 0.93), P=0.004 RR (95% CI) 0.85 (0.75, 0.96), P=0.010 SFC 50/500 µg b.i.d IND/GLY 110/50 µg q.d ,24 1,15 0,99 0,98 0 <2 % eosinofili ematici 2 Analisi mitt 1. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, 2016 Supplementary appendix

30 109 pazienti affetti da BPCO moderata e severa seguiti per 4 anni frequent exacerbators 40 ml/anno infrequent exacerbators 32 ml/anno I pazienti frequenti riacutizzatori hanno un declino del FEV1 più rapido dei non frequenti riacutizzatori

31 Annual Change Declino più rapido del FEV 1 nei p. con maggiore frequenza di riacutizzazioni FEV 1 (ml) Percent Change from Baseline in FEV Infrequent Exacerbators Frequent Exacerbators Years * Frequent Exacerbators Infrequent Exacerbators *P<0.05 versus infrequent exacerbators Donaldson GC, et al. Thorax. 2002;57:

32 Impact of Prolonged Exacerbation Recovery in Chronic Obstructive Pulmonary Disease G C Donaldson1, M Law2, B Kowlessar1, R Singh1, S E Brill1, J P Allinson1, and Jadwiga A. Wedzicha1 All COPD Patients (n=384) Mean SD Age, yr FEV 1, L FEV 1, % predicted FVC, L FEV 1 / FVC Smoking, pack-years Median IQR Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 8, pp , Oct 15, 2015 Exacerbations per year* Number of days with diary card data 1, ,814 Days with diary card data per a year of follow-up n % Male Current smokers Sputum producer

33 Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 8, pp , Oct 15, 2015 Time course of peak expiratory flow (PEF) during recovered chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (n = 3,034). (B) Time course of PEF during nonrecovered exacerbations (n = 257).

34 Punteggio SGRQ totale Recupero più lento dopo una riacutizzazione di BPCO: stato di salute nessuna ulteriore riacutizzazione (n = Basale 4 settimane 12 settimane 26 settimane Riacutizzazione(i) durante il follow-up (n = 133 Le riacutizzazioni causano un recupero più lento dello stato di salute nel lungo termine e hanno un impatto continuo nel tempo Spencer S. et al. Thorax 2003; 58:

35 % di ospedalizzazioni per fallimento del trattamento Riacutizzazioni di BPCO: frequenza vs gravità Gravità N. di riacutizzazioni nel corso di 24 mesi Dewan et al. Chest 2000

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37 Riabilitazione Polmonare Studio Durata del follow-up Risk ratio (95% CI) Peso in % Behnke (14/12) 18 mesi 0.29 (0.10 to 0.82) 37% Man (20/21) 3 mesi 0.17 (0.04 to 0.69) 44% Murphy (13/13) 6 mesi 0.40 (0.09 to 1.70) 19% Overall (47/46) 0.26 (0.12 to 0.54) Chi-Squared 0.70, p=0.71 A favore della riabilitazione Rischio imprevisto di ricovero ospedaliero A favore di cure usuali Puhan MA, et al. Respir Res. 2005;6:54.

38 COPD exacerbations (rate/patient/year) ACLIFORM: rate of any-severity COPD exacerbations EXACT HCRU criteria 1,6 RR 0.71* 0,5 RR 0.73 NS 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,3 0,2 0,4 0,2 1,54 1,26 1,40 1, ,0 Placebo Formoterol Aclidinium 0 FDC Placebo Formoterol Aclidinium FDC 12 µg 400 µg 400/12 µg 12 µg 400 µg 400/12 µg FDC 400/12 µg demonstrates a statistically significant reduction of 29% in the rate of any-severity COPD exacerbations (EXACT) compared with placebo (p<0.05) *p<0.05 vs placebo EXACT, Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool; HCRU, healthcare resource utilisation 0,1 Singh et al. BMC Pulm Med 2014;14:178

39 Proporzione di p. senza riacutizzazione di BPCO per 1 anno Analisi basata sui partecipanti al follow up a 1 anno ( 558 pazienti nel gruppo azitromicina, dei quali 317 (57%) avevano avuto una riacutizzazione, e 559 nel gruppo placebo, dei quali 380 (68%) avevano avuto una riacutizzazione) Frequenza di riacutizzazione di BPCO per persona-anno,1142 pz 1.48 verso 1.83 riacutizzazioni per p./anno, P = 0.01 Albert RK N Engl J Med 2011;365:689-98

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41 No. di riacutizzazioni * placebo carbocysteine CINA La terapia con carbocisteina determina riduzione di riacutizzazioni nella misura del 24.5% 22 CENTRI 709 PAZIENTI

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44 Caro dottore presento un peggioramento dei sintomi rispetto mie condizioni abituali che va oltre la variabilità tra giorno e giorno e ha mostrato un inizio acuto Nessun problema Antibiotico, steroide sistemico, CSI, LAMA,LABA,Aerosol,erit ro,azitro,moxifloxa,rofu milast, n acetil cisteina, carbocisteina, stop fumo, antinfluenzale, antipneumococcica, riabilitazione,complianc e enpowermwnt, autogestione Nelle prossime 52 settimane potrà valutare una riduzione di tali fenomeni del 279%

45 EZIOLOGIA DELLE RIACUTIZZAZIONI DI BPCO Batteri 40-50% Virus 30-40% Atipici 5-10% E Sapey, Thorax 2006;61:

46 Le riacutizzazioni causano morbidità e mortalità Le riacutizzazioni di BPCO portano a: Declino della funzionalità polmonare Aumento dei costi Peggioramento dello stato di salute Aumento del rischio di ospedalizzazione Aumento del rischio di mortalità

47 Studio SPARK: riduzione del rischio di riacutizzazioni moderate-gravi Tasso di riacutizzazioni moderate-gravi in pazienti con BPCO moderata-grave Wedzicha J.A. et al.; Lancet Respir Med 2013;1(3):

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49 Mortalità cardiovascolare e BPCO For every 10% decrease in FEV1, cardiovascular mortality increases by approximately 28% and nonfatal coronary event increases by approximately 20% in mild to moderate COPD. Anthonisen et al, Am J Respir Crit Care Med 2002

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52 Miglioramento dello stato di salute e della qualità di vita (set di dati combinati) Alla settimana 24 è stato evidenziato un miglioramento dello stato di salute, misurato mediante il questionario SGRQ (St. George s Respiratory Questionnaire), con olodaterolo 5 µg rispetto a placebo (-2,8 U; p < 0,005), ma non con formoterolo (-1,2 U; p = n.s.). Basale (ES): totale di 44,4 (0,5); punteggio dei sintomi: 49,5 (0,6); punteggio di attività: 57,9 (0,5); punteggio dell impatto: 35,0 (0,5).

53 Disegno dello studio FLAME Studio di 52-settimane, multicentrico, randomizzato, doppio cieco, a gruppi paralleli, double-dummy Periodo di pre-randomizzazione Periodo di trattamento in doppio cieco (52 settimane) Follow up 30-gg (safety) IND/GLY 110/50 μg q.d. Screening Run-in SFC 50/500 µg b.i.d. Giorno 35 a 29 Giorno 28 a 1 Giorno Randomizzazione Giorno 366 a giorno 395 Visita 1 Visita 101 Visita visite 1. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, 2016 Supplementary appendix

54 Definizione di riacutizzazione La riacutizzazione era definita secondo i criteri di Anthonisen 1 : Un peggioramento di due o piu sintomi maggiori per almeno 2 giorni consecutivi: O dispnea; volume espettorato; purulenza dell espettorato Un peggioramento di uno qualsiasi dei sintomi maggiori insieme al peggioramento di almeno uno dei seguenti sintomi minori per almeno 2 giorni consecutivi: gola infiammata; raffreddore (scolo nasale e / o congestione nasale );febbre senza altra causa; tosse; sibilo 1. N Engl J Med. Online May 15, 2016 Supplementary

55 Severità delle riacutizzazioni Le riacutizzazioni, definite secondo i criteri di Anthonisen 1, erano classificate come: lievi peggioramento dei sintomi per> 2 giorni consecutivi, non trattati con corticosteroidi e / o antibiotici sistemici moderate trattate con corticosteroidi e /o antibiotici sistemici gravi richiedono ricovero ospedaliero o una visita al PS > 24 ore

56 Probabilità di riacutizzazioni moderate-gravi Buhl R. et al.; Eur respir J 2015; [Epub ahead of print]

57 Pooled ACLIFORM/AUGMENT: rate of any COPD exacerbations (EXACT questionnaire) AB/FF 400/12 μg demonstrates a statistically significant reduction of 22% in the rate of any exacerbations compared with placebo (p<0.01) **p<0.01 vs placebo Bateman et al. Respiratory Research (2015) 16:92

58 Pazienti BPCO con FEV1<70% e storia di almeno 1 riacutizzazione nell anno precedente FLUTICASONE FUROATO/VILANTEROLO RIDUZIONE DELLA FREQUENZA DI RIACUTIZZAZIONI Fluticasone Furoato/ Vilanterolo 92/22 mcg - 27% vs broncodilatatore Tasso annuale medio di riacutizzazioni moderate-gravi CONFRONTO: FLUTICASONE FUROATO/VILANTEROLO 184/22 mcg, 92/22 mcg, 46/22 mcg, vs vilanterolo, 2 studi gemelli con analisi integrata pianificata nel disegno DURATA: 52 settimane PAZIENTI: 3255 pazienti con BPCO e FEV 1 medio 45%, almeno 1 riacutizzazione negli ultimi 12 mesi (60% 1 riac, 40% 2 riac), circa 70% in tp con ICS + LABA e/o LAMA) Dransfield M et al. Lancet Respir Med (2013)

59 CONSEGUENZE DEL PROBLEMA Non aderenza al regime terapeutico prescritto è associata ad aumentata mortalità (Simpson SH. A meta-analysis on the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006; 333: 15: inclusi 21 studi con pazienti OR 0,56; CI95% 0,50-0,63) Anche in BPCO è dimostrata una associazione fra non-aderenza ai farmaci inalati e mortalità: ad esempio nel TORCH a 3 anni la mortalità era negli aderenti (>80% dosi) era l 11% vs. il 26% dei non aderenti (Vestbo J. Thorax 2009; 64: 939)

60 Respiratory Medicine 109 (2015) 132 Milla Katajisto a, *, Jukka Koskela a, Ari Lindqvist a, Maritta Kilpelainen Hospital admissions Odd ratio P value* EACOPD in EACOPD in >1EACOPD 2009e Pneumonia in Pneumonia in Physical activity in COPD patients decreases shortacting bronchodilator use and the number of exacerbations

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62 Risultati: Riacutizzazioni Riduzione significativa del rischio di riacutizzazione con QVA149 Hazard ratio 0.65; IC 95% QVA149 allontana nel tempo la prima riacutizzazione senza un trattamento di fondo con corticosteroidi inalatori Vogelmeier C et al.. Lancet Respir Med 2013; 1(1): Banerji D et al. Chest. 2014;145(3_MeetingAbstracts): 403A

63 Risultati: Riacutizzazioni QVA149 ha allungato significativamente il tempo di comparsa della prima riacutizzazione moderata o grave del 35% vs. SFC Curve di Kaplan-Meier per il tempo alla prima riacutizzazione moderata o grave nel corso delle 26 settimane di trattamento (full analysis set) IND/GLY IND/GLY Zhong N et al. Int J COPD 2015; 10:

64 Influenza Vaccination: Risk for Any Exacerbation Evaluation of results from randomised clinical trials indicates that inactivated influenza vaccine reduces exacerbations in COPD patients The magnitude of this benefit is similar to that seen in large observational studies, and was due to a reduction in exacerbations occurring three or more weeks after vaccination, and due to influenza There is a mild increase in transient local adverse effects with vaccination, but no evidence of an increase in early exacerbations Poole PJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006;CD

65 Proporzoione cumulativa di Pazienti senza polmonite Proporzoione cumulativa di Pazienti senza polmonite Vaccinazione pneumococcica: Studio con il vaccino polisaccaridico 23-valente in soggetti immunocompetenti con BPCO Vaccinati = Controlli = Patients < 65 yrs Vaccinati = 91 Controlli = Patients with FEV1<40% 0.70 Log rank = 6.68 P= Log rank = 3.85 P= (NS) Tempo (giorni) Tempo (giorni) No differences in rates of CAP were found when the entire study population was analyzed Alfageme I, et al. Thorax. 2006;61:

66 Associazione fra sintomi, classificazione spirometrica e rischio futuro di riacutizzazioni

67 Percent of Patients Rischio cardiovascolare Major Adverse CV Events ( MACE ): particolarmente alto in GOLD B e D Ischemia cardiaca Infarto miocardico Morte CV ,7 19, ,3 0,6 8,2 2,9 10,3 6,3 0,5 10,2 4.0 GOLD A 5126 GOLD B 936 GOLD c 271 GOLD D 292 Lange P, et al. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:

68 Probabilità di riacutizzazione di BPCO con necessità di ospedalizzazione (%) Tempo alla prima riacutizzazione grave Tiotropio Salmeterolo 10 28% Riduzione del rischio Tempo all evento (giorni) Hazard ratio = 0,72 (IC 95% 0,61-0,85) p < 0,001 (log-rank test) N. di pazienti a rischio: Tiotropio Salmeterolo Vogelmeier C. et al. N Engl J Med 2011; 364 (12):

69 Probabilità di morte per qualunque causa (%) Probabilità di morte per qualunque causa In terapia + stato vitale Giorno Hazard ratio = 0,87 IC 95% 0,76-0,99 p = 0,034 (log-rank test) 0 Tiotropio Controllo Mesi

70 Riacutizzazioni (tasso annualizzato) Risultati: Riacutizzazioni totali Riduzione statisticamente significativa del tasso annualizzato di riacutizzazioni totali con QVA149 vs. glicopirronio e vs. tiotropio in aperto p= p= Tutte le riacutizzazioni Valori espressi come tasso di riduzione (IC 95%); OL= Open Label, in aperto; Numero di pazienti per gruppo di trattamento: QVA149 n=729; glicopirronio n=739; tiotropio n=737 Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med (3):