Riunione OFFICIUM 5/12/2009

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Olivia Gentile
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1 Bambino Gesù OSPEDALE PEDIATRICO Riunione OFFICIUM 5/12/2009 Nuovi antibiotici i per aerosol Dott. Federico Alghisi UOC di Fibrosi Cistica Dipartimento di Medicina Pediatrica Coordinatore: Prof. AG A.G. Ugazio Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

2 Infezione cronica in FC Pseudomonas: patogeno più comune 30% entro i primi anni di vita >80% a 18 anni Colonizzazione da Pseudomonas: scarso accrescimento declino della funzione polmonare riacutizzazioni ospedalizzazioni Steinkamp G et al, Thorax 2002 QoL

3 Perché gli antibiotici per aerosol? Nella FC l infezione è prevalentemente localizzata nello spazio endo-bronchiale Somministrare i i t alte dosi in loco Minimizzare gli effetti sistemici e tossici Ratjen F et al, J Cystic Fibrosis 2009

4 Effetto Terapeutico Dipende da: Quota di farmaco depositato nelle vie aeree Distribuzione di farmaco sovrapponibile a quella del batterio Concentrazione locale efficace Farmaco Età Severità Massa corporea Target La strategia di dosaggio del farmaco deve tenere conto dello scenario peggiore possibile Geller DE, Pediatr Pulmonol 2008

5 L efficacia e la sicurezza della tobramicina per aerosol è la più documentata tra tutti gli antibiotici inalatori I vari passaggi per lo sviluppo e l applicazione clinica della tobramicina sono la base per lo sviluppo delle nuove molecole, in termini di dosaggio, frequenza e veicolo della somministrazione Inizialmente utilizzo di formulati per la terapia ev Tosse e broncospasmo Scoperta dell effetto inibitore delle secrezioni muco-purulente e necessità di alte concentrazioni (600 mg x 3/die) (1993): Miglioramento del FEV1 per 2-4 settimane, poi declino legato allo sviluppo di ceppi resistenti 1997: dimostrazione di una migliore efficienza del PARI LC PLUS che permetteva di raggiungere alti dosaggi di farmaco in loco somministrando metà dose 1999: somministrazione 2 volte/die a mesi alterni: FEV1 (+11.9%) carica batterica riacutizzazioni Successive nuove formulazioni e nebulizzatori mirate ad aumentare la compliance terapeutica ti ( ridurre i tempi e l efficacia i della somministrazione; i i necessità di pulizia e sterilizzazione dello strumento) Ratjen F et al, J Cystic Fibrosis 2009

6 Scelta del farmaco: Sensibilità (MIC) Tossicità Formulazione per aerosol Interazioni farmacologiche Tempo di somministrazione Costi Azione inibente delle secrezioni muco-purulente (aminoglicosidi) Azione tempo-dipendente (β-lattamici) Azione concentrazione-dipendente (aminoglicosidi e chinolonici)

7 Indicazioni terapeutiche Riacutizzazioni Nascita I Colt. positiva II Pa positiva Pa negativa Colture Pa positive persistenti P. Aeruginosa MUCOIDE Sviluppo Biofilm Infezione intermittente Infezione cronica

8 Indicazioni Profilassi Pochi dati a supporto tossicità per dose cumulativa Selezione di specie resistenti Investimento economico e di tempo Heinzl B et al, Pediatr Pulmonol 2002 Riacutizzazioni Pochi dati disponibili sull associazione con antibiotici ev senza evidenza di benefici clinici Nessun dato sull uso singolo Tuttavia crescente utilizzo Conway SP, 2005; Moskowitz SM et al, 2008

9 Indicazioni Eradicazione precoce Attualmente non dati convincenti su miglioramento della prognosi a lungo termine Tobramicina 2 trial controllati con placebo mostrano una buona efficacia eradicante già a 4 settimane, Pseudomonas assente a 3 mesi (BAL) e 1 anno (espettorato) dalla fine del trattamentott t ELITE - EPIC Ratjen F et al, Lancet 2001; Gibson RL et al, Pediatr Pulmonol 2007 Colistina No RCT In associazione con ciprofloxacina per os >80% senza colonizzazione a 15 aa Hansen CR et al, J Cystic Fibrosis 2008 Un tentativo di eradicazione con antibiotici per aerosol dovrebbe essere provato ed eventualmente ripetuto se le colture sono ancora positive Heijerman HGM et al, J Cystic Fibrosis 2009

10 Indicazioni Infezione cronica Maggiori evidenze di utilità d impiego Obiettivi: carica batterica FEV1 morbidità e mortalità Raccomandato l uso cronico della Tobramicina Flume PA et al, Am J Respir Crit Care Med 2007 Murphy TD et al, Pediatr Pulmonol 2004 Heijerman HGM et al, J Cystic Fibrosis 2009 Colistina No RCT No beneficio su FEV1 Impiegata a mesi alterni con Tobramicina (multiresistenze) o in caso di intolleranza alla tobramicina Jensen et al J Antimicrob Chemother1987 Jensen et al, J Antimicrob Chemother1987 Hodson M et al, EurRespir J 2002 Beringer P, Curr Opin Pulm Med 2001

11 Aztreonam Lisina Fase 3 Nuova formulazione (lisina anziché arginina che provoca infiammazione se inalata) Efficacia mantenuta anche in formulato per aerosol La presenza di muco-pus endobronchiale non interferisce i con la capacità di soppressione batterica E-Flow o (3 min) MIC 90% per almeno 4 ore Azione tempo-dipendente (necessità di 3 dosi/die) Effetti: carica batterica FEV1 necessità di altre terapie antibiotiche QoL McCoy K et al, Am J Respir Crit Care Med 2008 Oermann C et al, J Cystic Fibrosis 2008

12 Aztreonam Lisina Dati OPBG FEV F, 43 aa F, 13 aa F, 21 aa Scomparsa fenotipo tondo e sfrangiato M, 22 aa Riduzione colonie a fine trattamento Buona tollerabilità e sicurezza Facilità di preparazione 3 dosi/die Velocità di somministrazione

13 Aminoglicosidi Fase 2 Formulazione liposomica di amicacina via e-flow Il liposoma penetra il biofilm (in vitro) Le sostanze presenti nel biofilm favoriscono il rilascio di amicacina (effetto cavallo di Troia) Rilascio lento (1 dose/die) In vivo? Studi controllati vs placebo: FEV1 necessità di altre terapie antibiotiche Effetto benefico più duraturo con dosaggi + elevati (560 mg vs 280 mg) Meers P et al, J Antimicrob Chemother 2008 Dupont L et al, J Cystic Fibrosis 2008

14 Chinolonici Fase 2 Azione concentrazione-dipendente Non effetti inibenti del muco-pus Levofloxacina soluzione per aerosol (studi di fase 1): buona tollerabilità concentrazione nell espettorato, espettorato, nel siero colonie di Pseudomonas In corso studi di fase 2 Griffith DC et al, J Cystic Fibrosis 2008 Geller DE et al, Pediatr Pulmonol 2008 Ciprofloxacina polvere liposoma (una dose/die mostra FEV1 (7%) e colonie di Pseudomonas) Stass H et al, J Cystic Fibrosis 2008 Bruinenberg P et al, Pediatr Pulmonol 2008

15 Fosfomicina Fase 2 Agisce contro Gram positivi e negativi In via di sperimentazione per il trattamento di MRSA e Pseudomonas Somministrazione rapida via e-flow Wilson J et al, Pediatr Pulmonol 2008

16 Conclusioni Buona efficacia, tollerabilità e sicurezza Maggiori opzioni terapeutiche (differenti classi) riducendo il rischio di resistenze batteriche (cicli a mesi alterni). Necessità di studi a lungo termine Formulazioni liposomiche con antibiotici tempo-dipendenti p ridurrebbero il rischio di resistenze batteriche Individuazione del trattamento eradicante più efficace, sicuro e rapido nella somministrazione Studio dell efficaciaefficacia nel trattamento delle riacutizzazioni infettive Applicazione a colonizzazioni diverse da PA

17 Migliorare la compliance del paziente Tempo veloce di somministrazione Dispositivi: più efficaci nella distribuzione del farmaco nel sito interessato più maneggevoli minore necessità di pulizia e sterilizzazione

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