Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, McCleod M, Heim WJ, Hermann RC, Paschold E, Iannotti NO, Dakhil S, Gorton S, Pautret V, Weber MR, Woytowitz D. Cetuximab and First-Line Taxane/Carboplatin Chemotherapy in Advanced Non Small-Cell Lung Cancer: Results of the Randomized Multicenter Phase III Trial BMS099. J Clin Oncol, 28:911-917,2010. Commento a cura di: Paolo Bidoli SC Oncologia Medica H S Gerardo Monza p.bidoli@hsgerardo.org Introduzione Cetuximab e un anticorpo monoclonale IgG chimerico che si lega con alta affinita al Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) bloccando il segnale a cascata derivato dalla sua attivazione ed agendo anche come stimolo per la risposta immunitaria da parte di antibody-dependent cell-mediated-cytotoxicity (ADCC) (1). Negli ultimi anni alcuni studi di Fase II hanno evidenziato nel tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) un ruolo promettente di cetuximab in associazione a differenti schemi di terapia in prima linea con evidenza di attivita ed efficacia promettenti (2,3). Piu recentemente uno studio di Fase III (FLEX) ha dimostrato che l aggiunta di cetuximab a uno schema di associazione tra cisplatino e vinorelbina ha dimostrato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale in pazienti affetti da NSCLC con EGFR positivita determinata in immunoistochimica (IHC) (4). Il presente studio di Fase III valuta i classici end-points di efficacia ed attivita di una combinazione chemioterapica considerata gold standard in US quale carboplatino e paclitaxel associata o meno a cetuximab. 1
Metodo Le caratteristiche cliniche dei pazienti inclusi nello studio sono quelle usuali per ricerche di questo tipo, in cui pazienti affetti da NSCLC non pretrattati in stadio IV o IIIB wet ricevevano la combinazione di carboplatino AUC6+paclitaxel 225 mg/m2 (o docetaxel 75 mg/m2) ogni 21 giorni +/- cetuximab secondo schedula settimanale nota. Il trattamento chemioterapico poteva essere somministrato sino ad un massimo di 6 cicli, mentre cetuximab sino a progressione di malattia o comparsa di effetti collaterali manifesti. Caratteristica peculiare dello studio riguarda il fatto che fu inizialmente disegnato come Fase II randomizzato e dopo 10 mesi di reclutamento venne eseguito un emendamento con attivazione di un Fase III ed un incremento conseguente del numero di pazienti includibili di 330 per braccio (Figura 1). La scelta del taxano da impiegare in combinazione con carboplatino viene lasciata al giudizio del ricercatore responsabile del Centro. L end-point primario, il progression free survival (PFS) è stato calcolato impiegando long-rank test a due code (=.05) con stratificazione comprensiva di performance status (PS ECOG) e tipo di taxano impiegato. Figura 1.Diagramma CONSORT 2
Risultati Secondo quanto riportato nei metodi si evidenzia come il PFS revisionato da un comitato radiologico indipendente e risultato statisticamente non significativo nei confronti del braccio sperimentale con evidenza di mpfs di 4.4 mesi rispetto a 4.24 mesi del braccio con sola chemioterapia (HR 0.902; 0.761-1.069 95% IC; p 0.2358) (Figura 2). Figura 2. PFS dei due bracci di trattamento revisionato da comitato radiologico indipendente. Un analisi per sottogruppi prestabilita ha evidenziato un vantaggio in termini di PFS in pazienti con PS 0 e trattati con combinazione comprendente docetaxel. Un ulteriore analisi post-hoc ha evidenziato un incremento di PFS anche nel sottogruppo di pazienti affetti da carcinoma squamocellulare. (Figura 3). 3
Figura 3. Analisi del PFS per sottogruppi Per quanto concerne gli end-point secondari si segnala un equivalenza in termini di mos (9.69 vs 8.38 HR 0.890; 0.754-1.051 95 %CI, p.1685) senza differenze nei sottogruppi analizzati. In termini di risposte obiettive la combinazione con cetuximab e risultata superiore rispetto alla sola chemioterapia con il 25.7% di RO vs 17.2% (p.0066) ed un disease control rate (DCR) di 68% vs 62.7% (Tabella 1). Tabella 1. Risposte obiettive nei 2 bracci di trattamento 4
Nel trattamento sperimentale si sono rilevati piu eventi avversi di natura allergica; neutropenia G3-4, diarrea G3-4 e rash cutaneo. In un analisi post-hoc si e rilevato che i pazienti che sviluppano rash di qualunque grado entro il primo ciclo presentano una sopravvivenza globale piu elevata (10.4 vs 8.9 HR 0.76; 0.59-0.98 95 %CI) Commento Questa seconda esperienza, di supporto a quanto già noto attraverso lo studio FLEX (4), e risultata negativa per quanto concerne l end-point primario non essendo stata in grado di dimostrare un incremento del PFS rispetto al trattamento standard; va peraltro subito rimarcato che questo stesso parametro risultava immodificato anche nel FLEX, mentre l incremento di OS registrato in quella circostanza, non può essere confermato in questo lavoro a causa di un potere statistico insufficiente, pur in presenza di un incremento della sopravvivenza globale di circa 1.3 mesi con una riduzione del rischio di morte del 11% a favore del braccio sperimentale. Per cercare di rivalutare l impatto di cetuximab quando impiegato in combinazione in prima linea nel NSCLC avanzato e stata condotta una metanalisi non IPD basata che ha valutato su un totale di 202 studi, 4 esperienze (di cui la presente è esclusa in quanto non ancora pubblicata) (5). I risultati di questa metaanalisi hanno evidenziato che l aggiunta di cetuximab determina un incremento della sopravvivenza globale e della percentuale di risposte obiettive con riduzione del rischio di morte del 13%. Anche questo dato, tuttavia, non riesce a chiarire in maniera definitiva il ruolo del cetuximab in quanto con tutti i baises legati all end-point PFS ed OS i risultati appaiono tra loro contraddittori. Una seconda metaanalisi comprensiva del presente studio ha modificato sostanzialmente i risultati rispetto alla precedente (6). Si e osservato, su 2018 pazienti analizzati, un incremento della OS con riduzione del rischio di morte del 13% (CI 0.795-0.969) nei soggetti che hanno ricevuto cetuximab; maggiormente evidente se ristretto alla sola popolazione caucasica (1737 pazienti) (HR 0.84; 0.75-0.93). Il dato rimane significativo, anche se marginale, per quanto concerne il PFS (HR 0.899; 0.814-0.993). Questi risultati sono comunque un segno evidente che si è ancora distanti dal poter considerare il cetuximab un farmaco in grado di migliorare sensibilmente l attività della chemioterapia di prima linea. Come per molti altri farmaci targeted una via per potenziare l effetto del trattamento e quella di identificare, attraverso la biologia molecolare un pattern predittivo riproducibile. Per quanto concerne cetuximab si e chiaramente evidenziato che i fattori determinanti per la risposta validati per i pazienti affetti da tumore del colon-retto 5
avanzato non sono efficaci nel NSCLC. In particolare non si e rilevata nessuna correlazione per le mutazioni di k-ras rispetto alla popolazione wt, ne per misurazione di EGFR rilevata in qualunque modo, IHC, FISH o stato mutazionale (7). La mancanza di dati guidati dalla biologia molecolare discende da un vizio abbastanza comune nello sviluppo di farmaci targeted: campioni di tessuto tumorale non mandatori come criterio di inclusione quindi non disponibili, dati retrospettivi, tentativo di studiare cetuximab come gli inibitori EGFR TKI o con i presupposti evidenziati nel tumore colo-rettale. Questo, ad oggi, ha portato ad evidenziare come unico fattore predittivo un dato clinico. Lo sviluppo precoce di rash cutaneo al primo ciclo correla con la sopravvivenza globale. Dallo studio FLEX emerge, infatti, che il rash di qualunque grado si manifesta nel 56% dei pazienti trattati al primo ciclo ed in questa popolazione la mos raggiunge i 15 mesi rispetto agli 8.8 mesi dei pazienti senza evidenza di rash. (8) Lo sforzo che la ricerca clinica dovra compiere sara quello di analizzare in maniera piu puntuale e prospettica in studi piu dimensionati alcuni tra quelli che potrebbero essere fattori predittivi tra cui le mutazioni dei geni che regolano il processo di trasduzione del segnale guidato da EGFR; in particolare ras, raf, akt, PTEN, STAT3 (9). Un altro spunto per la ricerca sarà quello di valutare quale potrà essere lo schema in grado di condizionare la sinergia migliore tra chemioterapia e cetuximab; tenendo conto che il comportamento dell associazione quando si utilizza docetaxel rispetto a gemcitabina o vinorelbina non è identico (10). Oltre ai numerosi quesiti non ancora risolti, allo stato attuale rimangono due uniche certezze: nonostante alcuni dati potenzialmente favorevoli, cetuximab non è autorizzato dall ente regolatorio europeo per l impiego nel NSCLC e un ulteriore studio che ne esplorava un possibile ruolo nel mantenimento (NEXT) e stato preventivamente chiuso dalla stessa casa farmaceutica proprietaria della molecola. Così come è avvenuto in tempi recenti per gefitinib, la speranza è di poter recuperare a breve, anche nel NSCLC, attraverso una ricerca clinica più vicina al laboratorio e l avvento di anticorpi totalmente umanizzati, questa interessante categoria di farmaci. 6
Bibliografia 1) Correale P, Marra M, Remondo C, et al.: Cytotoxic drugs up-regulate epidermal growth factor receptor (EGFR) expression in colon cancer cells and enhance their susceptibility to EGFR-targeted antibody-dependent cellmediated-cytotoxicity (ADCC). Eur J Cancer. 2010 Apr 15. in press 2) Butts CA, Bodkin D, Middleman EL, et al.: Randomized phase II study of gemcitabine plus cisplatin or carboplatin [corrected], with or without cetuximab, as first-line therapy for patients with advanced or metastatic non small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 25:5777-84;2007. 3) Rosell R, Robinet G, Szczesna A, et al.: Randomized phase II study of cetuximab plus cisplatin/vinorelbine compared with cisplatin/vinorelbine alone as first-line therapy in EGFR-expressing advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol.19(2):362-9;2008. 4) Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al.: Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet. 373:1525-31;2009. 5) Lin H, Jiang J, Liang X, et al.: Chemotherapy with cetuximab or chemotherapy alone for untreated advanced non-small-cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2010, in press. 6) Pujol JL, Lynch TJ, Rosell R, et al.: A meta-analysis of four randomized phase II/III trials adding cetuximab to platinum-based chemotherapy as 1 st - line treatment in patients with non-small cell lung cancer. European Journal of Cancer Supplements 7 (2):508;2009 7) Khambata-Ford S, Harbison CT, Hart LL, et al.: Analysis of potential predictive markers of cetuximab benefit in BMS099, a phase III study of cetuximab and first-line taxane/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 28(6):918-27;2010. 8) O Byrne KJ, Bondarenko, C. Barrios, et al.: Molecular and clinical predictors of outcome for cetuximab in non-small cell lung cancer (NSCLC): Data from the FLEX study. J Clin Oncol 27, 15S:8007;2009 9) Steiner P, Joynes C, Bassi R, et al.: Tumor growth inhibition with cetuximab and chemotherapy in non-small cell lung cancer xenografts expressing wildtype and mutated epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res. 13:1540-51;2007. 10) Herbst RS, Langer CJ. Epidermal growth factor receptors as a target for cancer treatment: the emerging role of C225 in the treatment of lung and head and neck tumors. Sem Oncol 29:27-36;2002. 7