Omeostasi del calcio Ca 2+ totale Kg 1.0-1.3 99% osso Cristalli con fosforo: idrossiapatite Ca 2+ plasmatico 8.5-10.4 mg/dl (2.1-2.6 mm) 50% libero 50% legato Albumina Citrato, fosfato
Ruolo fisiologico Struttura ossea Eccitabilità cellulare Secondo messaggero Rilascio ormoni e neurotrasmettitori Contrazione muscolare Coagulazione Integrità di membrana
Osteoclasto Acidificazione Anidrasi carbonica Pompa H+/ATPasi Proteolisi Catepsina K Seeman E and Delmas P. N Engl J Med 2006;354:2250-2261
Osteoporosi Riduzione massa ossea Max. seconda decade di vita Esercizio fisico Apporto di calcio Steroidi sessuali Alterazioni microstrutturali Fratture Osteoporosi primaria Tipo I Menopausa Osso trabecolare Tipo II Senile Osso corticale e trabecolare Inefficacia rimodellamento osseo Insufficiente apporto calcio Eccesso PTH
Paratormone (PTH) Ghiandole paratiroidi Polipeptide 84 AA Rapida regolazione calcemia Feed-back negativo da Ca 2+ Recettore per Ca 2+ Ipercalcemia Ipocalcemia Altri tessuti, tumori PTHrP Ipercalcemia camp camp Marx S. N Engl J Med 2000;343:1863-1875
Osso Recettori PTH su osteoblasti Stimolazione intermittente osteoblasti formano nuovo osso Stimolazione cronica Osteoblasti attivano osteoclasti Riassorbimento osseo calcemia Espressione RANKL» attivazione RANK Osteoprotegerina» antagonizza RANK Azioni fisiologiche
Rene riassorbimento tubulare Ca 2+ riassorbimento tubulare fosfati 1 -idrossilasi vit. D
Alterazioni patologiche Ipoparatiroidismo Ipocalcemia Aumento eccitabilità cellulare Spasmi muscolari, tetania, convulsioni Rx vit. D Ca 2+ Iperparatiroidismo Ipercalcemia Depressione eccitabilità cellulare Debolezza muscolare, letargia, coma Ipercalciuria, calcolosi renale Osteite fibrosa cistica Rx Chirurgia Agonisti recettore calcio» Cinacalcet Analoghi vit.d non ipercalcemizzanti
Teriparatide (PTH 1-34) Terapia osteoporosi Effetto anabolico osteoblasti Riduzione fratture Tossicità Osteosarcoma nel ratto
Colecalciferolo (D 3 ) 7-deidrocolesterolo + U.V. colecalciferolo Ergocalciferolo (D 2 ) Ergosterolo + U.V. ergocalciferolo dieta Pro-ormoni Metaboliti attivi Fegato 25-idrossilasi calcifediolo Rene 1 -idrossilasi calcitriolo Metaboliti inattivi Rene 24-idrossilasi 24,25- OH-vit. D 1,24,25-OH-vit. D Funzione sconosciuta Escrezione biliare Ricircolo enteroepatico Vitamina D
Azioni fisiologiche Recettori citosolnucleo Intestino assorbimento Ca 2+ e fosfati Osso differenziamento osteoclasti mineralizzazione aumento calcemia e fosfatemia Rene riassorbimento Ca 2+ e fosfati
Alterazioni patologiche Carenza vit. D Ridotto assorbimento calcio e fosfati Insufficiente mineralizzazione Deformità e fratture ossee Rachitismo Osteomalacia Eccesso vit. D Ipercalcemia Ritardo crescita nel bambino
Usi clinici Carenza vitamina D Ridotta produzione endogena Ridotto apporto dietetico Malassorbimento Ipoparatiroidismo Osteomalacie metaboliche Insufficienza renale Alterazioni metabolismo vit. D Alterazioni recettoriali Psoriasi Osteoporosi (?)
Terapia sostitutiva Vit. D 2 e D 3 Buona biodisponibilità orale Legame -globulina plasmatica Emivita plasmatica 19-25 ore Legame prolungato nel tessuto adiposo Calcifediolo (25-OHvit. D) Maggiore legame - globulina plasmatica Emivita 19 giorni Calcitriolo (1,25-OHvit. D) Emivita 10 ore Diidrotachisterolo (DHT) Attivato a 25-OH-DHT Non necessaria 1 - idrossilasi 1 -OH-colecalciferolo
Analoghi vit. D Scarsa attività ipercalcemizzante Calcipotriolo Psoriasi 2-Oxacalcitriolo Paricalcitolo Iperparatiroidismo
Calcitonina Cellule parafollicolari tiroidee Corpo ultimobranchiale Polipeptide 32 AA. Effetto ipocalcemizzante da ipercalcemia da ipocalcemia Inibizione osteoclasti Stimolazione osteoblasti Ruolo fisiologico nell uomo poco chiaro
Usi clinici Ipercalcemia Morbo di Paget Osteoporosi Dolore osseo neoplastico Calcitonina umana biosintetica Calcitonina di salmone Maggiore emivita e potenza Somministrazione parenterale Via intramuscolare Via nasale
Bifosfonati Etidronato, Pamidronato, Alendronato, Risedronato Accumulo in matrice ossea Inibizione osteoclasti Apoptosi Inibizione prenilazione GTPasi Possibile ruolo statine Scarsa biodisponibiltà orale Somministrazione a digiuno, con abbondante acqua Via parenterale Settimanale, mensile, annuale
Usi clinici Ipercalcemie Morbo di Paget Osteoporosi Tossicità Gastrointestinale Osteonecrosi mandibola Fratture atipiche Femore subtrocantere Deftos L. N Engl J Med 2005;353:872-875
Fluoruro Stimolazione/inibizion e osteoblasti Osso trabecolare > corticale Efficacia dubbia in osteoporosi Prevenzione carie dentale Tossicità acuta Ipocalcemia, ipoglicemia, coma Tossicità cronica Osteosclerosi, alterazioni dentina
Inibitori RANKL Osteoprotegerina Denosumab Ab anti RANKL 1 dose ogni 6 mesi Whyte M. N Engl J Med 2006;354:860-863
Altri farmaci Osteoporosi Diuretici tiazidici Aumento riassorbimento renale calcio Estrogeni, SERM Diminuzione attività osteoclasti Raloxifene Androgeni anabolizzanti Calcio Stronzio ranelato Aumento Ca 2+ Stimolazione CaSR su osteoblasti Apoptosi osteoclasti