S. Lo Cicero. Direttore SC Pneumologia - Ospedale Niguarda Cà Granda Milano Direttore Istituto di Ricerca e Cura - Villa Marelli Milano

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1 S. Lo Cicero Direttore SC Pneumologia - Ospedale Niguarda Cà Granda Milano Direttore Istituto di Ricerca e Cura - Villa Marelli Milano

2 Le riacutizzazioni di BPCO: implicazioni cliniche a breve e lungo termine

3 R-BPCO : definizione Eventi acuti nella storia naturale della nalattia caratterizzati da un peggioramento dei sintomi abituali dispnea, tosse produttiva, con escreato spesso purulento che richiedono un cambio nella terapia o l ospedalizzazione Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011.

4 Termini usati Il 69 % dei pz. non comprende il termine riacutizzazione 20 % 21 % 18 % 16 % 15 % % 3 % 1 % 3 % 0 Bronchite Mancanza di fiato Crisi Attacco Panico Fatica Riacut Altro Assente Kessler R, et al. Chest 2006;130:133-42

5 Change from Baseline in SGRQ vs patients with No Exacerbations R-BPCO NON riportate 5 4 4, ,22 95% CI = % CI = Carico su QoL 1 R-BPCO NON riferita > 1 R-BPCO NON riferita Xu W, Collet JP, Shapiro Set al. Negative impacts of unreported COPD exacerbations on health-related quality of life at 1 year. Eur Respir J. 2010;35:

6 2010 It is therefore imperative to educate patients about the signs and symptoms of exacerbations in an attempt to build a self-management plan that may help them seek advice early in the course of exacerbations

7 R-BPCO: corretta gestione Riconoscere e trattare precocemente una riacutizzazione Significa : ottimizzare il risultato prevenire successivi episodi ridurre il peso della BPCO Hammad Qureshi et al Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations: Latest Evidence and Clinical Implications ther Adv Chronic Dis. 2014;5(5):

8 +/- sintomi secondari Wheezing Oppressione o dolore toracico Tachicardia Tachipnea Malessere Insonnia Sonnolenza Affaticabilità Depressione Confusione Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011

9 Implicazioni cliniche a breve e lungo termine Impatto negativo su sintomi e QoL flogosi nelle vie aeree Piu rapido declino funzionale Riacutizzazioni Ricoveri Costi Aumento rischio di ulteriori riacutizzazzioni Elevata mortalità Hammad Qureshi, et al. COPD Exacerbations: Latest Evidence and Clinical Implications Ther Adv Chronic Dis. 2014; 5(5):

10 Adjusted Hazard Ratio for Subsequent Exacerbation Rischio per successivi episodi Numero di riacutizzazioni 9 10 Suissa S. et al. Long-term natural history of COPD : severe exacerbations and mortality. Thorax. 2012;67:

11 Adjusted Hazard Ratio for Mortality R-BPCO gravi e rischio mortalità 4,5 4 3,5 3 2, : ,9 3,0 3,1 2,8 2,4 3,4 3,8 3,9 4,5 1,5 1 1,0 0, > 10 n. Riacutizzazioni gravi Suissa S,et al. Long-term natural history of COPD : severe exacerbations and mortality. Thorax. 2012; 67:

12 Costo medio di un ricovero per R-BPCO Costi per R-BPCO ospedalizzata Studio su 149 pazienti. ricoveri 222 1,800 1,600 1,400 1,200 1, ,34 1,536 1, Farmaci Degenza 484 Altri servizi esami diagnostici O'Reilly JF, et al. Int J Clin Pract. 2007;61:

13 Il costo di gestione della BPCO è da ricondurre per un 70 % al costo delle riacutizzazioni e in particolare alle ospedalizzazioni

14 Odds Ratio per riacutizzazioni Fattori associati ad aumentato rischio di riacutizzazioni ,72 P<0.001 Studio Eclipse n = 2138 pazienti BPCO P< ,07 P<0.001 P=0.002 P< ,11 1,08 1,07 0 Tosse e catarro cronici Storia di RGE Gravità FEV 1 e durata BPCO Alti livelli Leucociti Scarsa QoL > 4 punti Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Studio Eclipse : Susceptibility to exacerbation in COPD N Engl J Med. 2010;363:

15 Mean BODE Index Score Elevato punteggio BODE P= m et ri 0 Riacutizzazioni Frequenti Rare Riacutizzazioni Hodgev VA, et al. Correlation of frequency of exacerbations with the BODE index in COPD patients. Folia Med (Plovdiv). 2006;48(2):18-22.

16 Colonizzazione batterica Colonizzazione Nuova Riacut HI NO semplici commensali o innocenti spettatori SP MC GNEB PA 0 Difese locali Neutrofili* + 0,7 0,6 0,5 Danno tissutale Ostruzione progressiva 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Donaldson GC, Seemungal TA, Patel IS et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD. Chest , MPO IL 8 LTB 4 Elastasi Kim V et al. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A153. Malin Inghammar et al : Increased Incidence of Invasive Bacterial Disease in COPD Compared to the General Population BMC Infect Dis. 2014;14(163)

17 Overall bacterial load log10 CFU/ml L elevata carica batterica è stata correlata in modo significativo con le alte dosi di CSI (p=0.008) Garcha et al. Higher airway bacterial load significantly correlated to higher ICS dosage Thorax 2012; 67:

18 Fattore di rischio. Tumore polmonare Polmoniti Ipertensione polmonare Anemia Diabete Ansietà, Depressione Malattia cardiovascolare Atrofia e disfunzione muscolare periferica Osteoporosi Ulcere peptiche Cachessia Complicanze GI Kao and Hanania, Atlas of COPD 2008 Agusti A. Proc Am Thorac Soc. 2007;4:

19 BPCO : importante fattore di rischio per la comorbilità CV BPCO : 958 NO BPCO : All P < Coronaropatia Angina Infarto Ictus Scompenso Arteriopatia periferica Aritmia Finkelstein J, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:

20 Riacutizzazioni batteriche H. influenzae S. pneumoniae M. catarrhalis Se fattori rischio Infernal TRIO R Enterobatteri Gram - Pseudomonas spp 10 0 Sethi S, et al. Respir Res. 2010;11:10. M S. Niederman,.; Carlos M. Luna. Semin Respir Crit Care Med. 2012; 33(3):

21 Diagnosi BPCO + Dispnea,espettorazione purulenza escreato + Interruzione terapia 4 settimane Diagnosi Diff. Polmonite Sospetto clinico Embolia polm. Insuf cardiaca Aritmia Juan José Soler Cataluña 2013 Riacutizzazione From the Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention Of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Trauma torace Pneumotorace Vers. pleurico

22 FEV 1 : rilevatore specie infettanti H.influenzae M. catarrhalis S.pneumoniae R R R Virus Chlamydia GNEB / P.aeruginosa FEV < Miravitlles et al. Chest 1999; 116: 40-46

23 Broncodilatatori Short acting incremento in FEV Dispnea ipratropium salbutamolo placebo Time (min) L impiego di broncodilatatori short-acting non provoca effetti cardiovascolari Schumaker GL, Epstei SK. Respiratory Care. 2004;49:

24 Corticosteroidi sistemici infiammazione polmonare e sistemica Batteri Virus Inquinanti Infiammazione sistemica R- BPCO Aumento flogosi nelle vie aeree IL-6, IL-8, MPO, CRP, TNF-a, Fibribogeno,MMP-9, Neutrofili,Eosinofili Complicanze cardiovascolari Sintomi di riacutizzazione Wedzicha JA, Seemungal TA, COPD exacerbations: defining their cause and prevention,the Lancet, Vol : Broncocostrizione edema,ipersecrezione Riduzione flusso aereo in espirazione Iperinsufflazione dinamica

25 CS : metanalisi di efficacia Bullard et al, 1996 CS sistemici Placebo Thompson et al, 1996 Davies et al, 1999 Niewoehner et al, 1999 Maltais et al, 2002 Aaron et al, 2003 Pooled summary (RR, 0.54; 95% CI, ) Riducono : edema, ipersecrezione e la migrazione eosinofila Aumentano: SLPI* sull epitelio bronchiale 1 Attività antibatterica e virale 2 ridotta in pz.con frequenti riacutizzazioni Relative Risk (95% Confidence Interval) 10 Quon BS et al. Chest Contemporary Management of Acute Exacerbations of COPD Vol Llewellyn JC et al : AJRCCM 1996 ;153: Tomee J et al : Thorax 1998 ; 53 : Gompertez et al : Thorax 2001;56 : 34-41

26 Antibiotico se Anthonisen Criteria Aumento espettorazione Escreato purulento Peggioramento dispnea M.Woodhead, F Blasi et al.guidelines for the management of LRTIs Clin Microbiol Infect 2011:17 (Suppl 6): Infettive NO infettive M.Woodhead, F Blasi et al.guidelines for the management of LRTIs Clin Microbiol Infect 2011:17 (S6):1-59 Hammad Qureshi et al COPD Exacerbations :Latest Evidence and Clinical Implications Ther Adv Chronic Dis. 2014;5(5):

27 R-batteriche : LG di ATB-terapia NO rischio di ceppi R Amoxicillina TID Se allergia : Macrolidi 2 a gen. Tetracicline? Alto rischio di ceppi R FQ respiratori Amox / Clav TID T. parenterale se M.Woodhead, F Blasi et al.guidelines for the management of LRTIs Clin Microbiol Infect 2011:17 (Suppl 6):1-59 W. Boggs Antibiotics Relieve AE of Mild to Moderate COPD Am J Respir Crit Care Med 2012

28 Tempo di guarigione (giorni) Trattamento tempestivo più rapida guarigione d/d-delay (p<0.001) Ritardo fra insorgenza e trattamento ( giorni) Wilkinson TMA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169: Blasi F, Ewig S, Torres A, Huchon G Pulm. Pharmacol. Ther 2006; 19,:

29 1 Quesito Un trattamento non farmacologico e le vaccinazioni sono in grado di prevenire o ridurre le riacutizzazioni? Vaccino antiflu ( grado 1 B ) Vaccino antipneumococcico ( grado 2 C ) Programmi di Riabilitazione nei BPCO negli stadi GOLD B-C-D con recente riacutizzazione : < 4 sett ( grade 1 C) Prevention of Acute Exacerbations of COPD : ACCP -CTS Guideline 10/17/2014 on line

30 2 Quesito Un trattamento inalatorio costante è in grado di prevenire o ridurre le R-BPCO? Nei pz con BPCO moderata o grave noi raccomandiamo l uso di un LAMA ( grade 1 A) O di un LABA ( grade 1 B ) LAMA vs LABA Nei pz con BPCO moderata o grave noi raccomandiamo l uso di un LAMA rispetto a un LABA ( grade 1 C ) Prevention of Acute Exacerbations of COPD :ACCP -CTS Guideline 10/17/2014 on line

31 A randomized double-blind placebo-controlled trial Netherlands May 19, 2010, and June 18, 2013 OR: 0,58 (0,42-0,79; p<0,001) 92 patients Azithromycin : 47 Placebo : 45 Azithromycin Placebo Uzun et al. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomized double-blind placebo-controlled trial Lancet Respir Med 2014; 2:

32 Lisati batterici Educational imput immunitario forte potere immunogeno BALT IgA s GALT APC TH 1 IFN g Attiva e stimola Differenziazione dei linfociti TH TH0 TH 2 Linfocita B Male et al. Immunology, 8th edition 2012 Secrezione di Ab differenziazione in plasmacellule

33 N-acetilcisteina Eur Respir J 2000 ;16: * Pharmacol.Res ;42:39-50 GOLD 2011 ONOO - perossinitrito HDAC 2 Danneggia Steroido resistenza ROS + NO Iperacetilazione TNFa IL-8 GM-CSF Antiossidanti Monocytes Neutrophils CD8 + Cells perossido di idrogeno con il nitrito: H 2 O 2 + NO 2 - ONOO- + H2O perossinitrito può danneggiare molte molecole all'interno della cellula, compreso il DNA e le proteine Barnes PJ. Alveolar macrophages as orchestrators of COPD. COPD. 2004;1:59-70 Ito K, ET AL. Impact of protein acetylation in inflammatory lung diseases.pharmacol Ther. 2007;116:

34 Exacerbations per Patient-year Uso di PPIs : RGE fattore di rischio per R-BPCO 1,2 n=100 pz 1,18 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0,34 P<0.001 R-BPCO 0 PPI s Controlli Sasaki T, et al. J Am Geriatr Soc. 2009;57: