Inquadramento e gestione del paziente con BPCO: ruolo delle riacutizzazioni.

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1 Inquadramento e gestione del paziente con BPCO: ruolo delle riacutizzazioni. Dott. Alfredo Sebastiani Dipartimento Malattie Polmonari Az. Osp. San Camillo-Forlanini, Roma

2 STIMA ED EVENTI ATTESI IN ITALIA Casi attesi di BPCO casi (4,4% della popolazione -ISTAT e altre EBM) casi gravita III e IV Per questi soggetti si considerano potenzialmente: 1,8 riacutizzazioni/anno stimabili*: c.a. 3 milioni di casi i ricoveri noti per BPCO sono attualmente oltre (DRG 88, quote dei DRG 475 e 87) Costo totale stimato * 2,5-3 miliardi *da Kornmann, Ferrer, Celli, studio NHANES III, Seemungal, Donaldson, Dewan, Miravtilles, Jones, Hernandez, Swarska, Roberts

3 In Italia 3/4 dei costi diretti per paziente con BPCO sono da imputarsi alle ospedalizzazioni.

4 BPCO riacutizzata: definizione Peggioramento sostenuto dei sintomi rispetto alle condizioni di stabilità clinica, oltre le normali variazioni inter-giornaliere, che richiede modificazioni terapeutiche. Peggioramento dei sintomi tosse dispnea variazioni qualitative e/o quantitative dell espettorato Criteri accessori variazione es. obiettivo polmonare febbre edemi declivi Gravità Lieve: aumento della terapia inalatoria Moderata: richiesta di steroidi sistemici e/o antibiotici Grave: ricovero ospedaliero modificata da GOLD 2011

5 Termini usati dai pazienti per descrivere le riacutizzazioni Interviste 125 pazienti, FEV 1 medio 40,9%, media 4,6 riacutizzazioni anno precedente 59,2% non comprendeva il termine riacutizzazione 8,8% confondeva con esasperazione 1% 3% 3% 21% 15% 3% 20% 18% Bronchite/infezione Mancanza di fiato Crisi Attacco Panico/nervoso Fatica Riacutizzazione Altro Assente 16% Kessler R, et al. Chest 2006;130:133-42

6 BASATA SUI SINTOMI Riacutizzazioni di BPCO Definizione ( Anthonisen et al Ann Intern Med 1987) ALMENO 2 DI: aumento dispnea,aumento espettorato,espettorato purulento O Uno dei precedenti e uno tra: infezione vie aeree superiori,sibili, tosse,aumento frequenza resp./cardiaca BASATA SULL UTILIZZO DI RISORSE SANITARIE (Rodriguez-Roisin Chest 2000) Peggioramento persistente delle condizioni cliniche che richieda una modifica della terapia Usata nella maggioranza degli studi sulla terapia della BPCO.

7 Riacutizzazioni Caratteristiche Aumento dell infiammazione delle vie aeree Eziologia Parte delle riacutizzazioni della BPCO ha eziologia sconosciuta. Le infezioni sembrano tuttavia avere un ruolo significativo. Virus respiratori: fino al 50% dei casi nelle riacutizzazioni gravi. I batteri più frequentemente riscontrati sono: H. influenzae, S. pneumoniae, M.catarrhalis. Nuovi ceppi dello stesso batterio aumentano il rischio di riacutizzazioni. L inquinamento atmosferico (biossido di azoto, particolato (PM10), biossido di zolfo, ozono) può favorire una PROGETTO PROGETTO LIBRA LIBRA 7 riacutizzazione.

8 Fisiopatologia riacutizzazioni BPCO Wedzicha Lancet 2007

9 Frequenza annuale BPCO riacutizzata Analisi sistematica della letteratura, 37 studi, 9595 pazienti Stadio GOLD FEV 1 medio (%) II: BPCO moderata (FEV %) Totale riacutizzazioni Riacutizzazioni severe 65 1,17 (0,93-1,50) 0,16 (0,07-0,33) III: BPCO severa (FEV %) 42 1,61 (1,51-1,74) 0,22 (0,20-0,23) IV: BPCO molto severa (FEV 1 < 30%) 23 2,10 (1,51-2,94) 0,28 (0,14-0,63) Studio ECLIPSE su 2138 pazienti BPCO, follow up 3 anni Stadio GOLD FEV 1 medio (%) Hoogendoorn M, et al. Int J COPD 2010;5: Totale riacutizzazioni II: BPCO moderata (FEV %) 63 0,85 III: BPCO severa (FEV %) 40 1,34 IV: BPCO molto severa (FEV 1 < 30%) 25 2,00 Hurst et al. New Engl J Med 2010; 363:

10 Associazione tra gravità di malattia e frequenza e gravità di riacutizzazioni Studio ECLIPSE, 2138 pazienti BPCO, follow up 3 anni, 3 modalità di riacutizzazione: 0 riacutizzazioni, 1 riacutizzazione, 2 riacutizzazioni (gruppo frequenti riacutizzazioni) Ospedalizzati per riacutizzazione anno 1 Frequenti riacutizzazioni 47 % di pazienti GOLD 2 GOLD 3 GOLD 4 FEV % FEV % FEV 1 <30% (N=945) (N=900) (N=293) Hurst J.R. et al., N Engl J Med 2010; 363:

11 The frequent exacerbator phenotype : ECLIPSE Susceptibility to Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease John R. Hurst, Jørgen Vestbo, Antonio Anzueto, Nicholas Locantore, Hana Mϋllerova, Ruth Tal- Singer, Bruce Miller, David A. Lomas, Alvar Agusti, William MacNee, Peter Calverley, Stephen Rennard, Emiel F.M. Wouters and Jadwiga A. Wedzicha New England Journal of Medicine 2010;363:

12 Suscettibilità alle riacutizzazioni nella BPCO 71% of Frequent Exacerbators in Year 1 and Year 2 were Frequent Exacerbators in Year 3 74% of patients having no exacerbations in Years 1 and Year 2 had no exacerbations in Year 3 Hurst J. et al. N Engl J Med 2010;363:

13 Fenotipo BPCO: Frequenza riacutizzazioni Anno 1 Anno 2 Anno 3 Pazienti con 0 Riacutizzazioni Pazienti con 1 riacutizzazione Pazienti con 2 riacutizzazioni Percentuale Percentuale Percentuale Percentuale I pazienti tendono a rimanere nella stessa categoria nel corso dei 3 anni di osservazione ( > 70%) Percentuale 23% 6% 2% 6% 3% 2% 2% 2% 1% 5% 3% 1% 3% 2% 2% 2% 2% 3% 2% 1% 1% 2% 2% 3% 1% 4% 12% Hurst J.R. et al., N Engl J Med 2010; 363:

14 Predisposizione genetica alle riacutizzazioni Mannose-binding Lectin (MBL) coinvolto nell attivazione del complemento, varianti genetiche associate a predisposizione infezioni Frequenza relativa AECB in 215 pazienti BPCO (FEV 1 medio 45%), follow up 3 anni Tra i 96 pazienti 8 con > 3 riac. 12 (12.50%) presentavano genotipo con carenza P < 0,0001 MBL, rispetto a 5 (4.20%) tra i pazienti con < 2 riac. (OR, 3.25; 95% CI, ; P = ) 7 Mortalità significativamente aumentata tra frequenti P = 0,5650 riacutizzatori con genotipo carenza MBL rispetto a coloro senza genotipi carenti MBL (66.7% vs 31.0%, P = ) Frequenza riacutizzazioni infettive (numero) Deficiente Intermedio Sufficiente Lin CL, et al. Chest 2011;139:43-51

15 EXACERBATION FREQUENCY IS A SUSCEPTIBILITY PHENOTYPE Susceptible Patient Non-Susceptible Patient Sufficient Trigger EXACERBATION

16 Eziologia episodi di BPCO riacutizzata Studio su 64 pazienti ospedalizzati per BPCO riacutizzata Nessun isolamento 22% Virus 25% Batteri 26% Virus + Batteri 27% Papi et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:

17 La frequenza delle riacutizzazioni condiziona il rischio di mortalità La sopravvivenza dei pz con 3 riac /anno a 5 anni è del 30% vs 80% dei pz senza riacutizzazioni Gruppo A: no riacutizzazioni Gruppo B: 1 2 riacutizzazioni Gruppo C: 3 o + riacutizzazioni I pazienti con 3 riacutiz/anno hanno un elevato rischio di mortalità HR 4.13, 95% CI : Per ogni nuova riacutizzazione il rischio di mortalità aumenta di 1.4 volte ( Soler Cataluna ERJ 2009)

18 Riacutizzazioni e sopravvivenza Andamento della mortalità dopo un accesso al Pronto Soccorso per una riacutizzazione di BPCO Mortalità % 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 39% 32% 23% 16% 9% 11% 5% 30 gg 60 gg 90 gg 180 gg 1 anno 2 anni 3 anni Tempo dall accesso al PS Kim S, et al. COPD 2006;3:75-81

19 Exacerbations and lung function decline decline in FEV < 2.92 Exacerbations/yr > 2.92 Exacerbations/yr Years Declino della funzione polmonare significativamente più marcato nei pazienti con riacutizzazioni frequenti Donaldson et al, Thorax 2002

20 BPCO: la storia naturale

21 Lento recupero funzione respiratoria dopo una riacutizzazione 101 pazienti Follow up 2.5 anni, FEV % teorico PEF Medio come % Basele Riacutizzazione Giorni 75% recupero completo N=91 7,1% recupero incompleto a 90 gg Seemungal TA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:

22 Riacutizzazione di BPCO: LUNG ATTACK? Thorax 2011 Riacutizzazione di BPCO lung attack con conseguenze sistemiche e aumentato rischio cardiovascolare Prevenzione Importante target terapeutico

23 L IMPATTO DELLE RIACUTIZZAZIONI DELLA BPCO AUMENTO DEI SINTOMI Mi manca l aria ho paura e penso che sto per morire.. 1 RIDUZIONE FUNZIONE RESPIRATORIA AUMENTO MORTALITA 2,3 Una ridotta QoL è un sensibile indicatore di rischio di ospedalizzazione e mortalità 4 1 Vogelmeier et al, ATS abstract Donaldson et al, Thorax Fabbri et al, Thorax Fan et al; Chest; August, 2002 PEGGIORE QUALITA DI VITA 91% dei pazienti riferisce un impatto sulle attività della vita quotidiana 50% of pazienti interrompe tutte le attività 1

24 Indicatori di impatto clinico della BPCO Riacutizzazioni Costituiscono la maggior causa di impatto clinico QV della BPCO in Stato Stato di di termini di: visite mediche, ricoveri salute salute ospedalieri e mortalità

25 L importanza della prevenzione delle riacutizzazioni di BPCO MMG Ospedale Prevenire la progressione della malattia come aspetto fondamentale degli obiettivi del trattamento così come riportato nelle linee guida GOLD Aumento della Frequenza/gravità delle riacutizzazioni nel tempo Morte

26 MITO :Tranne la sospensione del fumo e l ossigenoterapia a lungo termine (in alcuni casi) non esistono altri provvedimenti terapeutici che possano aumentare la sopravvivenza nella BPCO. REALTA : Esistono varie misure terapeutiche che possono ridurre la mortalità nei pazienti con BPCO.

27 Riacutizzazioni: gravità e mortalità No riacutizzazioni riacutizzazione con visita ma senza ricovero Pazienti con 1-2 ricutizzazioni, ricoverati Pazienti con 1-2 ricoveri Pazienti senza riacutizzazioni Pazienti con Più di 3 ricoveri Pazienti con > 3 riacutizzazioni Soler-Cataluna JJ et al.. Thorax 2005;60:

28 INTERVENTI NON-FARMACOLOGICI Cessazione fumo Ossigenoterapia domiciliare Supporto psicologico/assistenza domiciliare Ventilazione meccanica domiciliare Riabilitazione respiratoria Trattamento del reflusso gastroesofageo

29 EFFETTO DEI FARMACI INALATORI SULLE RIACUTIZZAZIONI DELLA BPCO

30 Moderate and/or severe exacerbations number/patient/year ** ** 0.97 * PLA SAL50 FP500 SFC50/500 * p< vs PLA ** p = vs PLA Calverley PMA et al. Lancet 2003

31 TORCH STUDY DATA - RATE OF MODERATE AND SEVERE EXACERBATIONS OVER THREE YEARS Mean number of exacerbations/year % reduction * 0.93* 0.85* Placebo SALM FP SFC Treatment *p < vs placebo; p = vs SALM; p = vs FP Calverley et al. NEJM 2007

32 UPLIFT STUDY EFFECT ON EXACERBATIONS Probability of exacerbation (%) % Reduction in Risk Tiotropium Control Hazard ratio = 0.86, (95% CI, ) p < (log-rank test) Tashkin et al NEJM 2008

33 TORCH. Riacutizzazioni Analisi post hoc Compared with placebo SFC reduced the rate of exacerbations: 31% (95% CI: 19, 40) in GOLD stage II 26% (95% CI: 17, 34) in GOLD stage III - 31% 14% (95% CI: -4, 29) in GOLD stage IV Jenkins CR et al. Respiratory Research 2009, 10:59

34 2012 LABA + ICS vs LABA

35 Phenotypes of exacerbations Study on 182 exacerbations from 86 patients: Viral 20% Colonised 28% Eosinophilic airway infl. 27% Bafadhel et al AJRCCM 2011; 184:

36 Rate of Healthcare Utilisation Exacerbations INSPIRE STUDY - SFC and TIO have similar magnitude of effect on exacerbation frequency SFC 50/500 TIO 18 Wedzicha JA, et al. AJRCCM 2008

37 RATE OF HEALTHCARE UTILIZATION EXACERBATIONS SFC 50/500 (n=658) TIO 18 (n=665) Rate Ratio (CI) P value Rate of all HCU exacerbations HCU exacerbations requiring oral corticosteroids HCU exacerbations requiring antibiotics (0.84 to 1.12) (0.67 to 0.99) (1.02 to 1.38) There is a shift in the character of the exacerbations: more antibiotics with SFC, more OCS with tiotropium Wedzicha JA, et al. AJRCCM 2008

38 Perché sulla BPCO non otteniamo risultati importanti nonostante le evidenze cliniche dimostrate? Scarsa appropriatezza!!!

39 Nella BPCO c è scarsa appropriatezza Diagnosi e Stadiazione senza Spirometria (solo il 25% dei pazienti ha eseguito una spirometria nell ultimo anno) Diagnosi tardiva (alla comparsa dei sintomi il paziente ha già perso circa il 40-50% della sua capacità respiratoria) Utilizzo di farmaci in assenza di indicazione terapeutica o con scarse evidenze cliniche Bassa aderenza alla terapia (in media 2-3 mesi/anno di terapia)

40 Analisi post hoc dello studio TORCH (3 anni) sull aderenza al trattamento di 6112 pazienti con BPCO da moderata a grave 4880 pazienti (79.8%) Buona aderenza (80 % impiego del farmaco) 1232 pazienti Scarsa aderenza End Point primario: Mortalità per qualsiasi causa End Point secondario: Riacutizzazioni di BPCO L aderenza non era stata pianificata a priori come studio ancillare

41 E stata osservata un associazione significativa tra buona aderenza alla terapia e riduzione delle riacutizzazioni. Tasso annuale di ricovero ospedaliero per riacutizzazione: 0.15 nei pazienti aderenti al trattamento e 0.27 nei non-aderenti Dopo aggiustamento per età, genere, FEV1, BMI ecc., nei pazienti con buona aderenza la riduzione delle riacutizzazioni gravi era del 44% rispetto ai pazienti non aderenti, indipendentemente dal trattamento.

42 Buona aderenza: assunzione tratt. > 80% Aderenza scarsa < 80% Indipendentemente dai trattamenti, la mortalità per tutte le cause era minore nei pazienti con buona aderenza rispetto ai pazienti con scarsa aderenza: 11.3% vs 26.4%.

43 Quanto pesa l aderenza nella BPCO? -47% L aderenza al trattamento era associata ad una riduzione del 44% delle riacutizzazioni gravi associate ad ospedalizzazione L assunzione di Salmeterolo/Fluticasone con una aderenza superiore all 80% del tempo è associata ad una riduzione del rischio di Mortalità del 26.4% (vs 11.3% del gruppo meno compliante)

44 Impatto della BPCO La terapia farmacologica principale rappresenta solo il 12,7% della spesa Costi per le ospedalizzazioni Dal Negro R.W. et al. Respiratory Medicine 2008

45 In Italia 3/4 dei costi diretti per paziente con BPCO sono da imputarsi alle ospedalizzazioni.

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