Anti-VEGF nel trattamento della retinopatia diabetica

G It Diabetol Metab 2011;31:82-87 Rassegna Anti-VEGF nel trattamento della retinopatia diabetica RIASSUNTO La più comune causa di deterioramento visivo in corso di diabete mellito è rappresentata dallo sviluppo della retinopatia diabetica, caratterizzata soprattutto da edema maculare diabetico e retinopatia diabetica proliferante. L impatto sociale della retinopatia diabetica in termini di spesa sanitaria pubblica e qualità della vita è enorme. Attualmente, il trattamento fotocoagulativo laser rimane l approccio cardine, anche se esso ha ormai mostrato limiti evidenti. Infatti, il trattamento laser riduce il rischio di perdita visiva fino al 50%, senza un rilevante miglioramento della funzione visiva. Pertanto, sono state progressivamente investigate nuove terapie che si sono estese anche a farmaci anti-vascular endothelial growth factor (anti-vegf). Il VEGF è un fattore di crescita pluripotente che agisce come mitogeno endoteliale e come regolatore della permeabilità vascolare. Per tali ragioni assume un ruolo centrale nella patogenesi della retinopatia diabetica. Le principali molecole testate includono pegaptanib, ranibizumab e bavacizumab. Questa revisione si propone di analizzare e discutere i risultati dei principali studi sui farmaci anti-vegf per la terapia della retinopatia diabetica. SUMMARY Anti-VEGF approach in the treatment of diabetic retinopathy The most common causes of vision loss in patients affected by diabetes mellitus are represented by diabetic macular edema (DME) and proliferative diabetic retinopathy (PDR). The global burden of diabetic retinopathy (DR) requires special care owing to its high impact on public health and on quality of life of patients. At present, laser retinal photocoagulation is still the standard of care for the management of DR. However, laser treatment have shown clear limitations, reducing the risk of moderate visual loss by approximately 50%, with no remarkable vision recovery. Thus, new approaches in the treatment of DR have been tried, including the therapy based on anti-vascular endothelial growth factor (anti-vegf) drugs. VEGF is a pluripotent growth factor that acts as endothelial cell-specific mitogen and vasopermeability factor. Through these mechanisms the VEGF has a critical role in promoting the angiogenesis and F. Bandello 1, P. Iacono 2, M. Battaglia Parodi 1 1 Dipartimento di Oftalmologia, Università Vita-Salute, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano; 2 Fondazione GB Bietti, Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS), Roma Corrispondenza: prof. Francesco Bandello, Dipartimento di Oftalmologia, Università Vita-Salute, Istituto Scientifico San Raffaele, via Olgettina 60, 20132 Milano e-mail: bandello.francesco@hsr.it G It Diabetol Metab 2011;31:82-87 Pervenuto in Redazione il 28-12-2010 Accettato per la pubblicazione il 10-01-2011 Parole chiave: retinopatia diabetica, anti-vascular endothelial growth factor, pagaptanib, ranibizumab, bevacizumab Key words: diabetic retinopathy, anti-vascular endothelial growth factor, pagaptanib, ranibizumab, bevacizumab

Anti-VEGF nel trattamento della retinopatia diabetica 83 vascular leakage in DR. Main anti-vegf molecules which have been recently studied for the treatment of DR include pegaptanib, ranibizumab, and bevacizumab. In the present review, the results of the anti-vegf therapy in the treatment of the DME and PDR are described and discussed. Introduzione L iperglicemia rappresenta il fondamentale fattore causale nella patogenesi della retinopatia diabetica determinando una serie di reazioni che includono l incremento della produzione dei prodotti catabolici della glicosilazione, l attivazione del metabolismo della via dei polioli e l alterata trasduzione dei segnali cellulari 1-3. Il danno cellulare indotto a livello endoteliale e dei periciti esita in uno squilibrio nei meccanismi di regolazione dei controlli di flusso con successiva ipossia e accumulo di fluido all interno del tessuto retinico. L ipossia generata rappresenta il principale induttore della trascrizione attiva dei geni per la sintesi del fattore di crescita dell endotelio vascolare (VEGF, vascular endothelial growth factor). Tuttavia, a incrementare i livelli di sintesi del VEGF contribuiscono anche iperglicemia, attivazione della proteina chinasi C, prodotti catabolici della glicosilazione, elementi caratterizzanti lo squilibrio del controllo glicometabolico 1-5. Il VEGF è un fattore di crescita pluripotente e specifico mitogeno per le cellule endoteliali. Esso regola la vasopermeabilità ed è proprio attraverso questi meccanismi che riveste un ruolo critico nei fenomeni di angiogenesi e di incrementata permeabilità vascolare 6-9. Nella retinopatia diabetica, l alterazione della barriera ematoretinica e l incrementata permeabilità sono responsabili dell edema maculare diabetico (EMD). L azione mitogena indotta sulle cellule endoteliali conduce alla proliferazione vascolare retinica negli stadi avanzati della retinopatia diabetica. Nel quadro così delineato si evidenzia come l approccio terapeutico basato sull utilizzo di farmaci inibenti l attività del VEGF possa risultare determinante nella gestione della retinopatia diabetica. La classe delle molecole VEGF include 5 membri: il fattore di crescita placentare, VEGF-A, VEGF-B,VEGF-C e VEGF-D 10. Ognuna delle singole molecole può legarsi a uno o più dei tre recettori specifici per le molecole VEGF. Tra loro, tuttavia, il VEGF-A riveste un ruolo principale nell angiogenesi e nel controllo della permeabilità vascolare. Per il VEGF-A esistono nove isoforme e l isoforma VEGF 165 è il mediatore espresso in maggiore concentrazione nei tessuti retinici e nello spazio vitreale nei soggetti affetti da retinopatia diabetica. L approccio terapeutico basato sugli anti-vegf si avvale attualmente di quattro molecole capaci di legare le differenti isoforme del VEGF-A: pegaptanib, ranibizumab, bevacizumab e VEGF-Trap. Per quanto concerne l attività delle singole molecole dobbiamo considerare che le caratteristiche farmacologiche differiscono tra i singoli farmaci. Pegaptanib (Macugen ) è un aptamero di 28 nucleotidi che lega con elevata affinità solo l isoforma VEGF 164/165. I livelli di VEGF 165 sono presenti in maggiore concentrazione rispetto alle altre isoforme negli occhi affetti da retinopatia diabetica. Ranibizumab (Lucentis ), classificato come Fab (antigenbinding fragment), deriva da un anticorpo anti-vegf umanizzato capace di legare tutte le isoforme biologicamente attive e i frammenti proteolitici attivi del VEGF-A. Bevacizumab (Avastin ) è un anticorpo ricombinante umanizzato attivo contro tutte le isoforme VEGF-A che attualmente non ha un approvazione per l uso intraoculare, ma che tuttavia è ampiamente utilizzato off-label nel trattamento dei neovasi coroideali associati a degenerazione maculare senile, strie angioidi, coroiditi multifocali o dell edema maculare associato alle occlusioni venose. A oggi non è disponibile alcuna conferma riguardo alla possibile preferenza di una molecola selettiva come pegaptanib, oppure di molecole non selettive come bevacizumab o ranibizumab. Pegaptanib Il Macugen Diabetic Retinopathy Study è uno studio di fase II, randomizzato, controllato, in doppio-cieco disegnato per valutare l effetto di tre differenti dosi di pegaptanib (iniezione intravitreale di 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg) verso placebo in pazienti affetti da EMD 11. Dopo 36 settimane di follow-up, il gruppo di pazienti sottoposti a iniezione intravitreale di pegaptanib 0,3 mg mostrava un miglioramento significativo rispetto al gruppo placebo in termini di miglioramento dell acuità visiva (+4,7 lettere vs 0,4 lettere; p = 0,04), proporzione di pazienti con un miglioramento di almeno due linee ETDRS e riduzione dello spessore retinico centrale. Inoltre, solo il 25% del gruppo pegaptanib richiedeva la fotocoagulazione retinica in confronto al 40% del gruppo placebo. Considerando i parametri acuità visiva e spessore retinico centrale, non era osservata nessuna differenza tra i sottogruppi 0,3 mg, 1,0 mg e 3,0 mg. Dallo stesso studio emergeva un altro importante aspetto; in 13 pazienti affetti da neovascolarizzazione retinica si osservava una regressione della stessa nel 62% dei casi a 36 settimane; tuttavia, in 3 di 8 casi con regressione si evidenziava una nuova progressione a 52 settimane, suggerendo la necessità di ripetere il trattamento per controllare la proliferazione vascolare. Più recentemente, Gonzalez ha presentato uno studio prospettico, controllato, randomizzato, per valutare l efficacia di pegaptanib in confronto alla panfotocoagulazione retinica (PRP) nel trattamento della retinopatia diabetica proliferante (RDP) 12. Dieci occhi erano assegnati al gruppo pegaptanib (iniezione intravitreale di pegaptanib 0,3 mg ogni 6 settimane per 5 mesi) e 10 al gruppo PRP. Il 90% e il 100% dei pazienti del gruppo pegaptanib mostravano una completa regressione a 3 e 12 settimane, rispettivamente; successivamente, il 100% non mostrava regressione fino al 9 mese. Nel gruppo PRP, il 20% mostrava una regressione completa a 3 settimane e a 6 settimane altri due occhi mostravano una

84 F. Bandello et al. regressione parziale. A 9 mesi, il 50% degli occhi mostrava una RDP persistente. Considerando l acuità visiva e sebbene la differenza tra i due gruppi non fosse statisticamente significativa, il gruppo pegaptanib mostrava un miglioramento di 5,8 lettere, mentre il gruppo PRP perdeva 6 lettere. Ranibizumab In un primo studio pilota, Chun ha riportato i risultati degli effetti di ranibizumab 0,3 e 0,5 mg, in 10 pazienti affetti da EMD clinicamente significativo 13. A 3 mesi, il 40% degli occhi guadagnava più di 15 lettere, il 50% più di 10 lettere e l 80% guadagnava almeno 1 lettera. L analisi dello spessore retinico centrale evidenziava una riduzione media di 45,3 µm nel gruppo 0,3 e 197,8 µm nel gruppo 0,5. In generale, l iniezione era ben tollerata e nessun effetto collaterale grave era riportato. Nello studio fase 1 READ-1, Nguyen e collaboratori descrivono il ruolo di ranibizumab nel trattamento dell EMD in 10 pazienti riceventi ranibizumab 0,5 mg al baseline, a 1, 2, 4 e 6 mesi 14. L obiettivo dello studio era valutare gli effetti sull acuità visiva e sullo spessore retinico centrale. A 7 mesi, l acuità visiva media migliorava di 12,3 lettere e lo spessore foveale si riduceva significativamente da 503 µm a 257 µm. Più recentemente sono stati presentati i risultati dello studio READ-2, studio prospettico, randomizzato, multicentrico, disegnato per confrontare ranibizumab con il trattamento laser focale o griglia, da soli o in combinazione, nel trattamento dell EMD 15. Centoventisei pazienti erano selezionati e assegnati a 3 gruppi; il gruppo 1, comprendente 42 pazienti, riceveva ranibizumab 0,5 mg al baseline e a 1, 3 e 5 mesi. Il gruppo 2, costituito da 42 pazienti, riceveva il trattamento laser focale/griglia al baseline e a 3 mesi (se lo spessore retinico centrale era > 250 µm); il gruppo 3, formato da 42 pazienti, riceveva una combinazione di ranibizumab 0,5 mg e trattamento laser focale/griglia al baseline e a 3 mesi. A 6 mesi, il gruppo 1 mostrava un miglioramento significativo dell acuità visiva (+7,24 lettere) in confronto al gruppo 2 ( 0,43 lettere); il gruppo 3 non mostrava una variazione significativa in confronto ai gruppi 1 e 2 (+3,8 lettere). Una riduzione dello spessore retinico centrale del 50%, 33% e 45% era osservata nei gruppi 1, 2 e 3, rispettivamente. Lo studio RESOLVE è stato concepito per valutare l efficacia e la sicurezza di ranibizumab 0,3 mg e 0,5 mg nel trattamento dell EMD associato a riduzione dell acuità visiva 16. Un totale di 151 pazienti sono stati arruolati e sottoposti a tre iniezioni mensili consecutive di ranibizumab 0,3 mg, 0,5 mg o placebo. Dopo le prime tre iniezioni, il trattamento poteva essere ripetuto in caso di persistenza dell edema retinico; inoltre, i ricercatori potevano raddoppiare la dose di ranibizumab o associare il trattamento laser retinico. Nei primi 12 mesi di follow-up, l acuità visiva mostrava un significativo miglioramento associato a una riduzione dello spessore retinico centrale. Il gruppo placebo perdeva 1,4 lettere; i gruppi 0,3 mg e 0,5 mg, guadagnavano, rispettivamente, 11,8 e 8,8 lettere. Il gruppo DRCRnet ha recentemente pubblicato i risultati di uno studio clinico randomizzato, multicentrico, condotto al fine di fornire maggiore chiarezza in merito all efficacia dei trattamenti basati sulla somministrazione intravitreale di farmaci steroidei o anti-vegf rispetto al trattamento laser convenzionale 17. Lo studio ha esaminato 691 pazienti durante un follow-up di 2 anni. Duecentonovantatré occhi sono stati sottoposti al trattamento laser convenzionale, 187 occhi sono stati assegnati al gruppo che ha ricevuto 0,5 mg di ranibizumab + laser (prompt laser: entro 3-10 giorni dall iniezione), 188 occhi hanno ricevuto 0,5 mg di ranibizumab + laser differito (deferred laser: almeno 24 settimane), e 186 occhi sono stati inclusi nel gruppo ricevente triamcinolone intravitreale 4 mg + laser (entro 3-10 giorni dall iniezione). A 12 mesi, un miglioramento statisticamente significativo dell acuità visiva è stato registrato nel gruppo ranibizumab + prompt laser (+9 ±11 lettere) e ranibizumab + deferred laser (+9 ±12), ma non nel gruppo triamcinolone + laser prompt (+4 ±13), rispetto al gruppo laser (+3 ±13). Lo studio della correlazione tra le variazioni dell acuità visiva e lo spessore retinico centrale (CRT) ha evidenziato delle differenze importanti tra i diversi gruppi. Una progressiva riduzione dello CRT era osservato nel gruppo laser durante i 24 mesi di follow-up, mentre il miglioramento dell acuità visiva era registrato solo nel primo anno. Nel gruppo di triamcinolone + laser, un miglioramento della funzione visiva era correlato a una riduzione significativa dello CRT durante i primi 12 mesi, mentre nel secondo anno era registrata una riduzione dell acuità visiva associata a un incremento dello spessore retinico. Nei gruppi ranibizumab + laser (prompt e deferred) è stata registrata una correlazione positiva tra il miglioramento dell acuità visiva e la riduzione del CRT durante il primo anno di studio; in seguito, sia la funzione visiva sia lo spessore retinico hanno mostrato una sostanziale stabilizzazione dei valori. L ipertono oculare e la progressione della cataratta sono stati più frequentemente osservati nel gruppo triamcinolone + laser rispetto agli altri gruppi. Attualmente, altri trial clinici multicentrici sono in corso di svolgimento (RESTORE, RIDE e RISE) per valutare l efficacia e la sicurezza di ranibizumab 0,5 mg come monoterapia o in associazione con il trattamento laser retinico in pazienti affetti da EMD 18. A oggi, non sono disponibili in letteratura studi clinici che abbiano valutato l applicazione di ranibizumab nella retinopatia diabetica proliferante. Il DRCRnet ha disegnato uno studio prospettico, comparativo, randomizzato, per valutare il ruolo di ranibizumab o del triamcinolone in associazione alla fotocoagulazione laser panretinica nel trattamento della RDP 20. Bevacizumab Anticorpo ricombinante umanizzato completo attivo contro tutte le isoforme VEGF, è attualmente approvato per il trattamento del cancro colon-rettale metastatico. Le molecole anti-vegf approvate per il trattamento della degenerazione

Anti-VEGF nel trattamento della retinopatia diabetica 85 maculare senile complicata da neovasi coroideali, ranibizumab e pegaptanib, sono limitatamente disponibili in molti Paesi; questa condizione ha indotto molti specialisti a utilizzare off-label la molecola bevacizumab e contestualmente ha consentito di esplorare il ruolo di questo anti-vegf in molte patologie retiniche come l edema maculare associato a occlusione venosa retinica, l edema maculare cistoide pseudofachico e l edema maculare associato a retinopatia diabetica. Gli effetti a breve termine nell edema maculare diabetico sono stati inizialmente riportati dal gruppo DRCRnet in uno studio randomizzato di fase II 19. Centonove soggetti con EMD e acuità compresa tra 20/32 e 20/320 erano assegnati a 1 di 5 gruppi: a) fotocoagulazione laser retinica eseguita al baseline, b) iniezione intravitreale di bevacizumab 1,25 mg al baseline e dopo 6 settimane, c) iniezione intravitreale di bevacizumab 2,5 mg al baseline e dopo 6 settimane, d) iniezione intravitreale di bevacizumab 1,25 mg al baseline e iniezione placebo a 6 settimane, o e) iniezione intravitreale di bevacizumab 1,25 mg al baseline e fotocoagulazione laser retinica a 6 settimane. L acuità visiva nei gruppi bevacizumab (gruppi b e c) mostrava un miglioramento mediano di 1-linea a 3 settimane, miglioramento successivamente mantenuto fino a 12 settimane. Il gruppo sottoposto a fotocoagulazione laser perdeva 2 lettere a 3 settimane e una lettera a 12 settimane, restando sostanzialmente stabile. Un trend simile era osservato considerando lo spessore retinico centrale. Confron - tando la fotocoagulazione laser verso il trattamento bevacizumab (gruppo a vs gruppi b-d), una maggiore riduzione del CRT era osservata nei gruppi bevacizumab a 3 settimane. Inoltre, nessuna differenza significativa era osservabile tra i gruppi che ricevevano 1,25 o 2,5 mg o tra i gruppi che ricevevano il trattamento combinato e i gruppi riceventi la sola terapia intravitreale. Gli stessi risultati erano confermati da Lam e collaboratori in uno studio con un follow-up esteso a 6 mesi 20. Si confermava inoltre come l effetto dell iniezione intravitreale raggiungeva un plateau d azione a circa 3 settimane e iniezioni aggiuntive erano necessarie per mantenere l efficacia iniziale. Più recentemente, Arevalo ha presentato i risultati di uno studio retrospettivo, multicentrico, con follow-up di 24 mesi. Lo studio valutava 139 occhi sottoposti a iniezione intravitreale di bevacizumab 1,25/2,5 mg 21. Il trattamento poteva essere ripetuto in caso di edema maculare ricorrente associato a riduzione dell acuità visiva. A 1 mese, entrambi i gruppi mostravano un miglioramento significativo dell acuità visiva, che successivamente si manteneva fino a 24 mesi. Il gruppo 1,25 mg migliorava da 20/150 a 20/107 a 1 mese e a 20/75 a 24 mesi. Nel gruppo 2,5 mg, l acuità visiva migliorava da 20/168 a 20/118 a 1 mese e a 20/114 a 24 mesi. L esame OCT evidenziava un significativo miglioramento in termini di spessore retinico centrale in entrambi i gruppi. A 1 mese, lo spessore medio si riduceva da 446 µm a 333 µm; durante il periodo successivo un trend simile era osservato fino a 24 mesi con un valore finale medio di 279,7 µm. Risultati simili erano osservati nel gruppo di 2,5 mg. Durante lo studio clinico, furono somministrate 807 iniezioni con un valore medio di 5,8 iniezioni (range 1-15) e un intervallo medio di 12,2 ± 10,4 settimane. L efficacia di bevacizumab è stata dimostrata anche nel trattamento dell edema maculare diabetico diffuso refrattario ad altri trattamenti. Lo studio di Kook includeva 126 occhi affetti da EMD in parte non responsivi a precedenti trattamenti (laser focale, trattamento laser panretinico, iniezione intravitreale di triamcinolone, vitrectomia) e sottoposti a iniezioni intravitreali ripetute di bevacizumab 22. Sessantasette e 59 pazienti completavano lo studio a 6 e 12 mesi, rispettivamente. A 6 mesi, l acuità visiva migliorava da 0,82 a 0,74 (LogMAR) e lo spessore retinico centrale si riduceva a 374 µm a 6 mesi e a 357 µm a 12 mesi con una differenza statisticamente significativa rispetto ai valori medi iniziali di 463 µm. Gli studi di Paccola, Shimura e Soheilian hanno messo a confronto triamcinolone e bevacizumab nel trattamento dell EMD 23-25. In particolare, lo studio clinico randomizzato di Soheilian comparava l iniezione intravitreale di bevacizumab 1,25 mg da sola o in combinazione con triamcinolone 2 mg vs fotocoagulazione laser come trattamento primario dell EMD 25. Il gruppo bevacizumab mostrava un miglioramento significativo dell acuità visiva da 0,71 a 0,54 (LogMAR) a 6 settimane, successivamente mantenuto a 12, 24 e 36 settimane. I pazienti sottoposti a trattamento combinato mostravano un miglioramento significativo da 0,73 a 0,60 a 6 e 12 settimane, ma perdevano il beneficio iniziale a 6 e 9 mesi. Nel gruppo laser l acuità visiva mostrava una stabilizzazione a 6 settimane (0,60 contro 0,55) e valori simili erano mantenuti nei controlli successivi. I valori dello spessore centrale retinico si riducevano significativamente in tutti i gruppi a 6 settimane, ma non nei controlli successivi; inoltre non vi erano differenze significative tra i gruppi. Il ritrattamento era eseguito in 14 occhi del gruppo bevacizumab, in 10 occhi del gruppo combinato e in 3 occhi del gruppo laser. Un altro aspetto interessante emerso da questo studio è rappresentato dalla regressione completa o parziale dopo la prima iniezione di beva - cizumab della neovascolarizzazione retinica presente in 9 pazienti al baseline. Un riscontro analogo è stato ottenuto da Avery, Jorge, Moradian e Huang in studi indipendenti 26-29. In questi studi pilota, con follow-up di 12-20 settimane, l iniezione intravitreale di bevacizumab si è dimostrata efficace nel ridurre l edema maculare diabetico associato a retinopatia diabetica proliferante e nel produrre la regressione completa o parziale dei neovasi retinici; inoltre, era possibile evidenziare una regressione dei neovasi iridei e una più rapida risoluzione delle emorragie vitreali associate a retinopatia diabetica proliferante. Un altro aspetto interessante è l impiego di bevacizumab nell intervento di facoemulsificazione in soggetti affetti da EMD. Il trattamento combinato facoemulsificazione-iniezione intravitreale di bevacizumab si è dimostrato efficace nel ridurre l edema maculare diabetico e nel prevenire la progressione dell edema maculare dopo estrazione di cataratta.

86 F. Bandello et al. VEGF-Trap VEGF-Trap (Regeneron ) è una proteina ricombinante di 115 kda ottenuta per fusione di due frazioni dei recettori VEGF 1-2 e la regione Fc dell immunoglobulina IgG. La molecola generata è in grado di legare tutte le isoforme VEGF con affinità più alta rispetto ad altri anti-vegf, inclusi bevacizumab e ranibizumab 30. Inoltre, VEGF Trap-Eye ha un emivita più lunga e lega altri membri della famiglia VEGF compresi il fattore di crescita placentare 1 e 2, i quali hanno dimostrato un ruolo nel determinare un incrementata permeabilità vascolare. Probabil - mente, questa più alta affinità consentirà di somministrare dosi ridotte mantenendo una più lunga efficacia d azione 31,32. Uno studio di fase 1 disegnato per valutare sicurezza e bioattività di una singola iniezione di 4,0 mg di VEGF Trap-Eye in soggetti con edema maculare diabetico è stato riportato da Do e collaboratori 33. Nei 5 pazienti arruolati era possibile osservare, a 4 settimane, una riduzione significativa dello spessore retinico centrale che si manteneva in 4 pazienti a 6 settimane. L acuità visiva mostrava un miglioramento di 9 lettere a 4 settimane e 3 lettere a 6 settimane. In generale, una sola iniezione intravitreale di 4,0 mg di VEGF Trap-Eye era ben tollerata e nessun evento avverso grave era riportato. Conclusioni La terapia con molecole anti-vegf apre una nuova fase nel trattamento dell edema maculare diabetico e della retinopatia diabetica proliferante. Il trattamento fotocoaulativo laser, ampiamente distruttivo, potrebbe essere almeno in parte sostituito dall approccio farmacologico di semplice esecuzione e sostenuto da risultati incoraggianti. La patogenesi multifattoriale e il decorso cronico della retinopatia diabetica sembrano comunque richiedere un analisi molto complessa. In particolare, l approccio terapeutico dovrebbe essere specificamente definito sulla base delle caratteristiche della retinopatia diabetica del singolo paziente. Un miglioramento terapeutico può essere raggiunto quindi attraverso un affinamento delle capacità diagnostiche nel tentativo di classificare in modo più preciso le sottoforme di retinopatia diabetica. Al momento attuale, benché la fotocoagulazione laser debba tuttora essere considerata il trattamento di prima linea per l EMD clinicamente significativo e la retinopatia diabetica proliferante, esiste ampio spazio per l approccio anti-vegf sotto forma sia di monoterapia sia di terapia combinata. Tuttavia, sono molti i punti che dovranno trovare una migliore definizione nel corso dei prossimi studi, alcuni riguardanti le caratteristiche dei differenti quadri di edema maculare diabetico, altri riguardanti le proprietà farmacologiche delle singole molecole. Per ogni molecola anti-vegf devono essere ancora definiti lo schema di somministrazione più efficace, il dosaggio e le modalità di somministrazione. Conflitto di interessi Nessuno. Bibliografia 1. Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA, El-Remessy AE, Al-Shabrawey M, Platt DH et al. Vascular endothelial growth factor and diabetic retinopathy: pathophysiological mechanisms and treatment perspectives. Diabetes Metab Res Rev 2003;19: 442-55. 2. Lu M, Kuroki M, Amano S, Tolentino M, Keough K, Kim I et al. Advanced glycation end products increase retinal vascular endothelial growth factor expression. J Clin Invest 1998; 101:1219-24. 3. Gabbay KH. The sorbitol pathway and the complications of diabetes. N Engl J Med 1973;288:831-6. 4. Gardner TW, Antonetti DA, Barber AJ, LaNoue KF, Levison SW. Diabetic retinopathy: more than meets the eye. Surv Ophthalmol 2002;47(suppl. 2):S253-62. 5. Aiello LP, Northrup JM, Keyt BA, Takagi H, Iwamoto MA. 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