6 Diagnosi precoce e screening nei tumori epiteliali dell ovaio F. Sopracordevole SOC di Oncologia Ginecologica - Centro di Riferimento Oncologico di Aviano - IRCCS Anno XXIII N. 2 pagg. 6-12 Introduzione I tumori epiteliali dell ovaio (TEO) rappresentano circa il 4% dei cancri ginecologici nel mondo, e in Europa sono la più frequente causa di morte tra i tumori ginecologici: solo circa un terzo dei casi sono infatti vivi a 5 anni (1). Ciò è legato alla particolare difficoltà nel riscontrare questa neoplasia negli stadi iniziali, in relazione alla rapidità della storia naturale, alla localizzazione endocelomatica delle ovaie, con la possibilità di sviluppare lesioni di volume anche considerevole prima che venga riconosciuta una sintomatologia che inizia il processo diagnostico, alla mancanza di test validati per uno screening. Per questi motivo infatti solo il 10-15% dei casi viene diagnosticato negli stadi early (I e II FIGO)(2), mentre la gran parte dei casi viene diagnosticata in stadio già avanzato (III e IV), quando la possibilità di cura è minore (3). sopravvivenza a 5 anni negli stadi iniziali, in cui la malattia è confinata all ovaio, può raggiungere il 70-90%, mentre in caso di malattia riscontrata negli stadi avanzati la sopravvivenza a 5 anni si riduce al 20-30% (4), di cui solo il 9% è senza malattia (5), malgrado terapie integrate molto costose (5,6). Va notato come circa i due terzi dei TEO si presentino in età postmenopausale, mentre solo circa un terzo si presentano prima della menopausa, raramente al di sotto dei 25-30 anni. Circa il 90% dei TEO sono sporadici, mentre solo per circa il 10% è identificabile una famigliarità (una parente di primo grado con ca ovario triplica il rischio) o una alterazione genetica correlata mutazione di BRCA-; in genere i casi con famigliarità vengono riscontrati più frequentemente in premenopausa. Tutto ciò comporta l impossibilità di restringere processi di diagnosi precoce a gruppi a rischio. Presupposti per lo screening e la diagnosi precoce Sono rivolti, in mancanza di lesioni preinvasive identificabili, a rilevare la malattia negli stadi iniziali, quando è più curabile. I TEO sono una patologia a bassa prevalenza (40 x 100000 donne/anno al di sopra dei 50 anni), e quindi un test di screening dovrebbe essere molto sensibile ma anche,molto specifico, con un basso numero di FP, anche perché ogni positivo verrebbe inviato a chirurgia. E stato stimato che un test di screening per il cancro ovarico dovrebbe avere una sensibilità almeno del 75%, una specificità almeno del 99.6% per avere un VPP di almeno il 10%, che significa inviare ad esplorazione chirurgica 10 donne per ogni TEO riscontrato(7). L applicazione dello screening dovrebbe far diminuire la mortalità nella popolazione screenata, ma non è chiaro se tali procedure siano in grado di avere un reale impatto sulla morbilità e sulla mortalità sulla popolazione, al di fuori di quanto riscontrato in studi clinici, tanto che diverse Società Scientifiche nel decennio passato si sono espresse contro l attuazione di screening di popolazione, tra cui l America Cancer Society. Per contro sicuramente lo screening invia a chirurgia un numero considerevole di donne senza patologia, con il rischio di complicanze maggiori (anestesiologiche, chirurgiche lesioni iatrogene intestinali, dell apparato urinario, vascolari, con emorragie, fistole etc), non ancora ben quantificate, e con costi non indifferenti. Va anche considerato che, data la veloce o incerta storia naturale dei TEO, l eventuale test di primo livello (o combinazione di test) dovrebbe essere eseguito con una certa frequenza, sicuramente almeno annuale (7,8) mentre nei casi a rischio la frequenza del test dovrebbe essere almeno semestrale (9). Attualmente sono in discussione diverse metodiche possibile di screening, utilizzando l esame obiettivo ginecologico, l ecografia transvaginale, il dosaggio del CA125 e/o di altri marcatori, la valutazione della sintomatologia accusata dalle donne, l integrazione di più metodiche. Più che allo screening, le metodiche di diagnosi precoce vengono utilizzate per stabilire preoperatoriamente 004_Sopracordevole.indd 6 02/12/10 15:04
Colposcopia 7 in Italia L ecografia transvaginale L ETV è in grado di valutare il volume, le caratteristiche morfologiche e la vascolarizzazione dell ovaio. E stato stabilito che il limite superiore del volume delle ovaie in premenopausa è di circa 20 cm 3, mentre in postmenopausa è di circa 10 cm 3. Oltre al volume vanno considerate le caratteristiche morfologiche dell ovaio o della neoformazione annessiale (presenza di cisti, eventuale multiloculazione, setti, vegetazioni endocistiche, aree solide, contenuto transonico o meno, vegetazioni o lesioni pericapsulari) ed extraovariche (ascite, impianti metastatici etc). A seconda dei parametri considerati nei diversi studi, sono stati prodotti diversi indici, con sensibilità variabili dal 70 al 100% e specificità tra il 70 e l 83% (8,20). Questi dati risentono anche della capacità dell operatore, e sensibilità e specificità sono il frutto di esami in cui la variabilità interosservatore può non essere trascurabile. L ETV si è dimostrata maggiormente in grado, rispetto alla visita ginecologica, di identificare le ovaie in postmenopausa e nelle donne obese (85 vs 44%)(15), è bene accetta dalle pazienti, impiega poco tempo per uno screening completo (tra i 5 e i 10 minuti), e non presenta complicazioni mediche o chirurgiche. Il suo costo può rimanere nei limiti dei costi di altri screening se utilizzata su alti volumi di persone (20,21), e la variabilità intra-operatore può essere accettabile (21) dopo una appropriata curva di apprendimento (8), con un aumento rispetto alle donne non screenate di riscontrare TEO negli stadi iniziali (22). Tra i limiti dell ETV sta la non ottimale sensibilità e il relativamente basso VPP, e la presenza di FN, correlato soprattutto alla presenza di lesioni ovariche di superficie che possono non far variare sostanzialmente il volume dell ovaio. In realtà il VPP nei diversi studi va dall 1% (23) al 27% (22): quest ultimo valore è legato da un lato alla particolare selezione delle donne in studio, diverse dalla popolazione generale, e dal fatto che non sono state inviate a chirurgia donne con lesione cistica persistente < 5 cm e Ca 125 nei limiti, che venivano invece solo seguite in follow-up: ciò ha comportato, per l University of Kentucky Ovarian Cancer Screening Project, un aumento del VPP dall 8.8 al 27% circa (22). In seguito alla valutazione della prevalenza dei TEO per classi di età, per razionalizzare i costi lo studio del KOla possibile malignità o benignità delle masse pelviche già riscontrate occasionalmente, al fine di programmare l eventuale chirurgia e la sede più appropriata in cui eseguire l intervento. Infatti il parametro prognostico più importante, oltre alla disseminazione iniziale, è una corretta stadiazione e una chirurgia adeguata, eseguibile da ginecologic oncologi esperti nella chirurgia del cancro ovario, e in grado di ottenere una citoriduzione fino a R0. Per questo vengono utilizzati diversi indici. Questi indici sono stati costruiti mediante valutazione di parametri ecografici (8), sintomi (10), l andamento di marcatori biochimici, o combinazioni di più metodiche (11) - solitamente la combinazione di uno score ecografico, dei livelli di Ca125 e la valutazione dello stato menopausale (11,12,13)-. In genere l uso di indici si è rivelato più efficace della singola metodica. In questa discriminazione l ETV mediante appositi index- è maggiormente in grado di predire la malignità, mentre l assenza di sintomi indice e di sospetto ecografico è correlata alla presenza di malattia benigna Le metodiche diagnostiche visita ginecologica annuale Le possibilità di diagnosi precoce si basavano in passato sulla possibilità di eseguire almeno annualmente una visita ginecologica con esplorazione bimanuale e valutazione delle ovaie, in donne peraltro asintomatiche, stabilito un volume di riferimento normale delle ovaie in premenopausa ed in menopausa (14). In realtà la sensibilità della metodica si è dimostrata molto bassa, le ovaie sono difficilmente esplorabili nelle donne obese e possono sfuggire alla valutazione in menopausa o in presenza di un utero di volume aumentato (15). L analisi della sintomatologia: l Ovarian Cancer Symptom Index E stato recentemente dimostrato che donne con cancro ovario presentavano sintomi clinici nel periodo antecedente la diagnosi, tra cui l 89% delle donne con neoplasie al I e II stadio (16), soprattutto sintomi gastrointestinali, aumento del volume addominale, dolori pelvici, disturbi urinari, e ne è stata valutata la frequenza e la durata in relazione alla presenza di malattia (17), ed è stato evidenziato che sintomi che durino da meno di un anno e che si presentino almeno 12 volte in un mese sono da considerare sospetti (17), e come siano significativamente più frequenti nelle donne affette rispetto ai controlli, con una sensibilità nella popolazione esaminata del 56% per gli stadi precoci e del 95 per gli stadi avanzati, con una specificità tra l 86 ed il 90%. Il vantaggio di queste valutazioni è che costano poco, e possono selezionare pazienti da sottoporre ad ulteriori indagini. Sono però stati riportati dati per cui la sintomatologia può essere assente fino all 80% dei casi di cancro ovario, soprattutto se iniziale (8), e se è evidente che la sintomatologia deve essere considerata nel processo diagnostico vanno guardati con sospetto dati troppo ottimistici (18), in quanto probabilmente frutto di una particolare selezione delle pazienti. 004_Sopracordevole.indd 7 02/12/10 15:04
8 CSP (22) ha offerto una ecografia annuale alle donne di età >50 anni o di >25 se con famigliarità positiva per cancro ovario o mammario o portatrici di mutazione BRCA. In questo studio 364/25325 donne sono state inviate a chirurgia, riscontrando 20 TEO invasivi + 9 borderline, con 9 FN riscontrati entro 1 anno dall esecuzione dell esame. Negli anni percentuale di stadi iniziali tra i casi riscontrati è salita all 82%, contro solo il 34% nella popolazione non screenata, e con una sopravvivenza a 5 anni del 77% vs 49% nelle donne non screenate (22). Altro limite importante dell ETV da sola è costituito dalla scarsa specificità (19), e di fatto tra i tumori riscontrati negli stadi iniziali sono presenti TEO borderline che probabilmente non avrebbero avuto un impatto sulla sopravvivenza della popolazione esaminata. Per ridurre i falsi positivi tra le donne affette da massa pelvica sospetta all ETV sembrano promettenti l uso del color doppler con una sensibilità media dell 87% e una specificità del 92%- (24) e di tecniche che studiano la distribuzione tridimensionale della vascolarizzazione (25,26,27). In campioni selezionati di pazienti raggiungerebbero un VPP del 100% e un VPN del 95%. Associazione di ETV e valutazione clinica Per migliorare i risultati dell ETV è stata associata una valutazione clinico-sintomatologica; nel campione di donne in studio l uso delle due valutazioni in serie non ha migliorato la sensibilità ma ha aumentato la specificità al 97.9% nel distinguere tra patologia maligna e benigna: utilizzandoli in parallelo è aumentata leggermente la sensibilità, ma la specificità è diminuita (8). Il Ca-125 L antigene Ca-125 viene espresso da circa l 80% dei TEO in stadio avanzato, da circa il 50% dei tumori in stadio iniziale, ma anche da circa il 2% della popolazione normale, oltre ad essere espresso dalle pazienti affette da endometriosi (con livelli che possono essere elevati), dalle flogosi che coinvolgono il peritoneo, in presenza di versamenti ascitici anche non neoplastici, in presenza di PID, recente chirurgia addominale, gravidanza, fibromiomi, oltre che in presenza di altri tumori coinvolgenti o meno il peritoneo (pancreas, mammella e, più raramente, colon, polmone, endometrio) (7,28,29,30,31). Utilizzato da solo ha rivelato una sensibilità variabile tra il 62 (32) e 71 (19); utilizzando dosaggi seriati la sensibilità aumenta fino all 86% nei casi preclinici, in quanto in presenza di una lesione neoplastica si verificherà un progressivo aumento del marcatore (32), tanto da suggerire specifici algoritmi per identificare i casi neoplastici con maggior sensibilità e specificità (33). specificità è maggiore nelle donne in postmenopausa, dove una lesione producente Ca-125 è quasi sempre di tipo neoplastico, rispetto alle donne in premenopausa, dove la presenza di endometriosi, PID e altre condizioni benigne o parafisiologiche possono far diminuire la specificità. In una recente review la sensibilità media per TEO+TEO-borderline (TEO-B) era dell 80%, con una specificità del 75% (31). L HE4 L Human Epidydimis Protein 4 HE4- è stata recentemente valutata come marcatore di malattia ovarica. sensibilità in caso di neoplasia ovarica potrebbe raggiungere il 96.9%, significativamente più alta che per il CA125 secondo alcuni studi (34), e con una minor quantità di falsi positivi. Il livello di HE4 limite sarebbe di 70 pm (35), e nelle donne sane di età inferiore a 35 anni i livelli sierici risentono di fluttuazioni statisticamente significative nelle le diverse fasi del ciclo, con la necessità di interpretare i risultati del test alla luce del periodo mestruale in queste donne, mentre non sono state osservate variazioni cicliche nelle donne di età >35 anni (36). presenza di una minor quantità di falsi positivi sarebbe particolarmente utile nella diagnostica differenziale delle cisti endometriosiche: in presenza di endometriosi ovarica i livelli di HE4 resterebbero dentro i limiti di norma in oltre il 90% dei casi, a differenza del CA125 (37,38). Il marcatore, sempre utilizzato insieme al CA125, sarebbe in grado di identificare le donne con massa pelvica a rischio per TEO da indirizzare per chirurgia nei centri di riferimento (39). In realtà la performance sarebbe migliore nel discriminare donne con TEO rispetto a donne sane, e sarebbe minore nel discriminare tra donne con TEO e donne con patologia benigna (40). In caso di recidiva la salita dei livelli di HE4 anticiperebbe di mesi quella del CA125, potendo essere quindi un marcatore precoce di recidiva (34). Come circa 25 anni fa per il CA125, sarà necessario un congruo numero di studi clinici controlati per verificare le reali potenzialità dell HE4 nella comune pratica clinica. Associazione di più marcatori L associazione di più marcatori ovviamente aumenta la sensibilità e la specificità del metodo, ma ne aumenta i costi, e non sempre il VPP è superiore al 10% quando i risultati di questi studi, solitamente eseguiti su campioni poco numerosi, vengono ricalcolati sulla prevalenza di TEO attesa nella popolazione generale (41). Attualmente non hanno una indicazione nella corrente pratica clinica. Anche recentemente si è dimostrato, utilizzando 65 marcatori, che l utilizzo di CA125 e HE4 erano la miglior associazione, e che 004_Sopracordevole.indd 8 02/12/10 15:04
Colposcopia 9 in Italia Numerosi studi sono stati fatti per verificare la fattibilità dello screening, tenuto conto sia dei benefici ma anche dei costi, non solo economici ma anche di salute, dati dall esecuzione di interventi chirurgici non necessari in donne non affette da TEO. Vengono qui riportati alcuni studi significativi recentemente pubblicati. A): LO STUDIO PLCO (USA) (47) I dati sulla capacita dello screening di popolazione di ridurre la mortalità non sono ancora disponibili; lo studio PLCO negli USA prevede la randomizzazione tra ETV e Ca125 come test iniziale; il VPP è stato, escludendo i TEO-B, di 3.7% in caso di valore anomalo di Ca125, e di 1 % per una anormale ETV su 39115 donne tra i 55 e i 74 anni screenate, che saliva al 23% combinando i due test, con il riscontro di 29 TEO (9 borderline) (47); la possibilità di studiare le ovaie con l ETV diminuiva con l età. Complessivamente è stato riscontrato un TEO ogni 994 soggetti screenati, con complessivamente 570 procedure chirurgiche (tra cui 325 laparotomie), 550 circa inutili in termini di miglioramento della sopravvivenza da TEO (1 TEO ogni 20 procedure chirurgiche effettuate sulla base dello screening: 1 ogni 4 Ca125 alterati, 1 ogni 24 ETV alterata. E verosimile che la resezione dei TEO-B trovati non abbia di fatto aumentato la sopravvivenza, considerando che questa è attorno al 90% a 5 anni in questi tumori al III stadio (48). Inoltre, 15/20 TEO riscontrati nello studio PLCO erano allo stadio avanzato: è presumibile che, rimossi questi tumori con il primo round, i round successivi siano in grado di riscontrare tumori in stadio più iniziale, anche se forse la prevalenza via via inferiore farà diminuire l efficacia del test. B) LO STUDIO UKCTOCS (UK) (49) Sono state randomizzate oltre 200.000 donne tra i 50 e i 74 anni d età, tra solo controllo clinico, Ca-125 anl aggiunta di altri non migliorava la diagnosi in modo significativo (42). proteomica Lo studio di un panel di molte proteine plasmatiche può rivelare alterazioni del profilo proteico espresso dalle donne affette da neoplasie iniziali. Si tratta di procedure che attualmente sono solo in fase di studio per quanto riguarda l ovaio, ma che in futuro potranno permettere una diagnosi precoce con una maggior sensibilità e specificità (18). Risk of malignancy index (RMI) In genere si tratta di indici realizzati secondo la formula U x M x Ca125, in cui U è lo score ecografico, M è lo stato menopausale, e il Ca125 viene considerato nel suo valore assoluto. Lo score per i parametri U e M è diverso in diversi studi, che pertanto risultano difficilmente paragonabili. A seconda di come vengono realizzati gli score viene definito un valore soglia di discriminazione tra masse benigne e maligne. All originaria formula proposta da Jacobs (19) recentemente è stato aggiunto anche la dimensione della lesione ecografia (U x M x S x Ca 125), ottenendo uno score più affidabile nella distinzione tra masse maligne e benigne (43). Questi indici si sono dimostrati più efficace di ogni singola metodica(36) soprattutto nel distinguere benignità o malignità di una data massa pelvica (12). Il limite è dato dalla presenza di falsi negativi (11), che può arrivare al 19% dei casi (13), e dall essere poco affidabile per la diagnosi di TEO-B(13). Il vantaggio sarebbe comunque quello di selezionare donne da inviare a laparotomia rispetto a quelle da inviare a laparoscopia in quanto sospette per benignità (13). Ovviamente, abbassando la soglia di ognuno di questi index si aumenta la sensibilità, a scapito però della specificità, con un aumento dei FP che vengono inviati a chirurgia; una soglia più bassa è bene allora che vanga utilizzata negli ospedali periferici, al fine di riferire presso centri di riferimento il maggior numero possibile di casi positivi, mentre un livello soglia più alto può essere utilizzato nei centri di riferimento al fine di stabilire le procedure chirurgiche più appropriate(19). Risk of Ovarian Malignant Algorithm (ROMA) Determinato utilizzando il livello di HE4, di Ca125 e lo stato menopausale. Si tratta di un index relativamente semplice e di facile attuazione, meno complesso della valutazione dell RMI, che necessita di uno score di imaging (Risonanza Magnetica / Ecografia), del livello del CA 125 e dello stato menopausale. Il ROMA si è dimo- strato più sensibile nel riconoscere i cancri ovarici dalle lesioni benigne in donne affette da masse pelviche (94.3 vs 84.6%) (45). Nei casi con malattia early la sensibilità scenderebbe all 85%, significativamente più alta del 64.7% raggiunto in queste pazienti dall RMI (45) Symptom Index/Ca125/HE4 Utilizzando il Symptom Index come discriminante l utilizzo poi sui casi selezionati di HE4 e CA125 porta ad una sensibilità complessiva troppo bassa (58%) anche se con una alta specificità(98.5%) (46).Ciò è ovviamente in relazione alla bassa sensibilità del Symptom Index; utilizzando associati i tre marcatori, la sensibilità raggiunge il 95% con una specificità dell 80% (46). Lo screening 004_Sopracordevole.indd 9 02/12/10 15:04
10 nuale (interpretato secondo l algoritmo per il rischio di ca ovario) con ETV come esame di II livello (Multi Modal Screening MMS), e ETV da sola; le donne con test anormale sono state ritestate, e inviate, in caso di alterazione persistente, a valutazione clinica fino a chirurgia. L 8.7% delle donne nel gruppo MMS e il 12 % di quelle sottoposte a ETV hanno dovuto ripetere l esame; rispettivamente lo 0.3% e il 3.9% sono state quindi valutate clinicamente, e lo 0.2% nel gruppo MMS e l 1.8% del gruppo ETV hanno avuto una procedura chirurgica, con il riscontro di rispettivamente 42 e 45 TEO, e di rispettivamente 8 e 20 TEO-B. Tra i TEO il 48% erano allo stadio I e II, senza differenze tra il gruppo MMS e quello ETV. Purtroppo nei 12 mesi seguenti sono stati riscontrati altri 13 TEO (5 nel gruppo MMS, 8 in quello ETV. Relativamente solo agli invasivi, la sensibilità, specificità e VPP sono state di 89.5%, 99.8% e 35.1% nel gruppo MMS e 75%, 98.2% e 2.8% per l ETV, con una differenza in specificità statisticamente significativa a favore del MMS: in pratica significativamente meno ripetizioni degli esami (evitando quindi eventuali ritardi diagnostici) e meno procedure chirurgiche per caso di TEO riscontrato: 35 interventi per un TEO invasivo nel gruppo ETV, 2.9 interventi nel gruppo MMS. Va notato come siano state eseguite 942 procedure chirurgiche, 97 nel gruppo MMS e 845 in quello ETV che è meno specifico -, con una percentuale minore di laparotomie in questo secondo gruppo (77% vs 47%), e complessivamente nelle donne senza TEO si sono verificate 24 complicanze chirurgiche maggiori. Lo screening risulta fattibile, i risultati sulla sopravvivenza nella popolazione screenata sono ancora da verificare. C) LO STUDIO DELLA BIRMINGHAM SCHOOL OF MEDICINE USA (23) Lo screening comportava l uso di ETV e di CA125 annualmente, proposto a oltre 32000 donne, con una compliance che è andata diminuendo dall 83 al 77.6% dal primo al quarto anno dello screening; venivano considerate positive donne con anormalità all ETV o con livelli di CA 125 >35, e a discrezione del clinico potevano essere inviate a follow-up o ad approfondimento fino a chirurgia. frequenza di positività all ETV si è abbassata, dal 4.6 al 3.4 % delle donne esaminate, mentre la positività del CA125 è rimasta costante nelle quattro tornate dello screening che vengono riportate. Sono stati riconosciuti dallo screening 60 cancri sugli 89 riscontrati (quindi solo il 65%), e di questi 60 ben il 72% erano in stadio avanzato. Sono stati necessari in media 19.5 interventi per identificare correttamente un cancro. Gli autori sollevano dubbi sulla efficacia dello screening sull abbassamento della mortalità da cancro ovarico (23). Lo screening nelle donne a rischio Le donne con famigliarità per ca ovario o per ca mammella (soprattutto per neoplasie insorte nelle parenti di primo grado prima della menopausa) o portatrici di mutazione del gene BRCA dovrebbero essere inviate a consiglio genetico e dovrebbe essere consigliato loro uno screening, solitamente con associazione di CA125 e di ETV, con periodicità che viene suggerita annuale o semestrale (9), a partire dall età di 35 anni (o anche precedentemente), con ovariectomia alla fine del percorso riproduttivo (50), anche se non è dimostrato che questo serva per far aumentare la sopravvivenza in questo gruppo di donne. Conclusioni Allo stato attuale delle conoscenze non è consigliato lo screening di popolazione, neppure ristretto alla parte di popolazione a maggior prevalenza, e cioè alle donne al di sopra dei 50-55 anni. Non solo i risultato oggi sono controversi, con troppe persone senza TEO che verrebbero inviate a chirurgia, ma con anche una quantità di falsi negativi non tracurabile, soprattutto relativamente ai casi iniziali, vero obiettivo dello screening. E invece presente accordo tra i vari Autori sulla necessità di sottoporre a screening intensivo le donne con famigliarità per ca ovarico o portatrici di mutazioni del gene BRCA. E invece necessario studiare adeguatamente le masse pelviche e annessiali riscontrate, al fine di poter identificare quelle sospette per neoplasia: poiché la prognosi dei TEO è legata anche all esecuzione di una adeguata stadiazione chirurgica e ad una prima chirurgia ottimale, questi casi vanno riferiti per la chirurgia a centri di riferimento adeguati a trattare il cancro ovarico invasivo, Oggi, con le metodiche integrate a nostra disposizione, possiamo selezionare le pazienti in modo che siano sempre meno le donne affette da TEO che si ritrovano ad essere trattate con chirurgia non adeguata. E questo oggi il modo migliore di utilizzare la diagnosi precoce per migliorare la sopravvivenza nelle donne affette da cancro ovarico.. 004_Sopracordevole.indd 10 02/12/10 15:04
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